CC BY
82
РШШииМ 2010 июль
Ключевые слова: воспроизведенное лекарственное средство, биоэквивалентность, фармакокинети-ческое исследование, фармацевтическая эквивалентность, биовейвер
Представлены возможности установления взаимозаменяемости воспроизведенных лекарственных средств (ЛС) путем проведения клинических и фармакокинетических исследований, исследований in vitro, исследований биоэквивалентности.
К.СДАВЫДОВА, филиал Клиническая фармакология НЦ БМТ РАМН, И.Е.ШОХИН, Г.В.РАМЕНСКАЯ, В.Г.КУКЕС, ММА им. И.М.Сеченова
Установление
ВЗАИМОЗАМЕНЯЕМОСТИ
ВОСПРОИЗВЕДЕННЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
ного или офтальмологического применения;
« фармацевтически эквивалентные водные растворы препаратов для местного применения несистемного действия;
« фармацевтически эквивалентные водные растворы препаратов в форме ингаляционных и назальных спреев.
ф ПРОВЕДЕНИЕ КЛИНИЧЕСКИХ И ФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ
Проведение исследований in vivo, отличающихся от исследований биоэквивалентности (т.е. клинических и фармакокинетических исследований) для доказательства взаимозаменяемости воспроизведенного и инновационного (или препарата сравнения), требуется в случаях:
A. Для препаратов для внутреннего применения:
« если ЛС имеет критические показания для медицинского применения; « если ЛС имеет узкий терапевтический индекс;
« если для действующего вещества или его лекарственной формы имеются научно обоснованные документированные данные о различной биодоступности его препаратов; « если имеются научно обоснованные документированные данные о различной биодоступности препаратов из-за вспомогательных веществ, технологического процесса производства или полиморфизма действующего вещества. Б. Для препаратов для местного применения системного действия (транс-дермальные пластыри, суппозитории и т.д.).
B. Для препаратов с модифицированным высвобождением системного действия.
В совместном заявлении Международной фармацевтической федерации (FIP) и Международной федерации фармацевтических производителей и ассоциаций (IFPMA), принятом в 2000 г., указано, что замена оригинального ЛС на воспроизведенное должна проводиться только в том случае, когда воспроизведенное ЛС соответствует принятым международным стандартам, включая биоэквивалентность, с целью обеспечения качества всех препаратов на рынке [8]. Соответствие эффективности и безопасности инновационного (или другого препарата сравнения) и генери-ческого ЛС обеспечивает их взаимозаменяемость в клинической практике, т.е. терапевтическую эквивалентность. Подобная эквивалентность может быть документированно подтверждена:
« при сравнительных клинических исследованиях in vivo; + при сравнительных исследованиях биоэквивалентности (фармакокине-тических исследованиях) in vivo; « при сравнительных фармакодина-мических исследованиях in vivo; + при сравнительных исследованиях in vitro (кинетика растворения)1. В отдельных случаях оценка взаимозаменяемости не проводится.
ф БЕЗ ПРОВЕДЕНИЯ ДОПОЛНИТЕЛЬНЫХ ИСПЫТАНИЙ
Взаимозаменяемыми, т.е. терапевтически эквивалентными, без проведе-
1 В Российской Федерации не применяются для данной цели.
ния каких-либо испытаний, согласно документам ВОЗ и Российской нормативной документации, считаются [1, 2, 10]:
4 растворы для парентерального применения, содержащие одинаковое действующее вещество в одинаковой молярной концентрации; 4 растворы для питья (сиропы, эликсиры, настойки и т.д.), содержащие одинаковое действующее вещество в одинаковой молярной концентрации (при этом в документации уточняется, что у 2-х препаратов должен быть сходный состав вспомогательных веществ, не оказывающих влияние на абсорбцию или стабильность действующего вещества в ЖКТ); Ф фармацевтически эквивалентные порошки для приготовления растворов, приведенных в вышеуказанных 2-х пунктах;
Ф фармацевтически эквивалентные газы;
+ фармацевтически эквивалентные водные растворы препаратов для уш-
Key words: generic drug, bioequivalence, pharmacokinetic study, pharmaceutical equivalence, biowaiver
The possibilities of establishing bioequivalence of drugs without additional tests, through clinical and pharmacoki-netic studies, in vitro and bioequivalence tests is being described. K.S. DAVYDOVA, Clinical Pharmacology branch of the scientific centre of biomedial equipment, the Russian Academy of Medical Sciences; I.E.SHOKHIN, G.V. RAMEN-SKAYA, V.G. KUKES, the I.M. Sechenov Moscow Medical Academy. Examination of bioequivalence of generic drugs.
МЕНЕДЖМЕНТ В ЗДРАВООХРАНЕНИИ
Г. Для комбинированных препаратов системного действия, если для одного из действующих веществ требуется проведение клинических исследований in vivo для установления взаимозаменяемости.
Д. Препараты для местного применения несистемного действия, выпускаемые не в форме растворов. При этом следует понимать различия между клиническими и фармакодина-мическими исследованиями. Фарма-кодинамические исследования — это клинический контроль за каким-либо конкретным фармакодинамическим показателем (например, частота сердечных сокращений, артериальное давление и т.д.) [11]. Клинические исследования, которые представляют собой полную клиническую оценку эффективности и безопасности ЛС, проведенную в соответствии с протоколами GCP. Клинические исследования являются наиболее информативным методом контроля взаимозаменяемости воспроизведенных ЛС [7, 9]. Такое сравнительное исследование должно проводиться по определенным правилам и должно быть: « независимым; « многоцентровым; 4 рандомизированным; « контролируемым; « длительным (средняя продолжительность приема ЛС); 4 с жесткими конечными точками (смерть, инфаркт, инсульт). На практике, при регистрации гене-рических препаратов в РФ клинические или фармакодинамические исследования применялись лишь в единичных случаях.
ф ПРОВЕДЕНИЕ СРАВНИТЕЛЬНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ IN VITRO
Сравнительные исследования in vitro проводят для некоторых ЛС в твердых дозированных лекарственных формах немедленного высвобождения системного действия, с учетом биофармацевтических свойств действующего вещества, вспомогательных веществ и лекарственной формы. Такую процедуру («биовейвер») допускают нормативные документы ВОЗ, FDA, а
также МЗ Украины. Биовейвер — это процедура, в соответствии с которой определение взаимозаменяемости ге-нерических ЛС проводится на основании оценки их биофармацевтических свойств и эквивалентности in vitro в качестве альтернативы исследованиям биоэквивалентности in vivo [3, 4]. Объектами оценки эквивалентности in vitro, согласно процедуре биовейвер, являются генерические ЛС в твердых дозированных лекарственных формах немедленного высвобождения системного действия. К началу 2010 г. Международной фармацевтической федерацией подготовлено 24 так называемых «монографии по биовейверу»: статей, в которых заключение о возможности такой оценки для твердых дозированных лекарственных форм, содержащих данное действующее вещество, выносится на основании литературных и экспериментальных данных. «Монографии по биовейверу» подготовлены на следующие действующие вещества: ацетаминофен (парацетамол), амитриптилин, атенолол, ацета-золмид, ацикловир, хлорохина фосфат, хлорохина сульфат, циметидин, этамбутол, ибупрофен, изониазид, преднизолон, преднизон, пропано-лол, пиразинамид, ранитидин, вера-памил, метаклопрамид, диклофенак натрия, диклофенак калия, хинин, хинина сульфат, рифампицин. Подобные «монографии по биовейверу» не носят регуляторного характера, но в то же время содержат в себе наиболее полную и актуальную информацию о биофармацевтических свойствах препаратов и содержащегося в них действующего вещества. Такие статьи публикуются на официальном сайте FIP и в Journal of Pharmaceutical Sciences. Для стандартизации представления данных, необходимых для рекомендации возможности проведения процедуры «биовейвер», Международной фармацевтической федерацией было подготовлено соответствующее руководство [5]. Во всех остальных случаях в качестве средства медико-биологического контроля воспроизведенных ЛС проводят сравнительные фармакокине-
37
2010 июль РШШииМ ■
тические исследования — исследования биоэквивалентности.
ф ПРОВЕДЕНИЕ ИССЛЕДОВАНИЙ БИОЭКВИВАЛЕНТНОСТИ
Оценка биоэквивалентности почти всех ЛС, за исключением таких ЛС, как психотропные, средства, применяемые при ВИЧ-инфекции, и некоторые другие проводится на здоровых добровольцах. В качестве здоровых добровольцев могут привлекаться лица обоего пола в возрасте от 18 до 45 лет, отвечающие следующим критериям: « верифицированный диагноз: «здоров» по данным стандартных клинических, лабораторных и инструментальных методов обследования; « масса тела не выходит за пределы ±15% по весо-ростовому индексу Кетле;
4 для женщин — отрицательный тест на беременность и согласие придерживаться адекватных методов контрацепции; в случае использования гормональных контрацептивов, они должны быть отменены не менее чем за 2 месяца до начала исследования.
Исследования лекарственных препаратов осуществляются по открытой, рандомизированной и перекрестной сбалансированной схеме — каждый испытуемый последовательно получает исследуемый препарат (Т) и препарат сравнения или наоборот (схема «да/т»).
В исследование должны быть включены испытуемые, в достаточном количестве для обеспечения статистической значимости исследования. При этом мощность статистического теста для проверки биоэквивалентности должна поддерживаться на уровне не меньше 80% для выявления 20%-ных различий между показателями сравнения [6]. Минимальное число включенных испытуемых, согласно Методическим указаниям МЗиСР, — 18 человек (по рекомендациям ВОЗ: 12—24 человека).
Интервал времени между приемом препаратов зависит от длительности циркуляции ЛС в организме, определяе-
мой периодом полувыведения (Т1/2), и должен составлять не менее 6 Т1/2 Для того чтобы определить биодоступность ЛС, делается отбор проб биожидкостей (кровь, сыворотка, плазма, моча). Схема отбора проб определяется формой кривой «концентрация действующего вещества — время». Выбор моментов времени отбора проб должен обеспечивать получение нескольких точек для каждого фрагмента фармакокинетической кривой — не менее 2-х для фазы первоначального возрастания концентрации и не менее 5 для фазы ее снижения. Затем с помощью валидированных аналитических методов определяют в пробах концентрацию лекарственных веществ или их метаболитов. На основании сравнения значений фармакоки-нетических параметров, оцененных непосредственно по данным «концентрация (С) — время (Г)», делаются выводы о биодоступности ЛС. При анализе фармакокинетических кривых, построенных на основании
полученных экспериментальных данных, значения параметров ^^ и Тшах оценивают как наибольшее из измеренных значений концентрации и соответствующее время наблюдаемого максимума. Величину AUСt рассчитывают при помощи метода обычных или логарифмических трапеций. Значение AUC^ определяют по формуле: AUC^= AUCt + Ц/ке1 где Ц и ке1 — расчетные значения концентрации ЛС в последней пробе и константы элиминации, соответственно. Для вычисления Ц и kеl конечный (моноэкспоненциальный) участок фармакокинети-ческой кривой описывают с помощью нелинейного регрессионного анализа.
При достаточной длительности наблюдения, когда AUCx > 80% AUC^, для оценки полноты всасывания исследуемого препарата следует использовать значения AUCt, а при условии, что AUCt < 80% AUCx>, — значение AUC^. При анализе мочи находят
только Cmax и Тшах.
В дальнейшем проводится статистическая обработка полученных значений, исключение резко выделяющихся наблюдений и, исходя из полученных данных, судят о биоэквивалентности двух лекарственных препаратов. Процедура статистического сравнения состоит в вычислении параметрических двусторонних 90%-ных доверительных интервалов для отношений соответствующих средних значений для исследуемого препарата и препарата сравнения. Препараты считаются биоэквивалентными, если границы оцененного доверительного интервала для AUСt или AUС^, а также AUCtss находятся в пределах 80—125%. Для показателей Сшах и
Cmax/AUCt, С^Х/^ или характеризующихся большей вариабельностью, эти пределы составляют 75—133%.
28 -29 СЕНТЯБРЯ 2010 г.
Мзрнр Г\шв1Г£Мьгпва
Г. MüCKBtJ. >и Новьй ApSai f¡. ЗН
VII МЕЖДУНАРОДНЫЙ КОНГРЕСС
ВОССТАНОВИТЕЛЬНАЯ МЕДИЦИНА И РЕАБИЛИТАЦИЯ
Ккучнллнянференчня Ро[сннс.№го Общества до ЧЕЙ ыоссинпЕнтелььшймЕцлцнны
■■ 5DCC7AHO0 н1ТЁ.ПЬЬОЕ ЛЕЧЕНИЕ И РЕАБИЛИТАЦИЯ БОЛЬНЫ» ПОСЛЕ ОКАЗАНИЯ ВЫСОКОГЕ*НОЛОГИЧНОЙМЕДИЦИнекой ПОМОЩИ»
В программе Ьмгрнск
Випвжюпспыия вдрагапн иямщрнбипичцки после ннращнжпа вияшштьо» нэ (ероше и мгипцишш ;с<тд? * &КСТ5НЗБЛпеАьщл rtígptflpf нн и рмбнгмтация бош>ньиг пиле и WD нчр^ыеннн ыозгпмт
Ё'ЙГЛм-'" Г" A'l Г|гк'Т .1 ПЩГГ.ШПЯНГ^НПН W|iri Jíl-lb Fl ГС^ГЫЬЖкЛСтЛ H СТтарНМППгртИГСИОГНН.
11111,1= i.l (□KoirKhCsici ммм:я vv.irnn-í -:.■■■ рми^г un,vi пне □пгзгцло^ньа выг -i¿rcnh:in i -. i оюзи: -д;и ¿кпь-tau nvuparr.
tacen ношкяыик пмннё и ис^ормни ¿мЬнпяггцш Ищии е чншлннва
Йнгпнантслиия идмцже в пипмеонй ¿ндоэгм * нмметшннчи ^ппйрлнач мэтгерпц «петечм
ТЫЖНКНИИ]
ДОПОЛНИТЕ I h4Af ИНМРтМцИЯ
.1 к. EfKntv
Thl'tfcÉ" |РПilt И 1 \
■АЛтГГГьП!(ги
WXJ ■ Í4ÍIIU n^L-
MUIF-И-Ч! Г-ni I нрт^. rJm i и
Ж,
vwA'arpacLiu^
