CC BY
276
А.А. ЧЕРНЫШКОВА, Е.О. ТРОФИМОВА, Санкт-Петербургская государственная химико-фармацевтическая академия 10.21518/1561-5936-2016-6-6-12
СРАВНИТЕЛЬНЫЙ АНАЛИЗ МЕЖДУНАРОДНЫХ И РОССИЙСКИХ ТРЕБОВАНИЙ К УСТАНОВЛЕНИЮ ВЗАИМОЗАМЕНЯЕМОСТИ ВОСПРОИЗВЕДЕННЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ
В российском законодательстве не прослеживается четкая связь между понятиями взаимозаменяемости лекарственных препаратов (ЛП) и терапевтической эквивалентностью. В то же время, согласно международному подходу, терапевтическая эквивалентность рассматривается в качестве необходимого условия установления взаимозаменяемости. Отличие российского законодательства состоит также в том, что определение взаимозаменяемости включено в процедуру регистрации. Российская сторона прилагает усилия, чтобы аналогичная модель была введена на уровне ЕАЭС, но встречает противодействие со стороны других стран союза. Поддержку их позиции можно найти в том, что в законодательстве ЕС, с которым гармонизируется нормативное пространство ЕАЭС в сфере обращения лекарственных средств (ЛС), вопросы взаимозаменяемости решаются на национальном уровне.
В преддверии внесения соответствующих поправок в ФЗ «Об обращении лекарственных средств» концепция взаимозаменяемости ЛП, базирующаяся на международном опыте и научных принципах, была подробно рассмотрена в публикациях экспертов Центра экспертизы и контроля готовых лекарственных средств ФГБУ «НЦЭСМП» [1, 2]. В настоящее время
нормы о взаимозаменяемости ЛП уже фигурируют в отраслевом законодательстве [3], утвержден также порядок определения взаимозаменяемости [4]. Однако результаты этой экспертизы, согласно законодательству [5], могут быть использованы только с 1 января 2018 г., т. е. в сфере госзакупок апеллировать к результатам оценки взаимозаменяемости, процедуры которой ре-
Keywords: multisource pharmaceuticals, generic medicines, hybrid medicines, interchangeable medicines, therapeutic equivalence, bioequivalence
In the Russian legislation there is no clear link between the concepts of the interchangeabili-ty of medicinal products and their therapeutic equivalence. At the same time, according to the international approach, the therapeutic equivalence is considered as a necessary requirement for establishing the interchangeability. Distinction of the Russian legislation consists in the fact that the definition of interchangeability is included into the registration procedure. The Russian side makes efforts to implement a similar regulatory model at the level of the EAEU but meets some counteraction of other countries — members of the union. The support of their position can be found in such a fact that in the EU legislation in the field of medicines circulation, with which the EAEU legislation norms are being harmonized at present, the issues of interchangeability are solved at the national level.
A.A. CHERNYSHKOVA, E.O. TROFIMOVA, St. Petersburg State Chemical-Pharmaceutical Academy. COMPARATIVE ANALYSIS OF RUSSIAN AND INTERNATIONAL REQUIREMENTS FOR ESTABLISHING THE INTERCHANGEABILITY OF GENERIC MEDICINAL PRODUCTS.
Ключевые слова:
воспроизведенные лекарственные препараты, дженерики, гибридные лекарственные препараты, взаимозаменяемые лекарственные препараты, терапевтическая эквивалентность, биоэквивалентность
ально еще не запущены, станет возможным еще не скоро.
Проблема взаимозаменяемости на данном этапе вновь стала одной из активно обсуждаемых не только в связи с им-портозамещением и усилением конкуренции в системе госзакупок, но и по причине противоречий, которые возникли между странами-членами ЕАЭС при согласовании «Правил регистрации и экспертизы ЛС для медицинского применения» (далее — проект Правил) [6]. Российская сторона настаивает на включении в Правила процедуры определения взаимозаменяемости, что потребует внесения соответствующих изменений в национальное законодательство стран-членов ЕАЭС. Позиция российской стороны не находит поддержки у других участников, что отодвигает сроки начала функционирования общего рынка ЛП. Для того чтобы разобраться в этом вопросе, необходимо вновь вернуться к обсуждению международного опыта, а также провести анализ положений обновленного российского законодательства в контексте формируемой модели обращения ЛС на общем рынке ЕАЭС. Для проведения сравнительного анализа использованы основные регламентирующие документы и источники
ЕС (Директива 2001/83/EC [7], «Руководство по исследованию биоэквивалентности» [8]), США (Руководство «Исследования биодоступности и биоэквивалентности ЛП для перорального применения» [9], «Зарегистрированные ЛП с оценкой терапевтической эквивалентности», 36-е издание («Оранжевая книга») [10] и информация с официального сайта Администрации по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) [11]), ВОЗ («Много-источниковые ЛП (дженерики): рекомендации по регистрационным требо-
регуляторными органами ЕС и США в отдельных руководствах.
• ТРЕБОВАНИЯ К ВЗАИМОЗАМЕНЯЕМОСТИ
В России установление взаимозаменяемости воспроизведенного ЛП, согласно действующей редакции ФЗ «Об обращении ЛС», включено в процедуру регистрации и определяется на основании сравнения воспроизведенного ЛП с референтным по параметрам, указанным в таблице. Согласно ФЗ «Об обра-
личаться от таковых референтного ЛП, если эти различия обусловлены патентной защитой.
В отличие от российского подхода, в международной практике процедуры регистрации и установления взаимозаменяемости разделены и относятся к разным сферам регулирования сферы обращения ЛП. Однако основанием для установления взаимозаменяемости воспроизведенного ЛП по отношению к референтному ЛП является доказательство его терапевтической эквивалентности, которая определяется при госу-
таблица ^¡^ Критерии взаимозаменяемости ЛП в России
№ Критерии взаимозаменяемости Примечание
1 эквивалентность качественных и количественных характеристик фармацевтической субстанции (ФС) использование других производных (соли, эфиры и т. д.) одного и того же ДВ, различия ЛФ и состава ВВ не являются препятствием для взаимозаменяемости, если при проведении исследования биоэквивалентности / терапевтической эквивалентности доказано отсутствие клинически значимых различий
2 эквивалентность ЛФ
3 эквивалентность или сопоставимость состава ВВ
4 идентичность способа введения и применения
5 отсутствие клинически значимых различий при проведении исследования биоэквивалентности / исследования терапевтической эквивалентности основной критерий взаимозаменяемости
6 соответствие производителя ЛС требованиям GMP
Источник: ФЗ «Об обращении лекарственных средств»
ваниям к установлению взаимозаменяемости» [12]). В качестве примера других стран-членов ЕАЭС в анализ были включены также нормативные документы Казахстана («Правила проведения экспертизы ЛС» [13] и «Правила государственной регистрации, перерегистрации и внесения изменений в регистрационное досье ЛС, изделий медицинского назначения и медицинской техники» [14]). В данном материале взаимозаменяемость рассматривается исключительно в контексте воспроизведенных ЛП, поскольку именно эта концепция является устоявшейся, в то время как по отношению к взглядам о взаимозаменяемости биоаналогов так сказать нельзя. В любом случае взаимозаменяемость биоаналогов представляет собой отдельный вопрос и рассматривается
щении ЛС», взаимозаменяемый ЛП, помимо эквивалентности качественного и количественного состава действующих веществ (ДВ), состава вспомогательных веществ (ВВ), лекарственной формы (ЛФ) и способа введения, должен также характеризоваться по отношению к референтному препарату доказанной терапевтической эквивалентностью или биоэквивалентностью. То есть терапевтическая эквивалентность и биоэквивалентность в российском нормативном пространстве выступают в качестве альтернативных вариантов подтверждения взаимозаменяемости.
ФЗ «Об обращении ЛС» предусмотрено формирование реестра типовых инструкций по применению взаимозаменяемых ЛП. Указанные в них показания к применению для воспроизведенных препаратов могут от-
дарственной регистрации воспроизведенного ЛП.
ВОЗ [12] характеризует взаимозаменяемый лекарственный препарат (interchangeable pharmaceutical product) как ЛП, который является терапевтически эквивалентным референтному ЛП и может использоваться взаимозаменяемо с референтным в клинической практике. FDA [10] дает следующее определение (substitutable products): «ЛП, отнесенные к терапевтически эквивалентным, могут подлежать замещению с высокой вероятностью того, что замещающий препарат будет оказывать такой же эффект в отношении эффективности и профиля безопасности, как и прописанный в рецепте ЛП». FDA ведет обновляемый список терапевтически эквивалентных ЛП — «Оранжевая книга» (Orange book) [10]. Тем ЛП, которые удовлетворяют требованиям терапевтической эквивалентно-
сти, присваивают код, начинающийся с буквы «А», остальным — с буквы «В». «Оранжевая книга» отражает результаты оценки терапевтической эквивалентности, проводимой FDA, но не взаимозаменяемости. Решения о взаимозаменяемости ЛП могут быть приняты, например, в рамках социальных программ лекарственного обеспечения на уровне отдельных штатов. Однако базой для принятия этих решений будут являться списки «Оранжевой книги». Так же как и в США, в централизованной процедуре ЕС определение взаимозаменяемости не предусмотрено. Каждая страна-член ЕС решает для себя этот вопрос самостоятельно — в рамках действующей системы лекарственного обеспечения. В то же время основанием для установления взаимозаменяемости всегда выступает терапевтическая эквивалентность. Терапевтическая эквивалентность в развитых регуляторных системах рассматривается как научное заключение, основанное на доказательствах, взаимозаменяемость — как социально-экономическая категория, отражающая проводимую политику в сфере лекарственного обеспечения. В отличие от терапевтической эквивалентности, критерии взаимозаменяемости могут варьироваться и учитывать целый ряд дополнительных показателей. Институт взаимозаменяемости играет важную роль в системах возмещаемого лекарственного обеспечения, поскольку позволяет сдерживать рост и повышать эффективность расходов на лекарства. Установление взаимозаменяемости создает легитимную базу для использования таких инструментов, как референтное ценообразование, требование выписки препаратов по МНН, замена оригинальных препаратов на дженерики и др.
Таким образом, в России в настоящее время принят отличный от международной практики подход, когда определение взаимозаменяемости ЛП не отделено от процедуры регистрации. Помимо этого, в российском законодательстве в настоящее время в качестве основных критериев взаимозаменяемости фигурирует «отсутствие клинически значимых различий при проведении исследования биоэквива-
лентности/исследования терапевтической эквивалентности». В то же время в развитых регуляторных системах основанием для признания взаимозаменяемости выступает именно терапевтическая эквивалентность. Встает вопрос, чем же отличается понимание ключевых терминов в России и за рубежом?
• ТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ ЭКВИВАЛЕНТНОСТЬ, БИОЭКВИВАЛЕНТНОСТЬ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ЭКВИВАЛЕНТНОСТЬ И АЛЬТЕРНАТИВНОСТЬ
Терапевтическая эквивалентность в общепринятом международном понимании — это четко структурированное понятие, включающее в себя другие, не менее важные смысловые категории. Прежде всего, установление терапевтической эквивалентности требует подтверждения биоэквивалентности сравниваемых ЛП. Помимо этого, к сравниваемым ЛП (воспроизведенный и референтный ЛП) изначально FDA [9] предъявляется требование фармацевтической эквивалентности, а ЕС [8] и ВОЗ [12] — фармацевтической эквивалентности или фармацевтической альтернативности. Аналогичные определения, гармони зированные с ЕС, фигурируют также в проектах документов ЕАЭС [6], в то время как в России [3] и Казахстане [13, 14] в настоящее время последние два понятия законодательно не прописаны.
Согласно определению FDA, ЛП являются фармацевтически эквивалентными, если они: 1) содержат идентичное количество одного и того же ДВ; 2) в одинаковой ЛФ; 3) с одинаковой дозировкой или концентрацией; 4) имеют одинаковый путь введения; 5) соответствуют одинаковым или фармакопейным и другим применяемым стандартам качества в отношении количественного содержания, чистоты и подлинности. Последнее требование относится к нормативной документации (спецификация + аналитические методики), которая должна быть разработана в соответствии с современными требова-
ниями и научными тенденциями и не ниже фармакопейных требований. Именно эта норма упускается в РФ в ряде определений, связанных с воспроизведенными ЛП, и часто путается с требованием соблюдения правил GMP. Фармацевтически альтернативные ЛП, в отличие от фармацевтически эквивалентных, содержат одно и то же ДВ, но в разной химической модификации (различные соли, эфиры, комплексы, изомеры) или представлены в разной ЛФ (например, концентрат для приготовления раствора для инъекций/готовый к применению раствор для инъекций) либо в другой дозировке. ЛП модифицированного высвобождения по отношению к ЛП немедленного высвобождения на основе одной и той же ФС также являются фармацевтически альтернативными.
Согласно позиции ЕС, ВОЗ, FDA, подтверждение биоэквивалентности фармацевтически эквивалентных или альтернативных ЛП может быть получено в результате проведения одного или нескольких видов испытаний:
1) сравнительных фармако-кинетических исследований (проводятся, если возможно получить измеряемые концентрации ДВ в имеющейся биологической жидкости);
2) сравнительных фарма-кодинамических исследований (проводятся, если невозможно получить измеряемые концентрации ДВ в соответствующей биологической жидкости; измеряемый ответ — фармакологический или терапевтический эффект, характеризующий эффективность и/или безопасность ЛП);
3) сравнительных клинических исследований (КИ) (проводятся, если невозможно определить фармакокинетиче-ский профиль, найти приемлемые фар-макодинамические конечные точки);
4) сравнительных исследований in vitro (проводятся, например, для ЛС для перорального применения с немедленным высвобождением по процедуре биовейвер в соответствии с Биофармацевтической классификационной системой (БКС)).
(Аналогичная классификация исследований в подтверждение биоэквивалентности описана в нормативных актах Казахстана [13] и в проекте Правил ЕАЭС [6].)
Кроме того, если в отношении сравниваемых препаратов отсутствуют известные или потенциальные причины небио-эквивалентности, они могут быть признаны биоэквивалентами без проведения специальных испытаний. При выполнении условий фармацевтической эквивалентности и эквивалентности качественного и количественного состава ВВ подтверждение биоэквивалентности не требуется для: ЛП для парентерального введения (водные и масляные растворы); растворы для перорального применения; ЛП в форме порошков или лиофилиза-тов для приготовления растворов; газы; ушные или глазные ЛП в форме водных растворов; ЛП для местного применения (водные и масляные растворы); водные растворы в форме ингаляций. Данный подход в отношении установления биоэквивалентности без проведения исследований отражен в нормативной базе всех рассматриваемых регуляторов, в т. ч. и в проекте Правил ЕАЭС [6] (в России и Казахстане в данном перечне не указаны масляные растворы). Возвращаясь к понятию терапевтической эквивалентности, обратимся к ре-гуляторным документам FDA, где помимо определения терапевтической эквивалентности прописаны критерии терапевтической эквивалентности, которые дают наиболее четкое представление о сути этого определения. FDA квалифицирует препараты как терапевтически эквивалентные, если:
1) подтверждена безопасность и эффективность (референтный ЛП, на основании которого регистрируется воспроизведенный, должен быть зарегистрирован на основании полного досье, его безопасность и эффективность должны быть доказаны; ссылки на результаты доклинических исследований (ДКИ), КИ и опыта пострегистрационного применения референтного ЛП приводятся в составе регистрационного досье воспроизведенного ЛП);
2) они являются фармацевтическими эквивалентами (для ЕС и ВОЗ допустима также фармацевтическая альтернативность);
3) они являются биоэквивалентными в силу того, что: а) в отношении них отсутствуют известные или потенциальные причины небиоэквивалентности и они удовлетворяют приемлемым стандартам in vitro; б) при наличии таких известных или потенциальных причин они удовлетворяют надлежащим стандартам биоэквивалентности (на основе исследований in vivo);
4) сопровождаются правильной информацией о ЛП (информация, указанная в инструкции по применению воспроизведенного препарата, должна соответствовать информации, представленной в инструкции референтного ЛП, за исключением показаний, находящихся под патентной защитой);
5) производятся в соответствии с текущими стандартами GMP. Единственным отличием требований FDA от требований ВОЗ, ЕС является строгое требование фармацевтической эквивалентности.
Обобщая представление о терапевтической эквивалентности в соответствии с документами ВОЗ, ЕС и FDA, можно выделить следующее: для признания терапевтической эквивалентности два сравниваемых ЛП (воспроизведенный и референтный ЛП) должны быть фармацевтически эквивалентными (или альтернативными в случае требований ВОЗ, ЕС) и биоэквивалентными. Однако, помимо этого, должны соблюдаться другие важные условия: наличие результатов исследований референтного ЛП, зарегистрированного на основании полного комплекта досье, одинаковая информация в инструкции по применению, соответствие производителей стандартам GMP. В конечном итоге именно такие ЛП, соответствующие всем вышеприведенным условиям терапевтической эквивалентности, согласно позиции ВОЗ, ЕС и FDA, могут быть признаны взаимозаменяемыми.
• РОССИЙСКАЯ ИНТЕРПРЕТАЦИЯ ОСНОВНЫХ ТЕРМИНОВ
В России иной подход к пониманию терапевтической эквивалентности и био-
эквивалентности: они существуют параллельно друг другу. Терапевтическая эквивалентность признается по результатам исследований терапевтической эквивалентности, биоэквивалентность — исследований биоэквивалентности. При этом как для регистрации воспроизведенного ЛП, так и для признания его взаимозаменяемости с референтным препаратом, в зависимости от свойств ФС, проводится одно из двух исследований и устанавливается, соответственно, либо терапевтическая эквивалентность, либо биоэквивалентность. Биоэквивалентность в России признается при достижении сравниваемыми препаратами одинаковой биодоступности в ходе проведения сравнительных фармакокинетических исследований (исследований биоэквивалентности), при том что биодоступность характеризуется как достижение ДВ системного кровотока [15]. Такой подход противоречит позиции ВОЗ, ЕС, FDA, Казахстана, где биодоступность толкуют более широко — как скорость и степень всасывания ДВ из ЛП и доступность ДВ в месте действия. Таким образом, для ЛП, не всасывающихся в системный кровоток, допускается оценивать биодоступность с помощью параметров, способных опосредованно отразить доступность ДВ в месте действия (через фармакодинамические и клинические исследования). Помимо фармакокинетических, фар-макодинамических и клинических исследований с целью подтверждения биоэквивалентности допускается проведение исследования in vitro (при наличии соответствующих свойств ФС и корреляции in vitro/in vivo), которое как самостоятельное не применимо в России ни для регистрации воспроизведенного препарата, ни для определения взаимозаменяемости.
Дефиниция терапевтической эквивалентности в России (как и биоэквивалентности) не включает необходимый перечень начальных требований к сравниваемым препаратам (за рубе-
жом — фармацевтическая эквивалентность/альтернативность)1. Также наблюдается несогласованность понятий «терапевтическая эквивалентность» и «исследование терапевтической эквивалентности». Признание положительного результата (терапевтической эквивалентности) возможно при достижении «клинически сопоставимого терапевтического эффекта», но при этом цели исследования описаны более широко: выявление одинаковых свойств ЛП, наличия одинаковых показателей безопасности и эффективности ЛП, одинаковых клинических эффектов2. Напомним, что в нормативной базе ВОЗ, ЕС, FDA нет понятия «исследование терапевтической эквивалентности». Есть характеристика сравниваемых препаратов — терапевтическая эквивалентность, условием признания которой является демонстрация биоэквивалентности с помощью сравнительных исследований — фармакокинети-ческих, фармакодинамических, клинических, in vitro. Аналогичная взаимосвязь понятий используется и в разрабатываемой нормативной базе ЕАЭС. Таким образом, в российской нормативной базе нарушена взаимосвязь устойчивых понятий: «терапевтическая эквивалентность — биоэквивалентность — фармацевтическая эквивалентность/альтернативность». Терапевтическая эквивалентность в представлении РФ имеет более узкое значение, не включает в себя биоэквивалентность и устанавливается на основании исследований терапевтической эквивалентности, к которым, используя метод исключения для известных исследований in vivo, должны относиться только фармако-динамические и клинические исследования.
• ВОСПРОИЗВЕДЕННЫЙ ЛЕКАРСТВЕННЫЙ ПРЕПАРАТ
Ранее рассмотренные понятия базируются на двух других — воспроизведенный ЛП и референтный ЛП. В то же время регуляторы не всегда понимают под этими терминами одно и то же, что важно учитывать.
В ЕС [7] для воспроизведенного ЛП (дженерик, generic medicinal product) требуется такой же качественный и ко-
личественный состав ДВ в такой же ЛФ, как и у референтного ЛП. При этом различные соли, эфиры, изомеры, смеси изомеров, комплексов или производных ДВ рассматриваются как то же самое ДВ, если только они существенно не отличаются по свойствам в отношении безопасности и / или эффективности. Также различные ЛФ немедленного высвобождения и для перорального применения признаются одной лекарственной формой (таблетки и капсулы). Аналогичный подход принят в РФ [3]. Однако если в РФ в от- J^. ношении воспроизве- ^^^ денного ЛП необходи- —-мо подтвердить биоэквивалентность или терапевтическую эквивалентность в соответствующих исследованиях биоэквивалентности или терапевтической эквивалентности, то в ЕС для присвоения статуса «джене-рик» необходимо подтверждение биоэквивалентности с помощью фармако-кинетических исследований. В ЕС выделяют группу препаратов «гибриды» (hybrid medicinal product). Гибриды отличаются от дженериков тем, что заявка на регистрацию гибрида частично основывается на результатах ДКИ и КИ референтного ЛП и частично — на новых собственных исследованиях. Для гибридов необходимо предоставление результатов ДКИ и КИ в следующих случаях: 1) наличие несоответствия строгому определению дженерика; 2) невозможно подтверждение биоэквивалентности с помощью исследований биодоступности (фармакокинетических); 3) наличие изменений ДВ, показаний к применению, дозировки, ЛФ или пути введения по сравнению с референтным ЛП. Например, к таким ЛП относят препараты местного действия (ингаляционные, назальные, накожные, перо-ральные, глазные, ректальные и ваги-
1 Терапевтическая эквивалентность - это достижение клинически сопоставимого терапевтического эффекта при применении ЛП для медицинского применения для одной и той же группы больных по одним и тем же показаниям к применению [3]. Биоэквивалентность - два ЛП являются биоэквивалентными, если они обеспечивают одинаковую биодоступность ЛС [15].
2 Исследование терапевтической эквивалентности - вид КИ ЛП, проведение которого осуществляется для выявления одинаковых свойств ЛП в определенной ЛФ, а также наличия одинаковых показателей безопасности и эффективности ЛП, одинаковых клинических эффектов при их применении [3].
нальные), кроме тех, что являются фармацевтически эквивалентными референтному ЛП и представлены в форме растворов. К гибридам относятся также ЛП с измененным способом применения, с другой дозировкой, с расширенными показаниями к применению. В случае доказательства терапевтической эквивалентности взаимозаменяемыми с референтным препаратом могут быть как дженерики, так и гибриды, однако критерии взаимозаменяемости определяются уже на уровне к государств-членов. Аналогичное разделение на дженери-J ки и гибриды предлагается в проекте Правил ЕАЭС [6]. ' Из всех определений воспроизведенного ЛП (дженерика) версия FDA [11] является наиболее строгой: дженерик (generic drug) должен быть идентичен референтному ЛП в отношении количественного содержания одного и того же ДВ, ЛФ, дозировки, пути введения, качества (требования фармацевтической эквивалентности). В дополнение к этому дженерик должен соответствовать референтному ЛП по показаниям к применению, по характеристикам эффективности и безопасности, а также должен производиться в условиях GMP. Требования FDA к дженерикам, по сути, включают все требования терапевтической эквивалентности, что минимизирует вероятность одобрения терапевтически неэквивалентного ЛП. И действительно, в «Оранжевой книге» кодировка препаратов, начинающаяся с буквы «В», присваивается редко. Стоит отметить, что аналогично ЕС, FDA предусматривает регистрацию в рамках отдельной заявки препаратов, которые регистрируются на основе референтного ЛП, но имеют от него отличия, что требует предоставления дополнительных ДКИ и/или КИ. Такая заявка отличается как от заявки на одобрение дженерика, так и от заявки на новый ЛП. ВОЗ [12] рекомендует не использовать термин «дженерик» по причине его различной трактовки в различных юрис-дикциях. Вместо этого предлагается использовать термин «многоисточнико-вый ЛП» (multisource pharmaceutical product). Согласно позиции ВОЗ, если термин «дженерик» все же употребляет-
ся, то под ним следует понимать ЛП, используемый взаимозаменяемо с оригинальным в медицинской практике. В свою очередь многоисточниковый ЛП должен быть фармацевтически эквивалентным или фармацевтически альтернативным, при этом не обязательно терапевтически эквивалентным (терапевтическая эквивалентность подразумевает взаимозаменяемость). Данный подход отличается от подхода EC, где дженерики и гибриды регистрируются на основании благоприятного соотношения польза/риск, что не означает взаимозаменяемость с референтным ЛП на момент регистрации (нет такой цели).
В России значительную часть зарегистрированных до 2010 г. препаратов, с позиции ВОЗ, также следует отнести к многоисточниковым ЛП, поскольку они не проходили необходимых исследований. Соответственно, если производители таких ЛП не проведут эти исследования и не подадут заявления о внесении изменений в досье до конца 2016 г., то их препараты не будут признаны взаимозаменяемыми с референтными препаратами [3].
• РЕФЕРЕНТНЫЙ ЛЕКАРСТВЕННЫЙ ПРЕПАРАТ
Все регуляторы сходятся во мнении, что референтный препарат — это ЛП, эффективность, безопасность и качество которого доказаны. При этом, по мнению ВОЗ [12], референтный ЛП (comparator product) должен быть «как правило, оригинальным»; ЕС [8] (reference medicinal product) — зарегистрированным в ЕС на основании полного комплекта досье; для FDA (reference listed drug) — препарат, который был выбран и отмечен FDA для проведения заявителем исследований с целью подтверждения биоэквивалентности. В России же [3] референтным признается препарат, впервые зарегистрированный в РФ на основании полного досье.
ВОЗ [16] рекомендует стремиться использовать в качестве референтного ЛП прежде всего оригинальный ЛП. ВОЗ ведет периодически обновляемый перечень рефе-
рентных ЛП в помощь регуляторным органам и фармацевтическим компаниям для выбора референтного ЛП. Предлагается использовать следующую схему выбора референтного ЛП: 1) первый приоритет — оригинальный ЛП, эффективность, безопасность и качество которого подтверждены при регистрации на национальном рынке; 2) если оригинальный ЛП из пункта 1 не представлен на национальном рынке, рекомендуется использовать лидирующий на рынке препарат; 3) референтный ЛП из Международного списка референтных ЛП (список ВОЗ); 4) оригинальный ЛП, одобренный регуляторным органом страны с развитой регуляторной системой; 5) ЛП, одобренный ре-гуляторным органом страны с развитой регуляторной системой; 6) если невозможно выполнение пунктов 1—5, выбор референтного ЛП должен быть тщательно обоснован (преимущества при выборе — прохождение преквалификации ВОЗ, описанное в рецензируемых научных изданиях участие препарата в КИ, продолжительное и успешное постмаркетинговое применение).
Референтный ЛП должен быть зарегистрирован FDA на основании полного досье (New drug application — NDA). Выбор референтного ЛП проводится на основании данных, представленных в «Оранжевой книге» [10], где препараты, с которыми заявители должны сравнивать свои ЛП в ходе исследований биоэквивалентности, помечены словом «yes» или «+» (в соответствующей колонке). Для препаратов с различными ЛФ предусмотрены разные референтные ЛП.
В ЕС (reference medicinal product) нет списка референтных ЛП, и заявитель выбирает их совместно с регуляторны-ми органами.
В России проводится работа по созданию списка референтных ЛП для установления взаимозаменяемости воспроизведенных ЛП, которая должна завершиться к 2018 г До 2016 г в качестве референтных в первую очередь использовались оригинальные ЛП
(первый приоритет — оригинальный ЛП, зарегистрированный в РФ; второй — оригинальный ЛП, зарегистрированный за рубежом), но при отсутствии доступа к оригинальному возможно было использование воспроизведенного ЛП (третий приоритет — воспроизведенный ЛП, зарегистрированный в РФ). Таким образом, новое требование к очередности регистрации в РФ (первый зарегистрированный в РФ на основании полного досье) отличает подход России к выбору референтных ЛП от такового за рубежом. Различаются подходы в этом вопросе и с Казахстаном [13], где под референтным понимается именно оригинальный ЛП. С оригинальных ЛП выстраивается выбор референтного препарата и в проекте Правил ЕАЭС [6], где первым приоритетом выступает зарегистрированный в ЕАЭС оригинальный ЛП, вторым — оригинальный ЛП, зарегистрированный в государстве с уровнем требований к регулированию рынка не ниже, чем в ЕАЭС.
• ЗАКЛЮЧЕНИЕ
В последние годы Россия активно занималась приведением законодательства в сфере регулирования обращения ЛС в соответствие с международными требованиями. Однако в интерпретации целого ряда базовых для системы регистрации терминов и понятий действующее российское законодательство, как мы видим, пока отличается от международных подходов. Дальнейшее движение вперед по пути гармонизации следует ожидать на этапе согласования национального законодательства с нормативными правовыми актами, принятыми на уровне ЕАЭС. В свою очередь, разрабатываемые документы ЕАЭС в сфере обращения ЛС (те требования, на которые должны перейти все государства-члены к 2026 г.) на данном этапе по большей части согласуются с законодательством ЕС, что неудивительно, поскольку именно такая цель и ставится. Это касается в т. ч. терминологии и смысловой связи основных определений, а также устанав-
ливаемых требований к воспроизведенным ЛП.
Вопрос взаимозаменяемости ЛП явился спорным моментом, по которому пока не достигнут консенсус. Причина во многом заключается в том, что взаимозаменяемость не относится к общим вопросам, регулируемым на уровне ЕС: каждой страной она решается самостоятельно. В международной практике установление взаимозаменяемости отделено от процедуры регистрации и относится к регулированию сферы возмещаемого лекарственного обеспече-
ния. В ЕС эта область, включая возмещаемые перечни ЛП, ценообразование, правила отпуска ЛП и т. д., регулируется на национальном уровне. Россия настаивает на том, чтобы включить процедуру установления взаимозаменяемости в общие правила ЕАЭС. Приводится аргумент, что это является необходимым условием для эффективной конкуренции на фармацевтическом рынке в сфере госзакупок, где в рамках ЕАЭС действует национальный режим [17]. В то же время если исходить из примеров развитых регулятор-
ных систем, то принципиальным для общей системы регистрации воспроизведенных препаратов является подтверждение терапевтической эквивалентности, которая в свою очередь выступает необходимым условием взаимозаменяемости. В решении вопросов взаимозаменяемости, по-видимому, прочие страны ЕАЭС, кроме России, хотят оставить себе определенную свободу для маневра, и законодательство ЕС, где также действует общий рынок, служит для них в этом примером.
ИСТОЧНИКИ
1. Миронов А.Н., Васильев А.Н., Гавришина Е.В., Ниязов Р.Р. Взаимозаменяемость лекарственных препаратов: зарубежный опыт, препятствия и условия становления концепции в России, роль научной экспертизы. Ремедиум, 2013, 10: 8-17.
2. Миронов А.Н., Васильев А.Н., Гавришина Е.В. Подтверждение терапевтической эквивалентности — первый шаг к взаимозаменяемости лекарственных препаратов. Химико-фармацевтический журнал, 2013, 47(8).
3. Об обращении лекарственных средств [Электронный ресурс]: Федеральный закон от 12.04.2010 №б1-ФЗ (в ред. от 29.12.2015). Спра-вочно-правовая система «КонсультантПлюс». Режим доступа: http://www.consultant.ru/document/cons_doc_LAW_99350/. (Дата обращения 30.05.2016).
4. Правила определения взаимозаменяемости лекарственных препаратов для медицинского применения [Электронный ресурс] : утв. постановлением Правительства РФ от 28.10.2015 N 1154 «О порядке определения взаимозаменяемости лекарственных препаратов для медицинского применения». Справочно-правовая система «КонсультантП-люс». Режим доступа:
http://www.consultant.ru/document/cons_doc_LAW_188118/72c4912c9 84d9b9aa313565ae67876d59ad5b26f/. (Дата обращения 30.05.2016).
5. О внесении изменений в Федеральный закон «Об обращении лекарственных средств» [Электронный ресурс]: Федеральный закон от 22.12.2014 N 429-ФЗ (ред. от 13.07.2015). Справочно-правовая система «КонсультантПлюс». Режим доступа: http://www.consultant.ru/docu-ment/cons_doc_LAW_172505/. (Дата обращения 30.05.2016).
6. Правила регистрации и экспертизы лекарственных средств для медицинского применения [Электронный ресурс] : Проект Решения Совета ЕЭК. Версия от 05.10.2015 г. Евразийский Экономический Союз: правовой портал. Режим доступа: https://docs.eaeunion.org/ru-ru/Pages/DisplayRIA.aspx?s=e1f13d1d-5914-465c-835f-2aa3762eddda&w=9260b414-defe-45cc-88a3-eb5c73238076&l=d70984cf-725d-4790-9b12-19604c34148c&EntityID=587. (Дата обращения 30.05.2016).
7. Directive 2001/83/EC of the European Parliament and of the Council of 6 November 2001 on the Community code relating to medicinal products for human use [Электронный ресурс]. European Comission: официальный сайт. Режим доступа: http://ec.europa.eu/health/ files/eudralex/vol-1/dir_2001_83_cons2009/2001_83_cons2009_en.pdf. (Дата обращения 30.05.2016).
8. Guideline on the investigation of bioequivalence [Электронный ресурс]: CPMP/EWP/QWP/1401/98 Rev. 1/ Corr ** // European Medicines Agency : официальный сайт. Режим доступа:
http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_gui deline/2010/01/WC500070039.pdf. (Дата обращения 30.05.2016).
9. Bioavailability and Bioequivalence Studies for Orally Administered Drug Products — General Considerations [Электронный ресурс]: Guidance for
Industry. U.S. Food and Drug Administration : официальный сайт. Режим доступа: http://www.fda.gov/downloads/drugs/guidancecomplianceregu-latoryinformation/guidances/ucm389370.pdf. (Дата обращения 30.05.2016).
10. Approved Drug Products With Therapeutic Equivalence Evaluations [Электронный ресурс] : 36th Edition. U.S. Food and Drug Administration: официальный сайт. Режим доступа:
http://wwwfda.gov/downloads/Drugs/Information0nDrugs/ucm086233. pdf. (Дата обращения 30.05.2016).
11. Understanding Generic Drugs [Электронный ресурс]. U.S. Food and Drug Administration: официальный сайт. Режим доступа: http://www.fda.gov/Drugs/ResourcesForYou/Consumers/BuyingUsingMed icineSafely/UnderstandingGenericDrugs/. Заглавие с экрана. (Дата обращения 30.05.2016).
12. Multisource (Generic) Pharmaceutical Products: Guidelines on Registration Requirements to Establish Interchangeability [Электронный ресурс]: WHO Technical Report Series. No. 992. 2015. Annex 7. World Health Organization: официальный сайт. Режим доступа: http://apps.who.int/medicinedocs/documents/s21898en/s21898en.pdf. (Дата обращения 30.05.2016).
13. Правила проведения экспертизы лекарственных средств [Электронный ресурс]: утв. приказом Министра здравоохранения Республики Казахстан от 18 ноября 2009 года №736. Национальный Центр экспертизы лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники МЗСР РК: официальный сайт. Режим доступа: http://www.dari.kz/pages/323. (Дата обращения 30.05.2016).
14. Правила государственной регистрации, перерегистрации и внесения изменений в регистрационное досье лекарственного средства, изделий медицинского назначения и медицинской техники [Электронный ресурс]: утв. приказом Министра здравоохранения Республики Казахстан от 18 ноября 2009 года №735. Национальный Центр экспертизы лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники МЗСР РК: официальный сайт. Режим доступа: http://www.dari.kz/pages/323. (Дата обращения 30.05.2016).
15. Проведение качественных исследований биоэквивалентности лекарственных средств [Электронный ресурс]: Методические указания утв. МЗСР РФ от 30 августа 2004 г. Справочно-правовая система «Консультант Плюс» Режим доступа:
http://base.consultant.ru/cons/cgi/online.cgi?req=doc;base=EXP;n=33495 2. (Дата обращения 30.04.2016).
16. Guidance on the Selection of Comparator Pharmaceutical Products for Equivalence Assessment of Interchangeable Multisource (Generic) Products [Электронный ресурс]: WHO Technical Report Series. No. 992. 2015. Annex 8. World Health Organization: официальный сайт. Режим доступа:
http://apps.who.int/medicinedocs/documents/s21901en/s21901en.pdf. (Дата обращения 30.05.2016).
17. Шабров Р., Шадрин А. Государственные закупки лекарственных средств: новые нормы — старые проблемы. Ремедиум, 2016, 4: 8-19.
