CC BY
0
Российский кардиологический журнал 2024;29(6):5875
doi: 10.15829/1560-4071-2024-5875 https://russjcardiol.elpub.ru
ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ ISSN 1560-4071 (print) ISSN 2618-7620 (online)
Уровни кардиоспецифичных биомаркеров и показатели трехлетней выживаемости у госпитализированных больных с хронической сердечной недостаточностью и внебольничной пневмонией
Подзолков В. И., Драгомирецкая Н. А., Медведев И. Д., Толмачева А. В., Косарева А. В., Шведов И. И.
Цель. Оценить влияние внебольничной пневмонии (ВП) на уровни кардиоспе -цифичных биомаркеров и показатели отдаленной выживаемости у больных с хронической сердечной недостаточностью (ХСН).
Материал и методы. В проспективное наблюдательное одноцентровое исследование включено 132 пациента (73 мужчины, 59 женщин), средний возраст — 72,3±12,1 лет, последовательно госпитализированных в УКБ № 4 Первого МГМУ им. И. М. Сеченова с симптомами декомпенсации хрониче -ской сердечной недостаточности в период с марта 2018 по декабрь 2019гг. В основную группу включены 40 пациентов с клиническими и КТ - признаками ВП, в группу сравнения — 92 пациента без ее симптомов. Результаты. Пациенты ХСН и ВП и ХСН без ВП были сопоставимы по полу, возрасту, степени тяжести ХСН. ВП у большинства пациентов соответствова -ла критериям нетяжелой, средний балл по шкале CURB -65 =1,55±0,73. Уровни N - концевого промозгового натрийуретического пептида (NT- proBNP) пациен -тов ХСН с ВП (1188,9 [439; 2493] пг/мл) были незначимо выше, чем при ХСН без ВП (839,6 [413; 1900]) пг/мл (р>0,05). Аналогичная закономерность отмечена и для растворимого рецептора стимулирующего фактора роста, экспрессиру-емого геном 2 (sST2) (30,85 [12,8; 59,6] нг/мл vs 22,8 [15,2; 44,7] нг/мл, р>0,05). Уровень гаптоглобина у больных с ВП был значимо ниже — 732 [315; 1312] нг/л по сравнению с группой без ВП (1270 [902; 2022] нг/л), р=0,0022. Различий концентраций галектина 3, копептина и гепсидина выявлено не было. Годичная летальность пациентов, перенесших ВП, составила 27,3%, без ВП — 7,2% (р<0,001), а трехлетняя — 44,9% и 21,4%, соответственно (р=0,0004). Повышенные уровни NT- proBNP и sST2, наряду с возрастом старше 75 лет и фракцией выброса левого желудочка <40%, являются дополнительными факторами неблагоприятного прогноза у больных ХСН и ВП. Заключение. Наличие ВП у больных с ХСН не оказывает значимого влияния на показатели большинства кардиоспецифичных биомаркеров, но существен -но ухудшает прогноз. Независимыми факторами неблагоприятного прогноза у больных ХСН и ВП являются возраст старше 75 лет, фракция выброса левого желудочка <40%, повышенные значения NT proBNP и sST2.
Ключевые слова: хроническая сердечная недостаточность, внебольничная пневмония, биомаркеры, прогноз.
Отношения и деятельность: нет.
Подзолков В. И. — д.м.н., профессор, зав. кафедрой факультетской терапии № 2 ИКМ им. Н. В. Склифосовского, ORCID: 0000- 0002 - 0758 - 5609, Драгомирецкая Н. А. — к.м.н., доцент кафедры факультетской терапии № 2 ИКМ им. Н. В. Склифосовского, ORCID: 0000 -0002- 6531- 6255, Медведев И.Д.* — к.м.н., доцент кафедры факультетской терапии № 2 ИКМ им. Н. В. Склифосовского, ORCID: 0000 -0003 -4210 - 2841, Толмачева А. В. — аспи -рант кафедры факультетской терапии № 2 ИКМ им. Н. В. Склифосовского, ORCID: 0000 -0001-6319- 4162, Косарева А. В. — студентка ИКМ им. Н. В. Склифосовского, ORCID: 0009- 0009 -7957- 742Х, Шведов И. И. — аспирант кафедры факультетской терапии № 2 ИКМ им. Н. В. Склифосовского, ORCID: 0000-0001 9722 6097.
*Автор, ответственный за переписку (Corresponding author): medvedev_i_d@staff.sechenov. ru
ВП — внебольничная пневмония, ДИ — доверительный интервал, ИМ — ин фаркт миокарда, ЛЖ — левый желудочек, ОШ — отношение шансов, СКФ — скорость клубочковой фильтрации, ФВ — фракция выброса, ХСН — хрони -ческая сердечная недостаточность, NT- proBNP — N- концевой промозговой натрийуретический пептид, ST2 — рецептор стимулирующего фактора роста, экспрессируемый геном 2, sST2 — растворимый рецептор стимулирующего фактора роста, экспрессируемый геном 2.
Рукопись получена 01.04.2024 Рецензия получена 10.04.2024 Принята к публикации 19.04.2024
Для цитирования: Подзолков В. И., Драгомирецкая Н.А., Медведев И. Д., Толмачева А. В., Косарева А. В., Шведов И. И. Уровни кардиоспецифичных биомаркеров и показатели трехлетней выживаемости у госпитализирован -ных больных с хронической сердечной недостаточностью и внебольничной пневмонией. Российский кардиологический журнал. 2024;29(6):5875. doi: 10.15829/1560 -4071- 2024-5875. EDN Р^ОВ
ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И. М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет), Москва, Россия.
Levels of cardiac biomarkers and three-year survival rate in hospitalized patients with heart failure and community-acquired pneumonia
Podzolkov V. I., Dragomiretskaya N. A., Medvedev I. D., Tolmacheva A. V., Kosareva A. V., Shvedov I. I.
Aim. To evaluate the impact of community- acquired pneumonia (CAP) on the levels of cardiac biomarkers and long - term survival rate in patients with heart failure (HF). Material and methods. The prospective observational single - center study included 132 patients (73 men, 59 women); mean age — 72,3±12,1 years, consecutively hospitalized at Clinical Hospital № 4 of the I. M. Sechenov First Moscow State Medical University with decompensated heart failure in the period from March 2018 to December 2019. The main (n=40) and comparison group (n=92) included patients with and without clinical and CT signs of CAP, respectively. Results. Patients with HF and CAP and HF without CAP were comparable in sex, age, and severity of HF. CAP in most patients met the criteria for non - severe pneumonia (average CURB - 65 score — 1,55±0,73). The levels of N- terminal pro -
brain natriuretic peptide (NT- proBNP) in patients with HF with CAP (1188,9 [439; 2493] pg/ml) were insignificantly higher than in patients with HF without CAP (839,6 [413; 1900]) pg/ml (p>0,05). A similar pattern was noted for the soluble growth stimulation expressed gene 2 (sST2) (30,85 [12,8; 59,6] ng/ml vs 22,8 [15,2; 44,7] ng/ml, p>0,05). The haptoglobin level in patients with CAP was significantly lower (732 [315; 1312] ng/l), compared to the group without CAP (1270 [902; 2022] ng/l, p=0,0022). No differences in the concentrations of galectin - 3, copeptin and hepcidin were detected.
The one -year mortality rate of patients who underwent CAP was 27,3%, and without CAP — 7,2% (p<0,001), while the three -year mortality rate was 44,9% and 21,4%, respectively (p=0,0004). Elevated levels of NT- proBNP and sST2, along with age
over 75 years and left ventricular ejection fraction <40%, are additional factors of poor prognosis in patients with HF and CAP.
Conclusion. CAP in patients with HF does not have a significant effect on most cardiac biomarkers, but significantly worsens the prognosis. Independent factors of unfavorable prognosis in patients with HF and CAP are age over 75 years, left ventricular ejection fraction <40%, increased NT- proBNP and sST2 levels.
Keywords: heart failure, community- acquired pneumonia, biomarkers, prognosis.
Relationships and Activities: none.
I. M. Sechenov Moscow State Medical University, Moscow, Russia.
Podzolkov V. I. ORCID: 0000 - 0002 - 0758 - 5609, Dragomiretskaya N. A. ORCID: 0000- 0002- 6531- 6255, Medvedev I. D.* ORCID: 0000- 0003- 4210- 2841,
Tolmacheva A. V. ORCID: 0000 -0001- 6319 - 4162, Kosareva A. V. ORCID: 0009 -0009-7957-742X, Shvedov I. I. ORCID: 0000-0001-9722- 6097.
'Corresponding author: medvedev_i_d@staff.sechenov. ru
Received: 01.04.2024 Revision Received: 10.04.2024 Accepted: 19.04.2024
For citation: Podzolkov V. I., Dragomiretskaya N. A., Medvedev I. D., Tolmacheva A. V., Kosareva A. V., Shvedov I. I. Levels of cardiac biomarkers and three-year survival rate in hospitalized patients with heart failure and community acquired pneumonia. Russian Journal of Cardiology. 2024;29(6):5875. doi: 10.15829/1560 -4071- 2024- 5875. EDN PKVDGB
Ключевые моменты
• Внебольничная пневмония (ВП) является частой коморбидной патологией у госпитализированных пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН).
♦ Наличие ВП у пациентов с ХСН не оказывает значимого влияния на показатели таких биомаркеров, как ^концевой промозговой нат-рийуретический пептид (NT-proBNP), стимулирующий фактор роста, экспрессируемый геном 2 (ST2), галектин-3, гепсидин, но сопровождается более низкими концентрациями гап-тоглобина по сравнению с пациентами без ВП.
♦ ВП неблагоприятно влияет как на краткосрочный прогноз, увеличивая госпитальную смертность, так и на показатели трехлетней выживаемости у больных ХСН.
• Дополнительными факторами неблагоприятного прогноза у больных ХСН и пневмонией являются возраст старше 75 лет, фракция выброса левого желудочка <40%, повышенные уровни ЭТ-ргоВОТ и sST2.
Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) — это синдром, развивающийся в результате систолической или диастолической дисфункции, протекающий в условиях дисбаланса нейрогормональных систем, сопровождающийся недостаточной перфузией органов и систем и задержкой жидкости в организме [1]. Для подтверждения диагноза ХСН, а также оценки ее прогноза, используются анамнестические, клинические и инструментальные данные и лабораторные биомаркеры [1, 2].
Внебольничная пневмония (ВП) является закономерным осложнением левожелудочковой ХСН и представляет актуальную клиническую проблему [1, 3-5]. По данным Всероссийского регистра ОРАКУЛ-РФ,
Key messages
♦ Community-acquired pneumonia (CAP) is a common comorbid pathology in hospitalized patients with heart failure (HF).
♦ CAP in patients with HF does not have a significant effect on such biomarkers as N-terminal probrain natriuretic peptide (NT-proBNP), soluble growth stimulation expressed gene 2 (sST2), galectin-3, hepcidin, but is accompanied by lower concentrations haptoglobin compared to patients without CAP.
♦ CAP adversely affects both the short-term prognosis, increasing inhospital mortality, and three-year survival rates in patients with HF.
♦ Additional factors for poor prognosis in patients with HF and pneumonia are age over 75 years, left ventricular ejection fraction <40%, elevated NT-proBNP and sST2 levels.
в нашей стране более чем у 40% пациентов, госпитализированных по поводу декомпенсированной сердечной недостаточности, диагностируется ВП [6]. В материалах Согласованной позиции экспертов по лечению пневмонии у пациентов c декомпенсацией кровообращения (2016), подчеркивается, что сочетание ХСН и пневмонии у одного пациента способствует затруднению в диагностике и лечении из-за изменения типичной клинической картины, а также ухудшает прогноз и повышает вероятность неблагоприятного исхода, по сравнению с каждой нозологией в отдельности [7]. Летальность при ВП у пациентов с ХСН достигает 21,5-27,4%, что соответствует V классу (максимально неблагоприятному) по шкале PORT (Pneumonia Outcomes Research Team) [3, 4]. Кроме того, течение ВП нередко сопровождается нарушениями со стороны сердечно-сосудистой системы, особенно, у пожилых людей, при этом деком-
пенсация или первичная манифестация сердечной недостаточности выявляется значительно чаще по сравнению с другими нарушениями (аритмиями, инфарктом миокарда (ИМ), стенокардией) [1, 3-5].
Однако, помимо клинической проблемы в виде сложностей диагностики, лечения и неблагоприятного прогноза у пациентов с ХСН и ВП, при планировании клинических исследований можно столкнуться с рядом методологических трудностей. Как правило, при создании модели неинфекционного заболевания признаки инфекционного воспаления являются критерием исключения пациента из выборки. ВП у пациентов с декомпенсацией ХСН является частым осложнением и в связи с этим может стать критерием исключения больных из исследования, из-за потенциального риска искажения результатов, особенно, в отношении некоторых биологических маркеров ХСН, являющихся острофазными показателями. В результате чего значимый пул пациентов рискует быть исключенным из анализа.
Что и определило цель данного исследования: оценить влияние пневмонии на уровни кардиоспе-цифичных биомаркеров и показатели отдаленной выживаемости у больных ХСН.
Материал и методы
В проспективное наблюдательное одноцентровое исследование включено 132 пациента (73 мужчины, 59 женщин), средний возраст — 72,3+12,1 лет, последовательно госпитализированных в УКБ № 4 Первого МГМУ им. И. М. Сеченова с симптомами декомпенсации ХСН в период с марта 2018 по декабрь 2019гг. При включении пациентов в исследование использовались следующие критерии: наличие письменного информированного согласия, возраст не менее 18 лет, подтвержденный диагноз ХСН, установленный на основании анамнестических (сохранение симптомов не менее 6 мес.), клинических (оценка по шкале ШОКС не менее 7 баллов), лабораторных ^-концевого про-мозгового натрийуретического пептида (NT-proBNP) >125 пг/мл) и инструментальных (эхокардиография) данных в виде признаков систолической и/или диасто-лической дисфункции в соответствии с действующими клиническими рекомендациями [1]. Критериями исключения являлись отказ пациента от участия в исследовании, выявленные тяжелые сопутствующие заболевания, а именно — злокачественные образования (в т.ч. онкогематологические), острое или хроническое повреждение почек со снижением скорости клубоч-ковой фильтрации (СКФско_ЕР1) <15 мл/мин/1,73 м2), анемия средней и тяжелой степени, острый коронарный синдром или острое нарушение мозгового кровообращения в течение предшествующих 6 мес., наличие воспалительных заболеваний иных органов и систем, в т.ч. системных и аутоиммунных, беременность и период лактации.
Исследование было выполнено в соответствии со всеми стандартами, установленными Хельсинкской декларацией, и стандартами надлежащей клинической практики (Good Clinical Practice), было получено его одобрение локальным этическим комитетом при ФГАОУ ВО Первый МГМУ им И. М. Сеченова Минздрава России. Всеми пациентами подписано информированное согласие.
В дополнение к общеклиническому обследованию в рамках стандарта оказания медицинской помощи больным с ХСН пациентам была проведена компьютерная томография грудной клетки в спиральном режиме на томографе TOSHIBA Aquilion Prime по стандартизованному протоколу с толщиной среза 1 мм и определены показатели NT-proBNP, га-лектина-3, гаптоглобина, гепсидина и рецептора стимулирующего фактора роста, экспрессируемого геном 2 (ST2) методом иммуноферментного анализа. Забор крови для определения биомаркеров проводился в первые сутки госпитализации. Диагноз ВП базировался на совокупности клинических, лабораторных и рентгенологических данных (по независимому заключению минимум двух рентгенологов), согласно рекомендациям Российского респираторного общества [4]. Диагноз анемии устанавливался в соответствии с критериями Всемирной организации здравоохранения (2011г): по уровню гемоглобина <130 г/л, для женщин <120 г/л1.
На основании наличия или отсутствия у пациентов клинических и рентгенологических признаков застойной пневмонии было сформировано 2 группы — основная группа (40 пациентов с признаками застойной пневмонии) и группа сравнения (92 пациента с ХСН без ВП). На основании эпидемиологического анамнеза, особенностей клинико-рентгенологической картины и бактериологического исследования мокроты, во всех случаях пневмония расценивалась как бактериальная. В период стационарного лечения все пациенты с установленным диагнозом ВП получали антибактериальную терапию парентеральными препаратами.
Статистическая обработка результатов проводилась программами Statistica 12.0 и Medcalc 20.218. Для переменных с нормальным распределением рассчитывали среднее арифметическое (М) ± стандартное отклонение (о); для переменных с ненормальным распределением — медиану, 25-й и 75-й перценти-ли — Ме [Q25; Q75]. Достоверность различий средних значений оценивали с помощью t-критерия. Статистически значимым для всех используемых параметров принималось значение р<0,05. В качестве первичной точки рассматривалась смерть от всех причин. Анализ выживаемости проводился с помощью
1 World Health Organization. Haemoglobin concentrations for the diagnosis of ana -
emia and assessment of severity. Geneva. 2011. http://www.who.int/vmnis/ indicators/haemoglobin/en/.
Таблица 1
Клиническая характеристика пациентов
Параметр Пациенты с пневмонией, n=40 Пациенты без пневмонии,n=92 Р
Возраст (лет) (М±б) 70,59±10,71 74,2±12,7 0,281
Пол: М/Ж 29 (72,5%)/11 (28,5%) 44 (478%)/48 (52,2%) 0,028
ИМТ, кг/м2 29,3 [25,7; 36,7] 31,3 [28,7; 34,7] 0,142
САД, мм рт.ст. 1374 [120; 150] 134,4 [1175; 150] 0,587
ДАД, мм рт.ст. 77,9 [70; 90] 78,6 [70; 90] 0,612
ЧСС, уд./мин 92 [81; 110] 80 [74; 90] 0,005
ФК NYHA, n (%) III IV 30 (75%) 10 (25%) 75 (81,5%) 17 (18,5%) 0,422
Асцит, n (%) 9 (22,5%) 13 (13,9%) 0,287
Шкала CURB-65, n (%) 3 балла 2 балла <1 балл 3 (75%) 21 (55,2%) 16 (40%)
Шкала CURB-65, баллы (М±б) 1,55±0,73 - 0,932
ГБ, n (%) 36 (90%) 89 (95,7%)
ОИМ в анамнезе, n (%) 25 (62,5%) 45 (48,9%) 0155
НРС, n (%) Из них ФП, n (% всех НРС) 33 (82,5%) 30 (90%) 57 (61,9%) 46 (80,7%) 0,003
СД 2 типа, n (%) 10 (25%) 26 (28,3%) 0124
БА, n (%) 1 (2,5%) 5 (5,3%) 0,396
ХОБЛ, n (%) 11 (275%) 33 (35,4%) 0,342
Анемия легкой степени, n (%) 9 (22,5%) 19 (20,4%) 0,816
ФВ ЛЖ, % 43 [38; 53,5] 48 [38; 56] 0188
СДЛА, мм рт.ст. 48,5 [39,8; 61] 33 [21; 45] 0,0014
Лейкоциты, nx109 765 [6,2; 9,9] 71 [5,7; 8,6] 0122
Гемоглобин, г/л 137 [124; 152] 133 [124; 146] 0,329
СОЭ, мм/ч 20 [9; 26] 23 [12; 33] 0,914
СКФско-ер!, мл/мин/1,73 м2 48 [39,5; 574] 53 [41; 65] 0,088
Сокращения: БА — бронхиальная астма, ГБ — гипертоническая болезнь, ДАД — диастолическое артериальное давление, ИМТ — индекс массы тела, НРС — нарушения ритма сердца, ОИМ — острый инфаркт миокарда, ОНМК — острое нарушение мозгового кровообращения, САД — систолическое артериальное давление, СД — сахарный диабет, СДЛА — систолическое давление в легочной артерии, СКФ по CKD-EPI — скорость клубочковой фильтрации, рассчитанная по формуле Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration, СОЭ — скорость оседания эритроцитов, ФВ ЛЖ — фракция выброса левого желудочка, ФК — функциональный класс, ФП — фибрилляция предсердий, ХОБЛ — хроническая обструктивная болезнь легких, ЧСС — частота сердечных сокращений.
метода Каплана-Майера, для сравнения двух кривых использовался logrank test. Для определения прогностических маркеров наступления конечной точки применялся однофакторный и многофакторный регрессионный логистический анализ.
Результаты
При сравнении клинико-антропометрических показателей пациентов в группах было выявлено, что пациенты изучаемых групп были сопоставимы по возрасту, значению индекса массы тела, этиологическим факторам и степени тяжести ХСН (табл. 1).
В группе с ХСН и ВП преобладали мужчины, без ВП — женщины. У большинства пациентов обеих групп в качестве этиологического фактора ХСН выступала гипертоническая болезнь в сочетании с ише-мической болезнью сердца, в т.ч. с перенесенным ИМ в анамнезе. У пациентов с ВП значимо чаще диагно-
стировались различные нарушения сердечного ритма, включая фибрилляцию предсердий.
В качестве некардиальных коморбидных заболеваний в обеих группах с одинаковой частотой встречались сахарный диабет 2 типа, анемия, бронхиальная астма, хроническая обструктивная болезнь легких (табл. 1).
На момент поступления в стационар пациенты обеих групп характеризовались тяжелым течением ХСН в виде ГГГ-ГУ функционального класса NYHA и отечного синдрома. У 21 пациента (9 в группе ВП и 13 в группе сравнения) имелись клинические и инструментальные признаки асцита и анасарки. В связи с явлениями декомпенсации ХСН пациентам проводилась коррекция получаемой на догоспитальном этапе терапии ХСН в виде увеличения доз петлевых диуретиков, в т. ч. с переходом на парентеральный путь введения, назначения или увеличения доз ан-
4%
Пациенты с пневмонией Пациенты без пневмонии □ ХСНсФВ | ХСНунФВ Щ ХСНнФВ
Рис. 1. Фенотипы ХСН по степени систолической дисфункции у больных с ХСН и ВП и ХСН без ВП.
Сокращения: ХСНсФВ — хроническая сердечная недостаточность с сохранной фракцией выброса, ХСНунФВ — хроническая сердечная недостаточность с умеренно-сниженной фракцией выброса, ХСНнФВ — хроническая сердечная недостаточность со сниженной фракцией выброса.
тагонистов минералокортикоидных рецепторов, титрование доз бета-адреноблокаторов и блокаторов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы.
Несмотря на отсутствие различий по степени тяжести ХСН и уровню фракции выброса (ФВ) левого желудочка (ЛЖ) по данным эхокардиографии, в группах были выявлены различия в структуре фенотипов ХСН по ФВ. В основной группе преобладали пациенты с ХСН умеренно-сниженной ФВ, тогда как среди пациентов группы сравнения — ХСН с сохранной ФВ (рис. 1). Доля больных с ФВ ЛЖ <40% в группах была сопоставимой.
ВП у большинства пациентов не соответствовала критериям тяжелой пневмонии, средний балл по шкале СиЯВ-65 составил 1,55+0,73. Лишь у 3 пациентов с ФВ ЛЖ <40% имелись признаки тяжелой ВП, потребовавшей их госпитализации в отделение интенсивной терапии и реанимации. Несмотря на установленный диагноз ВП, результаты клинического анализа крови у пациентов обеих групп были сопоставимы и не имели значимых различий по уровню лейкоцитов и скорости оседания эритроцитов.
48%
48%
2-х сторонняя Щ Правосторонняя Щ Левосторонняя
Рис. 2. Структура пневмоний по локализации.
По данным рентгенологического исследования у подавляющего числа пациентов ВП была локализована в нижней доле правого или нижних долях обоих легких (рис. 2). Лишь у 1 пациента наблюдалось изолированное поражение нижней доли левого легкого.
Бактериологическое исследование мокроты позволило определить возбудителя и провести оценку антибиотикорезистентности у 10 (25%) пациентов. В посевах мокроты разных пациентов выявлялся рост Str. pneumoniae, H. influenzae, в подавляющем большинстве случаев наряду с патогенной определялась и условно патогенная флора. Столь низкий процент успешного бактериологического исследования можно объяснить отсутствием выделения мокроты частью пациентов, а также инициацией применения антибактериальных препаратов на догоспитальном этапе.
При анализе уровня исследуемых биомаркеров не было выявлено значимых различий концентраций NT-proBNP, ST2, галектина-3 и гепсидина в группах пациентов с застойной пневмонией и без нее (р>0,05) (табл. 2).
Уровень гаптоглобина у пациентов с ХСН и ВП отличался значимо более низкими показателями по
Уровень биомаркеров у пациентов ХСН с ВП и без ВП
Таблица 2
Параметр Пациенты с пневмонией, n=40 Пациенты без пневмонии, n=92 Р
NT-proBNP, пг/мл 1188,9 [439; 2493] 839,6 [413; 1900] 0165
Галектин-3, нг/мл 9,6 [7,2; 13,9] 8,9 [61; 10,7] 0103
Гаптоглобин, нг/мл 732 [315; 1312] 1270 [902; 2022] 0,0022
sST2, нг/мл 30,85 [12,8; 59,6] 22,8 [15,2; 44,7] 0,877
Гепсидин, нг/мл 28,8 [21,1; 42,9] 24,5 [18,3; 477] 0,828
Сокращения: NT-proBNP — ^концевой промозговой натрийуретический пептид, sST2 — растворимый рецептор стимулирующего фактора роста, экспресси-руемый геном 2.
сравнению с группой без пневмонии. Несмотря на то, что концентрация NT-proBNP и растворимого рецептора стимулирующего фактора роста, экспрес-сируемого геном 2 (sST2) имела тенденцию к более высоким значениям у больных с ВП, различия не достигли уровня значимости (р>0,05).
Госпитальная летальность составила 4 (10%) пациента в группе ВП и 3 (3,2%) в группе сравнения (p<0,05). Среди больных 1 группы в 3 случаях причиной смерти была тяжелая пневмония с прогрессирующим увеличением объема поражения легочной ткани по данным компьютерной томографии и нарастающая дыхательная недостаточность. Одним умершим был один из трех пациентов, госпитализированных в отделение реанимации и интенсивной терапии с индексом CURB-65 =3 балла. Еще у 1 пациента с ВП и 3 пациентов без ВП смерть наступила от прогрессирующей декомпенсации ХСН с развитием полиорганной недостаточности.
Для определения влияния пневмонии на отдаленный прогноз методом logrank test был проведен анализ кривых Каплана-Майера, который показал, что годичная выживаемость пациентов, перенесших ВП, составила 72,4%, а без ВП - 92,8% (р<0,001), а трехлетняя -55,1% и 78,6%, соответственно (р=0,0004) (рис. 3).
Всего за 3 года наблюдения первичной конечной точки достигло 38 пациентов: 18 из группы ВП и 20 из группы сравнения. Причинами смерти у 16 (42,1%) пациентов обеих групп были сердечнососудистые заболевания, из них у 11 (68,8%) — декомпенсация ХСН, у 4 пациентов — повторный ИМ и внезапная сердечная смерть, у 1 — тромбоз бедренной артерии с развитием влажной гангрены стопы. Некардиальные причины смерти были зарегистриро-
ваны у 22 (57,1%) пациентов, из них у 19 (86,4%) наблюдалось развитие пневмонии, в т.ч. ассоциированной с СОУГО-19, у 2 — онкологические заболевания, у 1 — желудочно-кишечное кровотечение.
На основании однофакторного регрессионного анализа установлено, что независимыми значимыми
0 10 20 30 40
Срок наблюдения, месяцы _п Без пневмонии (группа 1) _п С пневмонией (группа 2) —I— Цензурированные в 1-й группе —I— Цензурированные во 2-й группе
Рис. 3. Кривые выживаемости Каплана-Майера пациентов ХСН в зависимости от наличия пневмонии (для оценки различий использовался logrank test).
Таблица 3
Результаты однофакторного регрессионного анализа Кокса в отношении риска развития летального исхода
Факторы риска ОР 95% ДИ P
Возраст 1,024 0,999-1,049 0,060
Мужской пол 0,953 0,58-1,563 0,850
ИМТ 0,969 0,936-1,004 0,083
ФВ ЛЖ <40% 2,451 1,478-4,064 0,001
Пневмония 2,398 1,451-3,962 0,001
Анемия 1,633 0,926-2,882 0,090
СКФОКО-БР! 0,991 0,975-1,007 0,246
ИТ-ргоВИР 1,0004 1,0002-1,0005 0,0001
звТ2 1,009 1,003-1,015 0,003
Галектин-3 1,016 0,978-1,054 0,417
Гаптоглобин 1,000 1,000-1,000 0,740
Копептин 1,032 0,916-1,163 0,601
Гепсидин 1,000 1,000-1,000 0,270
Сокращения: ДИ — доверительный интервал, ИМТ — индекс массы тела, ЛЖ — левый желудочек, ОР — отношение рисков, СКФ — скорость клубочковой фильтрации, ФВ — фракция выброса, ИТ-ргоВИР — И-концевой промозговой натрийуретический пептид, звТ2 — растворимый рецептор стимулирующего фактора роста, экспрессируемый геном 2.
Таблица 4
Результаты многофакторной регрессии Кокса в отношении риска развития летального исхода
ОШ 95% ДИ р
Нижняя Верхняя
Возраст >75 лет 1,031 1,004 1,058 0,022
Внебольничная пневмония 2,250 1,359 3,724 0,002
ФВ ЛЖ <40% 2,781 1,635 4,728 0,0001
Анемия 1,509 0,852 2,673 0,158
СКФОКО-ЕР! 1,002 0,983 1,022 0,804
Сокращения: ДИ — доверительный интервал, ЛЖ — левый желудочек, ОШ — отношение шансов, СКФ — скорость клубочковой фильтрации, ФВ — фракция выброса.
Таблица 5
Результаты многофакторной регрессии Кокса (модель с маркерами) в отношении риска развития летального исхода
Факторы риска ОШ 95% ДИ Р
Нижняя Верхняя
Пол, муж 2,590 0,867 7,733 0,088
Возраст 1,009 0,964 1,055 0,708
з8Т2 1,010 1,003 1,017 0,005
МТ-ргоВМР 1,001 0,999 1,002 0,320
Сокращения: ДИ — доверительный интервал, ОШ — отношение шансов, МТ-ргоВМР — М-концевой промозговой натрийуретический пептид, з8Т2 — растворимый рецептор стимулирующего фактора роста, экспрессируемый геном 2.
предикторами развития летального исхода у больных ХСН являются: перенесенная внебольничная застойная пневмония, ФВ ЛЖ <40%, уровни КТ-ргоВОТ и 8Т2 (табл. 3).
В дальнейшем для проведения многофакторного регрессионного анализа было построено несколько прогностических моделей, которые включали как рутинные клинико-лабораторные показатели (табл. 4), так и биомаркеры, показавшие свою ценность по данным однофакторного анализа (табл. 5).
По данным многофакторного анализа факторами риска неблагоприятного исхода у больных ХСН являются возраст >75 лет (отношение шансов (ОШ) 1,031, 95% доверительный интервал (ДИ): 1,0041,058, р=0,022), ВП (ОШ 2,250, 95% ДИ: 1,359-3,724, р=0,002), ФВ ЛЖ <40% (ОШ 2,781, 95% ДИ: 1,6354,728, р=0,0001) (табл. 5).
Добавление в модель исследуемых биомаркеров показало большую прогностическую значимость 8Т2 по сравнению с КТ-ргоВКР в оценке риска неблагоприятного прогноза у больных ХСН и ВП (табл. 5).
Обсуждение
Основной целью нашего исследования было изучение влияния ВП на различные маркеры, применяемые для диагностики и прогнозирования ХСН, как относительно новые, так и включенные в клинические рекомендации [1].
На данный момент основными диагностическими и прогностическими маркерами ХСН принято считать натрийуретические пептиды, изучению которых посвящено множество исследований [2, 5, 8]. В нескольких ранее проведенных исследованиях по изучению влияния пневмонии на уровни натрий-уретических пептидов были получены противоречивые результаты [9-11]. В ряде отечественных и зарубежных работ показана значимость КТ-ргоВКР как маркера тяжести ВП и летальности от нее [9, 10]. В последние годы опубликован ряд исследований, доказавших ассоциацию повышенных концентраций КТ-ргоВКР с неблагоприятными прогнозами при пневмониях, вызванных 8ЛК^-СоУ2 [10, 11]. Следует отметить, что коронавирусная инфекция, в отличие от ВП бактериальной этиологии, является заболеванием с системным поражением различных органов и систем, в т.ч. сердечно-сосудистой, часто осложняется легочной гипертензией, тромбозом и тромбоэмболией легочных артерий [12]. В нашем исследовании медианные значения систолического давления в легочной артерии были значимо выше у пациентов 1 группы, что, вероятно, было обусловлено нарушением вентиляционно-перфузионных соотношений в рамках имеющейся на момент обследования ВП.
Задачей нашего исследования являлась оценка значимости уровня КТ-ргоВКР как маркера тяжести бактериальной пневмонии на фоне его хро-
нического повышения уровня, как маркера тяжести синергичного взаимодействия ВП и ХСН. Хотя в нашем исследовании не было обнаружено значимого влияния ВП на уровни КТ-ргоВКР у больных с ранее установленным диагнозом ХСН, что сопоставимо с результатами Бобылева А. А. и др. (2019) и Калашниковой Н. М. (2023) [9, 11], по результатам однофакторного регрессионного анализа уровень КТ-ргоВКР у больных с ХСН и ВП выступил в качестве значимого фактора долгосрочного неблагоприятного прогноза. При этом в многофакторной модели, включающей клинико-анамнестические данные и показатели биомаркеров, прогностическая значимость КТ-ргоВКР значительно уступала таковой $8Т2.
$8Т2 — относительно новый биомаркер, на уровень которого влияют воспаление, фиброз и мио-кардиальный стресс [13]. 8Т2 уже успел себя зарекомендовать как прогностический кардиобиомар-кер и был включен в рекомендации АСА/АНА-2013 по аддитивной стратификации риска у пациентов с острой и хронической СН [14], но его активное изучение у коморбидных пациентов продолжается и в настоящее время. Результатами нашего исследования была подтверждена значимая негативная предикторная роль $8Т2 у больных с ХСН и пневмонией. Показательно, что $8Т2 зарекомендовал себя как фактор неблагоприятного прогноза и у больных с ХСН и пневмонией, ассоциированной с СоУ2 [11].
Единственным из всех определяемых нами биологически активных веществ, концентрация которого значимо различалась в группах пациентов с ХСН с пневмоний и без нее, но не влияла на прогноз, стал гаптоглобин — один из белков острой фазы, основная функция которого заключается в связывании свободного гемоглобина и гема с целью снижения их токсичности, а также стимуляция макрофагов и регуляция баланса Т-хелперов [2]. К настоящему времени опубликовано очень ограниченное число клинических исследований, посвященных изучению патофизиологических эффектов гаптоглобина у больных ХСН, и результаты их неоднозначны [2, 13]. Анализ полученных данных позволяет предполагать, что при хроническом течении ХСН концентрация гаптогло-бина, как и других провоспалительных белков, увеличивается в рамках "метаболического" воспаления, в то время как при острых состояниях (пневмония, ИМ, острая сердечная недостаточность и пр.) его уровень снижается вследствие возможного повышенного потребления [2, 8, 11, 13].
Хорошо известно, что пневмония у больных ХСН является одновременно следствием и дополнительным фактором декомпенсации ХСН [1], а также фактором неблагоприятного прогноза. В нашем исследовании риски летального исхода при наличии ВП у больного с ХСН увеличились в 2,4 раза, что совпадает с результатами зарубежных и отечественных исследованный [4-6, 9]. Так, post hoc анализ клинических исследований PARADIGM-HF и PARAGON-HF показал, что ВП на фоне ХСН приводила к увеличению риска летального исхода в 3-4 раза [3, 5], а по результатам исследования "ОРАКУЛ-РФ" относительной риск смерти больных с ХСН и фибрилляцией предсердий увеличивался в 1,22 раза по сравнению с пациентами без пневмонии [6]. Обращает на себя внимание тот факт, что пневмония, перенесенная больными с ХСН, оказывает негативное влияние как на краткосрочный прогноз пациентов, увеличивая госпитальную летальность, так и на трехлетнюю выживаемость, что ранее было отмечено в исследовании Полякова Д. С. и др. (2016) [15].
Перспективность изучения данной темы заключается в разработке теоретической базы для персонализированной оценки рисков неблагоприятного прогноза у больных с ХСН и ВП.
Ограничениями исследования являются одноцен-тровой характер исследования, небольшое количество наблюдений, отсутствие данных о возбудителях ВП у большинства пациентов и невозможность оценки взаимосвязи между типами патогенных микроорганизмов с течением и сходами заболевания, а также с уровнями изучаемых биомаркеров.
Заключение
Наличие ВП не только сопровождается увеличением госпитальной смертности у больных ХСН, но и является независимым значимым фактором риска неблагоприятного отдаленного прогноза. Негативное влияние ВП на показатели выживаемости, наряду с низкой ФВ, сохранялось в течение 3 лет наблюдения.
Наличие ВП у пациентов с ХСН не оказывает значимого влияния на показатели таких биомаркеров, как NT-proBNP, ST2, галектин-3, гепсидин, однако повышенные уровни NT-proBNP и sST2, наряду с возрастом старше 75 лет и ФВ ЛЖ <40%, являются дополнительными факторами неблагоприятного прогноза у больных ХСН и пневмонией.
Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.
Литература/References
1. 2020 Clinical practice guidelines for Chronic heart failure. Russian Journal of Cardiology. 2020;25(11):4083. (In Russ.) Хроническая сердечная недостаточность. Клинические рекомендации 2020. Российский кардиологический журнал. 2020;25(11):4083. doi:10.15829/1560-4071-2020-4083.
2. Kozhevnikova MV, Belenkov Yu N. Biomarkers in Heart Failure: Current and Future. Kardiologiia. 2021;61(5):4-16. (In Russ.) Кожевникова М. В., Беленков Ю.Н. Биомаркеры сердечной недостаточности: настоящее и будущее. Кардиология. 2021;61(5) :4-16. doi:10.18087/cardio.2021.5.n1530.
3. Shen L, Jhund PS, Anand IS, et al. Incidence and Outcomes of Pneumonia in Patients With Heart Failure. J Am Coll Cardiol. 2021;77(16):1961-73. doi:101l016/j.jacc.2021.03.001.
4. Avdeev SN, Dekhnich AV, Zaytsev AA, et al. Federal guidelines on diagnosis and treatment of community-acquired pneumonia. Pulmonologiya. 2022;32(3):295-355. (In Russ.) Авдеев С. Н., Дехнич А. В., Зайцев А. А. и др. Внебольничная пневмония: федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению. Пульмонология. 2022;32(3):295-355. doi:10.18093/0869-0189-2022-32-3-295-355.
5. Mancini D, Gibson GT. Impact of Pneumonia in Heart Failure Patients. J Am Coll Cardiol. 2021;77(16):1974-6. doi:10.1016/j.jacc.2021.03.010.
6. Arutyunov AG, Dragunov DO, Arutyunov GP, et al. First Open Study of Syndrome of Acute Decompensation of Heart Failure and Concomitant Diseases in Russian Federation: Independent Registry ORAKUL. Kardiologiia. 2015;55(5):12-21. (In Russ.) Арутюнов А. Г., Драгунов Д. О., Арутюнов Г. П. и др. Первое открытое исследование синдрома острой декомпенсации сердечной недостаточности и сопутствующих заболеваний в Российской Федерации. Независимый регистр ОРАКУЛ-РФ. Кардиология. 2015;55(5):12-21.
7. Chuchalin AG, Arutyunov GP, Sinopalnikov AI, et al. Expert consensus on treatment of pneumonia in patients with circulatory decompensation. Russian Heart Failure Journal. 2016;17(3):212-28. (In Russ.) Чучалин А. Г., Арутюнов Г. П., Синопальников А. И. и др. Согласованная позиция экспертов по лечению пневмонии у пациентов с декомпенсацией кровообращения. Журнал Сердечная Недостаточность. 2016;17(3):212-28. doi:10.18087/rhfj.2016.3.2202.
8. Podzolkov VI, Dragomiretskaya NA, Tolmacheva AV, et al. Prognostic significance of NT-proBNP and sST2 in patients with heart failure with preserved and mildly reduced ejection fraction. Rational Pharmacotherapy in Cardiology. 2023;19(4):310-9. (In Russ.) Подзолков В. И., Драгомирецкая Н. А., Толмачева А. В. и др. Прогностическая значимость биомаркеров NTproBNP и sST2 у пациентов с хронической сердечной недостаточностью с сохраненной и умеренно сниженной фракцией выброса левого желудочка. Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии. 2023;19(4):310-9. doi:10.20996/10.20996/1819-6446-2023-2919. EDN: ZKXTXD.
9. Bobylev AA, Rachina SA, Avdeev SN, Kozlov RS. Community-acquired pneumonia in patients with chronic heart failure: clinical manifestation and a diagnostic role of
biomarkers. Pulmonology. 2019;29(4):391-402. (In Russ.) Бобылев А. А., Рачина С. А., Авдеев С. Н., Козлов Р. С. Внебольничная пневмония у лиц c хронической сердечной недостаточностью: особенности клинических проявлений и роль сывороточных биомаркеров в диагностике. Пульмонология. 2019;29(4):391-402. doi:10.18093/0869-0189-2019-29-4-391-402.
10. Yoo J, Grewal P, Hotelling J, et al. Admission NT-proBNP and outcomes in patients without history of heart failure hospitalized with COVID-19. ESC Heart Fail. 2021;8(5):4278-87. doi:10.1002/ehf2.13548.
11. Kalashnikova NM, Zaitsev DN, Govorin AV, et al. Prognostic significance of NT-proBNP and sST2 biomarkers in patients with post-myocardial infarction heart failure after a coronavirus infection. Russian Journal of Cardiology. 2023;28(6):5216. (In Russ.) Калашникова Н. М., Зайцев Д. Н., Говорин А. В. и др. Прогностическое значение биомаркеров NT-proBNP и sST2 у больных постинфарктной хронической сердечной недостаточностью, перенесших новую коронавирусную инфекцию. Российский кардиологический журнал. 2023;28(6):5216. doi:10.15829/1560-4071-2023-5216.
12. Podzolkov VI, Ishina TI, Medvedev ID, et al. Pulmonary hypertension and right ventricular dysfunction as predictors of severe coronavirus infection. Russian Journal of Cardiology. 2023;28(7):5481. (In Russ.) Подзолков В. И., Ишина Т. И., Медведев И. Д. и др. Легочная гипертензия и дисфункция правого желудочка — предикторы тяжелого течения коронавирусной инфекции. Российский кардиологический журнал. 2023;28(7):5481. doi:10.15829/1560-4071-2023-5481.
13. Grakova EV, Kopyeva KV, Teplyakov AT, et al. Role of fibrosis markers in assessing the risk of adverse cardiovascular events in patients with heart failure. Russian Journal of Cardiology. 2022;27(7):4753. (In Russ.) Гракова Е.В., Копьева К. В., Тепляков А. Т. и др. Роль маркеров фиброза в оценке риска развития неблагоприятных сердечнососудистых событий у больных сердечной недостаточностью. Российский кардиологический журнал. 2022;27(7):4753. doi:1015829/1560-4071-2022-4753.
14. Yancy CW, Jessup M, Bozkurt B, et al. American College of Cardiology Foundation; American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. 2013 ACCF/AHA guideline for the management of heart failure: a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol. 2013;62(16):e147-239. doi:10.1016/j.jacc.2013.05.019.
15. Polyakov DS, Fomin IV, Valikulova FY, et al. Evaluation of the impact of community-acquired pneumonia on short-term and long-term prognosis in a patient with chronic decompensated heart failure. Ter Arkh. 2016;88(9):17-22. (In Russ.) Поляков Д. С., Фомин И. В., Валикулова Ф. Ю. и др. Оценка влияния внебольничной пневмонии на краткосрочный и долгосрочный прогноз у больного с декомпенсацией хронической сердечной недостаточности. Терапевтический архив. 2016;88(9):17-22. doi:1017116/ terarkh201688917-22.
