CC BY
32
ВЕСТНИК САНКТ-ПЕТЕРБУРГСКОГО УНИВЕРСИТЕТА
Сер. 11. 2007. Вып. 2
УДК 616-053.2
Т.В. Степанова1, Г.И. Образцова2, А.С. Глотов3, Т.Э. Иващенко3, Ю.Р. Ковалев1
УРОВЕНЬ АРТЕРИАЛЬНОГО ДАВЛЕНИЯ И ПОЛИМОРФИЗМ ДНК У ДЕТЕЙ И ПОДРОСТКОВ САНКТ-ПЕТЕРБУРГА
'Санкт-Петербургская педиатрическая медицинская академия 2Санкг-Петербургская медицинская академия последипломного образования 3 Научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии им. Д.О. Отта РАМН, Санкт-Петербург
Значительная распространенность артериальной гипертензии (АГ) у жителей РФ, высокий уровень инвалидизации и смертности населения от сердечно-сосудистых осложнений диктуют не только необходимость применения современных методов лечения, но и усиление мер по профилактике этой патологии. Начало профилактического вмешательства в детском и подростковом возрасте, когда формирование факторов риска еще только начинается, представляется наиболее целесообразным.
В отличие от более ранних представлений о преимущественно вторичном характере АГ у детей в настоящее время установлено, что у детей старше 12 лет наиболее частой причиной повышенного уровня артериального давления (АД) является первичная (эссен- циальная) АГ [1]. Исследования по данной проблеме детей и подростков показали, что столь ранний дебют заболевания, как правило, связан с наследственной предрасположенностью к гипертонической болезни (ГБ) и, видимо, обусловлен реализацией определенных генетических детерминант в ответ на влияние внешней среды. В настоящее время в этом русле ведутся интенсивные исследования.
Частота первичной АГ в детском и подростковом возрасте по данным литературы составляет от 1 до 12 % [2]. В Санкт-Петербурге в 1997 г. при обследовании подростков 15-17 лет повышенный уровень АД был обнаружен у 33 % [3].
Все эти обстоятельства свидетельствуют об актуальности темы для практического здравоохранения и, следовательно, о необходимости изучения показателей АД у детей и подростков. Определение возрастных нормативов необходимо также для формирования в детской популяции групп риска по развитию первичной артериальной гипертензии.
Целью настоящего исследования явилась разработка нормативов АД у детей и подростков Санкт-Петербурга, а также изучение влияния наследственных и генетических факторов на уровень АД у обследованных детей.
Методы исследования. Было обследовано 2242 учащихся средних школ Санкт- Петербурга в возрасте 7-16 лет, из них мальчиков - 1136, девочек - 1106. Распределение детей по полу и возрасту представлено в табл. 1.
Из приведенных в таблице данных видно, что в каждой возрастной группе было обследовано примерно одинаковое количество детей, что свидетельствует о достаточной представительности и возможности сравнения этих групп между собой.
Обследованные дети и подростки не были связаны между собой узами родства. © Т.В. Степанова, Г.И. Образцова, А.С. Глотов, Т.Э. Иващенко, Ю.Р. Ковалев, 2007
Таблица 1
Распределение обследованных детей по полу и возрасту
Пол Возраст, лет Всего
7 8 9 10 11 12 13 14 15 16
Мальчики 95 111 102 103 100 100 98 100 106 121 1136
Девочки 96 106 101 99 101 101 102 101 97 101 1106
Всего 191 217 203 202 101 202 200 201 203 124 2242
Измерение АД проводилось с помощью осциллометрического метода на аппарате DINAMAP (США). Для анализа использовали среднее арифметическое значение трех измерений, проведенных с интервалом в 2-3 мин в положении сидя, на правой руке, после 5-минутного отдыха. Подбор манжеты осуществлялся в соответствии с известными рекомендациями [4]. На основании полученных данных рассчитывалось процентильное распределение АД в зависимости от возраста и пола детей.
Кроме того, обследование детей включало сбор сведений о сердечно-сосудистой патологии у родственников (эссенциальная гипертензия, ишемическая болезнь сердца, включая инфаркт миокарда, мозговой инсульт). Такие сведения были собраны у 202 семей. Также были изучены уровни АД у родителей.
У 136 детей исследован полиморфизм в структуре генов ренин-ангиотензиновой системы (РАС): G83A полиморфизм гена ренина (REN), M235T полиморфизм гена ангио- тензиногена (AGT), I/D полиморфизм гена ангиотензин-превращающего фермента (ACEj, A1166C полиморфизм гена рецептора ангиотензина II 1-го типа (AGTR1) и A3123C полиморфизм гена рецептора ангиотензина II 2-го типа (AGTR2). Кроме того, изучены T58C и I/D полиморфизм гена рецептора брадикинина-2 (BKR2), A48G и C81G полиморфизм гена В2-адренорецептора (ADRB2). Генетическое обследование детей проведено в лаборатории пренатальной диагностики НИИ акушерства и гинекологии им. Д.О. Отта РАМН (зав. лабораторией - чл.-корр. АМН, проф. В.С. Баранов). Полиморфизм генов ACE (I/D) и BKR2(I/D) исследовали методом полимеразной цепной реакции (ПЦР). Полиморфизм генов REN (G83A), AGT (M235T), AGTR1 (A1166C), AGTR2 (C3123A) и BKR2 (T58C) исследовали с помощью двухэтапной мультиплексной ПЦР с добавлением флуоресцентно меченых праймеров и последующим проведением аллельспецифической гибридизации на биочипе. Типирование проводилось на основе интенсивности флуоресцентного сигнала от ячеек микрочипа по ранее разработанной методике [5].
Для установления взаимосвязей между показателями АД у детей и данными семейного анамнеза по сердечно-сосудистой патологии применялся корреляционный анализ Спирмена. При
этом в качестве показателя АД использовалось отношение величины АД к величине 95 процентиля, соответствующего возрасту и полу конкретного ребенка. Сравнение частот генотипов и
„ 2 аллелей в группах детей проводилось при помощи метода x .
Результаты исследования. В табл. 2 и 3 представлены центильные величины артериального давления у обследованных детей.
Согласно отчету Второй рабочей группы по контролю над артериальной гипертонией у детей, значения САД и ДАД ниже 90 % отрезной точки кривой распределения АД следует расценивать как «нормальное АД», находящееся в пределах 90-94 % - как «высокое нормальное АД», значения, равные и превышающие 95 % отрезной точки, - как «артериальную гипертензию».
Таблица 2
Центильные величины систолического артериального давления у обследованных детей
Возраст, лет Пол Центили
5 10 25 50 75 90 95
7 м 90 92 100 107 115 121 122
ж 87 94 101 107 114 119 121
8 м 87 91 100 105 114 121 126
ж 90 93 102 108 113 119 126
9 м 90 95 100 106 114 120 124
ж 90 95 100 108 114 120 122
10 м 93 95 100 109 117 123 127
ж 85 89 99 108 113 121 125
11 м 90 91 95 102 110 118 124
ж 87 89 96 103 110 119 120
12 м 90 90 95 100 106 113 117
ж 90 92 98 105 114 116 119
13 м 97 100 104 110 117 124 127
ж 93 96 101 107 113 121 127
14 м 95 98 107 115 122 127 134
ж 93 99 105 112 120 124 128
15 м 100 102 108 118 126 135 136
ж 95 98 105 111 116 123 126
16 м 105 110 115 125 135 140 145
ж 97 101 107 115 121 130 132
Таблица 3
Центильные величины диастолического артериального давления у обследованных детей
Возраст, лет Пол Центили
5 10 25 50 75 90 95
1 2 3 4 J 6 7 8 9
7 м 50 54 59 64 66 69 71
ж 54 58 60 64 67 70 72
8 м 50 53 60 63 66 70 73
ж 49 51 60 64 68 70 72
9 м 50 55 60 64 66 70 75
ж 48 51 60 63 68 70 74
1 2 3 4 J 6 7 8 9
10 м 48 54 60 65 68 70 71
ж 47 50 55 63 66 69 71
11 м 49 50 59 63 67 70 74
ж 44 46 51 60 63 69 70
12 м 45 48 51 58 65 67 70
ж 48 51 55 60 66 70 74
13 м 48 49 57 64 70 75 76
ж 49 51 55 61 69 73 75
14 м 47 49 56 65 70 75 80
ж 48 52 59 65 70 74 77
15 м 47 49 55 64 71 79 80
ж 51 53 60 66 70 75 79
16 м 47 52 65 71 80 85 88
ж 51 53 58 65 70 80 81
В дальнейшем мы проанализировали корреляционные связи уровней АД у 202 обследованных детей с данными о сердечно-сосудистых заболеваниях в их семьях. В табл. 4 представлены достоверные корреляционные взаимосвязи между уровнем АД у детей и наличием сердечно-сосудистой патологии у родственников.
Таблица 4
Корреляционные связи между показателями АД детей и данными семейного анамнеза.П^йШйейййлсосудистой патологии
Артериальное давление детей Патология сердечно-сосудистой системы у родственников, АД матери Коэффициент r P
Систолическое Наличие АГ у родителей 0,27 0,021
Количество родственников 2-й степени родства, страдающих ГБ 0,28 0,015
Количество родственников 2-й степени родства, страдающих ИБС (стенокардия) 0,25 0,033
Количество родственников 2-й степени родства, перенесших инфаркт миокарда 0,26 0,025
Количество родственников 2-й степени родства, перенесших мозговой инсульт 0,23 0,04
Диастолическое Диастолическое АД у матери 0,25 0,03
Из приведенных в таблице данных видно, что между уровнем систолического АД у детей и наличием АГ у кого-либо из родителей наблюдается прямая корреляционная связь. Аналогичные данные были получены и в отношении связи между систолическим АД у детей и наличием гипертонической болезни (ГБ) у бабушек и дедушек. Интересными представляются результаты корреляционного анализа связи между систолическим АД детей и количеством родственников второй степени родства, страдающих стенокардией, перенесших мозговой инсульт и инфаркт миокарда. Также было обнаружено, что диасто- лическое АД у детей достоверно коррелировало с диастолическим АД у матери.
При изучении частот генотипов и аллелей полиморфизма исследованных генов были получены следующие данные. Частота генотипов О83А полиморфизм гена КЕМ составила: АА - 4 %, ОА - 16 %, ОО - 80 %, М235Т полиморфизм гена АОТ - ММ - 24 %, МТ - 52 %, ТТ - 24 %, Ш полиморфизм гена АСЕ - II - 16 %, Ю - 45 %, ББ - 39 %, А1166С полиморфизм гена АСТМ -АА - 58 %, АС - 35 %, СС - 7 %, полиморфизм гена АОТЯ2 - АА - 33 %, С3123А, АС - 23 %, СС - 44 %, 1/Б полиморфизм гена ВКК2 - II - 23 %, ГО - 46 %, ББ - 31 %, Т58С полиморфизм гена ВКК2 - СС - 32 %, ТС - 49 %, ТТ - 29 %, А48О полиморфизм гена АБКВ2 - АА - 56 %, АО - 16 %, ОС - 28 %, С81О полиморфизм гена АБКВ2 - СС - 84 %, СО - 11 %, ОС - 6 %.
При анализе аллельных частот А1983О полиморфизма гена ренина (КЕМ) у детей, имеющих различный семейный анамнез по ГБ, были обнаружены статистически значимые различия (табл. 5).
Таблица 5
Частота генотипов и аллелей А1983С полиморфизма гена REN у обследованных детей, имеющих различное количество родственников 2-й степени родства, больных ГБ
Генотипы, аллели Группы детей
2 или более родственников больны ГБ (n=46) Нет родственников, больных ГБ (n=79)
n % n %
AA 5 10,9 1 1,3 Х2=6,013
GA 8 17,4 13 16,4 /1=0,049
GG 33 71,7 65 82,3
A 18 19,6 15 9,5 Х2=4,306
G 74 80,4 143 90,5 p=0,038
Из приведенной таблицы следует, что в группе детей, в семьях которых дедушки и бабушки страдали ГБ, отмечается достоверно большая частота генотипа АА и аллеля А в сравнении с детьми, где ГБ в семейном анамнезе отсутствует. В литературе имеются данные об ассоциации между носительством А аллеля A1983G полиморфизма гена REN и развитием эссенциальной гипертензии у взрослых [6]. Ранее при обследовании детей с АГ нами было показано, что у детей со стабильной формой гипертензии (по данным суточного мониторирования АД) отмечалась более высокая частота аллеля А в сравнении с детьми контрольной группы (22,8 и 12 % соответственно, x =5,572;p <0,02) [7].
Подобный анализ был проведен и в отношении других изученных генетических полиморфизмов. Оказалось, что в группе детей, матери которых во время беременности страдали АГ, частота аллелей полиморфизма C81G гена ADRB2 иная, чем у детей, матери которых не имели повышения АД во время беременности. Результаты представлены в табл. 6.
Из приведенных в таблице данных видно, что частота аллеля G в группе детей, у матерей которых отмечалось повышение АД во время беременности, была достоверно выше в сравнении с детьми, матери которых не имели АГ во время беременности. В последнее время роль полиморфизма гена ADRB2 активно изучается, поскольку этот вид адреноре- цепторов участвует в процессе вазодилатации. Ряд работ, выполненных на представителях различных популяций, подтверждает значимость аллеля G для формирования АГ [8, 9].
Таблица 6
Частота генотипов и аллелей C81G полиморфизма гена ADRB2 у детей контрольной группы, у матерей которых отмечалась АГ в период беременности
Генотипы, Группы детей
аллели АГ у матери в период беременности (n=18) АД у матери в период беременности в норме или пониженное (n=114)
n % n %
CC 12 66,6 99 86,8 Х2=6,013
CG 3 16,7 10 8,8 p=0,049
GG 3 16,7 5 4,4
C 27 75 198 86,8 Х2=4,306
G 9 25 20 13,2 p=0,038
При анализе частот генотипов и аллелей полиморфизма С3123А гена АОТЯ2, в группах девочек, в семьях которых родственники перенесли мозговой инсульт, и девочек, родственники которых не имели подобных сосудистых осложнений, были получены результаты, представленные в табл. 7.
Таблица 7
Генотипы, аллели Группы девочек
Родственники 2-й степени родства перенесли мозговой инсульт (n=15) Нет больных родственников 2-й степени родства, перенесших мозговой инсульт (п=56)
n % n %
AA 6 40 10 26,0 Х2=4,63
AC 6 40 24 66,0 p=0,099
CC 2 20 22 28,0
A 18 64,3 44 39,3 Х2=4,05
C 10 35,7 68 60,7 p=0,044
Из приведенных данных следует, что распределение генотипов C3123A полиморфизма гена AGTR2 в исследуемых группах не имело статистически достоверных различий. Однако в группе девочек, родственники которых (дедушки и бабушки) перенесли мозговой инсульт, отмечалось достоверное повышение частоты аллеля А. В настоящее время установлено, что наличие мутантного аллеля (А) приводит к уменьшению активности рецептора AGTR2, функциональное значение которого состоит в осуществлении процессов вазодилатации, натрийуреза и апоптоза мышечных клеток сосудистой стенки [10].
В литературе имеются немногочисленные сведения о роли этого полиморфизма в развитии АГ. Так, у больных с АГ, перенесших острый инфаркт миокарда, была обнаружена достоверно большая частота встречаемости А аллеля в сравнении с контрольной группой [11]. Есть данные о том, что наличие аллеля А у лиц старше 50 лет с повышенным уровнем АД способствует большему количеству осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы [12]. Также имеются сведения о связи между наличием аллеля А и развитием гипертрофии левого желудочка молодых людей с АГ [13].
Обсуждение. В настоящем исследовании приведены центильные величины АД у детей и подростков Санкт-Петербурга, обследованных в 2005 г. Изучению распределения показателей АД в детской популяции посвящено несколько исследований. В отношении ленинградских детей такое исследование было проведено в 1984 г. [14], а в 1997 г. были изучены показатели АД у детей Северо-Запада [15]. Известны аналогичные работы, осуществленные в других районах страны [16, 17].
Целесообразность проведения эпидемиологических исследований в различных регионах несомненна, поскольку особенности этнического состава, климата и самой местности (например, для северо-западного региона характерно низкое содержание ионов кальция в питьевой воде), могут существенно сказываться на показателях изучаемого параметра. C другой стороны, стремительное изменение образа жизни, сопровождающееся изменением экологической обстановки, умственными и эмоциональными перегрузками в сочетании с малоподвижным образом жизни, способствует нарастанию числа нарушений регуляции сосудистого тонуса у современных школьников. Все это свидетельствует о необходимости мониторирования показателей АД в детской популяции с определенной временной периодичностью.
Необходимо отметить, что приведенные в нашем исследовании значения 90 и 95 % отрезных точек кривых распределения АД обследованных школьников свидетельствуют о том, что в сравнении с данными, полученными в 1984 и 1997 гг. [14, 15], отмечается тенденция к их повышению, особенно в группе подростков 14-16 лет. К похожему выводу можно прийти и при сопоставлении полученных нами данных с результатами эпидемиологического обследования детей и подростков Томска, проведенного в 1998-1999 гг. [17]. В настоящее время при оценке АД у детей и подростков России рекомендовано использовать критерии АГ, предложенные американскими исследователями [1]. Следует подчеркнуть, что по сравнению и с этими данными значения 90 и 95 % отрезных точек кривой распределения АД школьников Санкт-Петербурга также представляются более высокими.
Причины более высоких показателей АД у детей Санкт-Петербурга требуют дальнейшего внимательного изучения. Выявление их способствовало бы выработке профилактических мер по предупреждению роста заболеваемости АГ в детском и подростковом возрасте.
В приведенной работе показано, что на уровень АД в популяции детей и подростков могут оказывать влияние генетические факторы, в частности, наличие наследственной отя-гощенности по гипертонической болезни. Есть основания полагать, что полиморфизм генов РАС и адренорецептора, участвующих в регуляции сосудистого тонуса, может оказывать влияние на уровень АД не только у взрослых с ГБ и детей с первичной АГ, но и на уровень АД в детской популяции. Об этом могут свидетельствовать полученные нами различия в частоте аллелей и генотипов гена ренина у детей с наследственной отягощенностью по ГБ и без таковой. На это же указывают и достоверные различия в распределении аллельных частот, касающихся гена В2-адренорецептора, у детей, матери которых страдали АГ в период беременности, и детей, матери которых не имели повышения АД в этот период.
С другой стороны, уровень АД у обследованных детей достоверно коррелировал не только с наличием АГ у родителей и родственников 2-й степени родства, но также и с наличием у последних сердечно-сосудистых осложнений. В связи с этим полученные нами результаты относительно повышения частоты аллелей, которые, по данным литературы, могут играть роль в формировании АГ именно в тех группах детей, где родственники страдали сердечно-сосудистой патологией, представляется интересным. Аналогичные данные получил Badenhop с коллегами [18, 19] при изучении полиморфизма генов ангиотензиногена и АПФ у детей, родственники которых страдали сердечно-сосудистой патологией. Эти обстоятельства могут указывать на то, что наследственная предрасположенность к развитию ИБС, инфаркту миокарда или мозговому инсульту у детей и подростков способна реализовываться в тенденции к нарастанию у них цифр АД (в большинстве случаев в пределах высокого нормального АД). Последнее согласуется с существующими представлениями о нарастании степени риска сосудистых катастроф по мере увеличения числа факторов риска. Все это также свидетельствует о том, что профилактические мероприятия у детей и подростков с повышенными цифрами АД должны включать воздействия не только на факторы риска гипертонической болезни, но и на факторы риска атеросклеротического поражения сосудов.
Таким образом, в настоящем исследовании представлены нормативы уровня АД у детей и подростков Санкт-Петербурга, полученные в 2005 г., а также приведены данные о влиянии генетических факторов, включая полиморфизм генов системы ренин- ангиотензиновой системы и гена адренорецептора, на вариабельность уровня АД в обследованной популяции детей.
Summary
Stepanova T. V., Obraztsova G.I., Glotov A.S., Ivashehenko T.E.,Kovalev Y.R. The level of blood pressure and DNA polymorphism of children and adolescents in St-Petersburg.
This article represents the 90th and 95th percentiles of blood pressure (BP) of 2242 children aged 7-16 from St. Petersburg. Cardiovascular family history of202 children and the DNA polymorphism from 136 children were studied. Reliable correlations between children's systolic BP and parents/grandparents' essential AH were found. In the group of children whose grandparents had AH we found out the significant prevalence genotype AA ofA1983G polymorphism of the renin gene in comparison with those, who had negative AH family history. In the group of children whose mothers had AH during the pregnancy we found out the significant increase of G allele of C81G polymorphism of the p2- adrenergic receptor gene frequency in comparison with the children from normotensive mothers. The girls, who had relatives with stroke had the significant increase of the A allele of A3123C polymorphism of angiotensin II type 2 receptor gene in comparison with the children from negative stroke families.
Key words: arterial hypertension, blood pressure, gene polymorphism, children.
Литература
1. National high blood pressure education program working group on high blood pressure in children and adolescents: fourth report on the diagnosis, evaluation and treatment high blood pressure in children and adolescents // Pediatrics. 2004. Vol. 114. № 2. P. 555-576.
2. АлександровА.А. Повышенное артериальное давление в детском и подростковом возрасте (ювенильная артериальная гипертония) // Рус. мед. журн. 1997. № 9. C. 559-565.
3. Образцова Г.И., Ковалев Ю.Р., Талалаева Е.И., Скобелева Н.А. и др. Анализ факторов, влияющих на развитие и становление первичной артериальной у детей и подростков // Артериальн. гипертен. 1998. T. 4. № 2. С. 43-50.
4
4. Диагностика, лечение и профилактика артериальной гипертензии у детей и подростков: Метод. рекоменд. // Журнал «Педиатрия» им. Г. Н. Сперанского. 2003. № 3. Прилож. 1. С. 10.
5. Глотов А.С., Наседкина Т.В., Иващенко Т.Э. и др. Создание биочипа для анализа полиморфизма в генах системы биотрансформации // Молек. биол. 2005. Т. 39. № 3. С. 403-412.
6. Ahmad U., Saleheen D., Bokhari A., FrossardP.M. Strong association of a renin intronic dimorphism with essential hypertension // Hypertens Res. 2005. Vol. 28. № 4. P. 339-344.
7. Образцова Г.И., Степанова Т.В., Глотов А.С. и др. Полиморфизм генов ренин-ангиотензиновой системы и рецептора брадикинина у детей и подростков с первичной артериальной гипертензией // Артер. гипертенз. 2006. Т. 12. № 2. С. 156-160.
8. Gratze G., Rudnicki R., Urban W. at al. Hemodynamic and autonomic changes induced by Ironman: prediction of competition time by blood pressure variability // J . Appl. Physiol. 2005. Vol. 99. № 5. P. 1728-1735. Epub 2005, Jul 7.
9. Bray M.S., Krushkal J., Li L. at al. Positional genomic analysis identifies the beta (2)-adrenergic receptor gene as a susceptibility locus for human hypertension // Circulation. 2000. Vol. 101. № 25. P. 2877-2882.
10. Unger T. The angiotensin type 2 receptor: variations on an enigmatic theme // J. Hypertens. 1999. Vol. 17. P. 1775-1786.
11. Aoki S., Mukae S., Itoh S. at al. The genetic factor in acute myocardial infarction with hypertension // Jpn. Circ. J. 2001. Vol. 65. № 7. P. 621-626.
12. Jones A., Sukhbir S, Dhamrait J.R. at al. Montgomery genetic variants of angiotensin II receptors and cardiovascular risk in hypertension // Hypertension. 2003. Vol. 42. P. 500.
13. Schmieder R.E., Erdmann J., Hilgers K. at al. Regitz-Zagrosek Effect of the angiotensin II type 2-receptor gene (+1675 G/A) on left ventricular structure in humans // J. Amer. Coll. Cardiol. 2001. Vol. 37. № 1. P. 175-182.
14. ВоронцовИ.М., КрасноваА.В., Темиров А.А. и др. Оценка основных антропометрических данных, полового созревания и артериального давления у детей: Методич. рекоменд. Л., 1984. 43 с.
15. Алешина Е.И., Балаклеец Н.Р., Венин Н.Н. и др. Оценка основных антропометрических показателей и некоторых физиологических параметров у детей Северо-Запада: Методич. рекоменд. СПб., 1997. 64 с.
16. Белоконь Н.А., КубергерМ.Б. Артериальная гипертензия и гипотензия // Болезни сердца и сосудов у детей. Т. 2. М., 1987. С 136-196.
17. Артериальная гипертензия у детей и подростков // Детская кардиология / Под ред. проф. Г.П. Филиппова. Томск, 2001. С. 88-105.
18. Badenhop R.F., WangX.L., WilckenD.E.L. Angiotensin-converting enzyme genotipe in children and coronary events in in their grandparents // Circulation. 1995. Vol. 91. P. 1655-1658.
19. Badenhop R.F., WangX.L., Wilcken D.E.L. Association between an angiotensinogen microsatellite marker in children and coronary events in their grandparents // Ibid. 1996. Vol. 93. P. 2092-2096.
Статья принята к печати 21 февраля 2007 г.
