CC BY
35
УДК 616.12-008.331.1:616.831-005.1:576.8.095.52:575.191
Полиморфизм «кандидатных» генов и артериальная гипертензия, осложненная инсультом
М.А. Карпенко1, Е.Г. Шацкая2, В.И. Ларионова3, В.Н. Солнцев4
'Федеральный центр сердца, крови и эндокринологии им. В.А. Алмазова, Санкт-Петербург 2Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова, Санкт-Петербург 3Санкт-Петербургская государственная педиатрическая медицинская академия, 4Санкт-Петербургский государственный университет
© Коллектив авторов, 2009
Резюме. Цель работы — изучение полиморфизма группы «кандидатных» генов, потенциально ответственных за риск развития цереброваскулярных осложнений у больных с артериальной гипертензией (АГ). Показано, что риск развития ОНМК у больных АГ ассоциирован с 1166С-аллелью (р=0,04) гена рецептора 1 типа ангиотензина II (ATR1), с -455А аллелью (р=0,03) и генотипом АА (р=0,02) гена фибриногена ^Ь), с 677Т аллелью (р=0,02) гена метилен-тетрагидрофолат редуктазы (МТОТЯ). Аллель D гена ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и генотип СС гена АТЯ1 ассоциированы с ранней манифестацией АГ, а генотип ТТ гена МЮТЯ с ранним развитием инсульта. Полиморфизм исследуемых генов (АПФ, АТЯ1, МТЭТЯ, Fb) ассоциирован с величиной параметров гемодинамики и метаболического статуса, определяющих риск развития сердечно-сосудистых осложнений у больных с АГ.
Ключевые слова: артериальная гипертензия, инсульт, ген.
Polymorphism of “candidate” genes and arterial hypertension, complicated by stroke
M.A. Karpenko, E.G. Shatzkaya, V.I. Larionova, V.N. Solntzev
Summary: The research goal has been studying the connection between polymorphism of angiotensin converting enzyme (ACE) gene, angiotensin II type 1 receptor (ATRt) gene, apolipoprotein CIII (APO CIII) gene, apoprotein E (APO E) gene, methylentetrahydrofolate reductase (MTHFR) gene, fibrinogen (Fb) gene, endothelial NO-synthase (NOS3) gene and stroke development in hypertensive cases. Results of molecular-genetic tests, carried out in cases with hypertension and stroke (n=41), have demonstrated, that stroke development is associated with A1166C ATRj gene polymorphism, G-455A Fb gene polymorphism and C677T MTHFR gene polymorphism. High-risk markers are represented by 1166C allele of ATRt gene, -455A allele and AA genotype of Fb gene, 677T allele of MTHFR gene. On the contrary, A1166 allele and AA genotype of ATRt gene, G-455 allele of Fb gene, C677 allele and CC genotype of MTHFR gene play a protective part in stroke development in hypertensive cases.
Key words: arterial hypertension, stroke, gene.
Эпидемиологическая ситуация с инсультом в стране и в мире катастрофична. Прогнозируемый рост смертности от острых нарушений мозгового кровообращения (ОНМК) заставляет активизировать поиск более действенных мер борьбы с этой эпидемией [1]. Известна связь повышения артериального давления с возникновением инсульта.
В последние годы все большее внимание уделяется изучению генетических детерминант АГ и ее сосудистых осложнений. Потенциально ответственными за риск развития цереброваскулярных катастроф принято считать несколько групп генов-кандидатов: гены, кодирующие выработку компонентов ренин-ангиотензин-альдостеро-новой системы (РААС); гены, кодирующие выработку ферментов или транспортных белков, участвующих в метаболизме липидов; гены, кодирующие выработку факторов гемостаза; гены, регулирующие функцию эндотелия [2].
Целью нашего исследования явилось изучение I/D полиморфизма гена ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), А1166С полиморфизма гена рецептора ангиотензина II 1 типа (ATR1), SstI полиморфизма гена аполипопротеина CIII (APO CIII), полиморфизма гена апопротеина Е (APO E), С677Т полиморфизма гена фермента метилентетрагид-
рофолат редуктазы (MTHFR), G-455A полиморфизма гена фибриногена (Fb) и 4a/4b полиморфизма гена эндотелиальной NO-синтазы (NOS3) у больных с АГ, осложненной инсультом, а также влияния полиморфизма изучаемых генов на гемодинамику и метаболический статус.
Материалы и методы
Обследованы 88 больных с АГ I—III степени, из которых 41 впервые перенесли ОНМК (14 женщин и 27 мужчин, средний возраст 57,9 лет), а 47 больных (24 женщины и 23 мужчин, средний возраст 63,4 г.) не имели ОНМК в анамнезе. Проведено комплексное обследование пациентов, исключена симптоматическая АГ. По продолжительности АГ и возрасту группы не различались.
Генотипирование проведено с помощью полимеразной цепной реакции на автоматическом термоциклере M.J. Research (M.J. Research Inc.) и Biometra (Biometra, Germany) с использованием термостабильной рекомбинантной Taq полимеразы (НПО «Сибэнзим», Новосибирск). Сравнение распределения полиморфных маркеров генов РААС проведено между больными АГ в обеих группах, а генов ApO CIII, APO E, MTHFR, Fb и eNOS3 — между группой больных с АГ, осложненной инсультом, и группой здоровых подростков Северо-Западного региона РФ. При
Генотипы и аллели полиморфных Больные АГ Р
маркеров генов РААС с ОНМК (п=40) без ОНМК (п=47)
II 12 (30,0 %) 13 (27,7 %) 0,81
1/0 АСЕ ГО 18 (45,0 %) 25 (53,2 %) 0,45
00 10 (25,0 %) 9 (19,1 %) 0,51
I 52,5 % 54,3 % 0,81
о 47,5 % 45,7 % 0,81
АА 24 (60,0 %) 36 (76,6 %) 0,10
А1166С АТЯ, АС 12 (30,0 %) 10 (21,3 %) 0,35
1 СС 4 (10,0 %) 1 (2,1 %) 0,12
А 75,0 % 87,2 % 0,04
С 25,0 % 12,8 % 0,04
этом исходили из того, что распределение генотипов и аллелей изучаемых генов в этой группе ближе к популяционному [3, 4].
Сравнительный анализ характера распределения генотипов и аллелей генов-кандидатов в изучаемой группе с группами сравнения проводили методом %2 (хи-квадрат) с последующим сопоставлением анализируемых частот с помощью критерия сравнения долей. Для выявления ассоциации между полиморфизмом изучаемых генов и параметрами, характеризующими гемодинамику и метаболический статус у больных с АГ, осложненной ОНМК (п=77), использован метод группового дисперсионного анализа [5, 6], основанный на выявлении групп показателей, сходных по динамике их средних значений для различных генотипов.
Результаты исследования
Генотипирование больных АГ с ОНМК и без него в анамнезе на полиморфизм генов РААС не выявило различий (р=0,24) в распределении генотипов и аллелей гена АПФ (табл. 1). Характер распределения генотипов А1166С полиморфизма гена ATR1 также не различался (р=0,14), но при этом в группе больных с АГ, осложненной инсультом, носители 1166С аллели встречались чаще (р=0,04).
При сравнении распределения полиморфных маркеров генов липидного метаболизма (табл. 2) у больных с АГ, осложненной инсультом, и в группе школьников значимых различий в характере распределения генотипов и аллелей гена АРО Е не выявлено (р = 0,39 и 0,21, соответственно), хотя носительство аллели Е2 гена АРО Е у больных с АГ, осложненной инсультом, встречалось реже (р = 0,05). Различий в распределении генотипов и аллелей SstI полиморфизма гена АРО С111 не выявлено (р = 0,81).
Изучение полиморфизма генов системы гемостаза выявило значимые различия в распределении генотипов и аллелей G-455A полиморфизма гена Fb у больных с АГ, осложненной инсультом, и в группе здоровых детей
и подростков (р = 0,03). Сопоставление частот встречаемости аллелей и генотипов гена Fb (табл. 3) позволило установить, что у больных с АГ, осложненной инсультом, чаще встречались генотип АА (р = 0,02) и -455А аллель (р = 0,03), а G-445 аллель — реже.
При сравнении характера распределения генотипов и аллелей С677Т полиморфизма гена МТОТЯ установлено значимое увеличение частоты встречаемости 677Т аллели и уменьшение частот встречаемости С677 аллели (р=0,02) и генотипа СС (р=0,03) у перенесших ОНМК (табл. 3).
Изучение 4а/4Ь полиморфизма гена еNOS3у больных с АГ, осложненной инсультом, и в группе здоровых детей и подростков значимых различий (р = 0,71) в распределении генотипов и аллелей гена еNOS3 не выявило.
Соотношение между полиморфизмом исследуемых генов и параметрами, характеризующими гемодинамику и метаболический статус (МС) у больных с АГ, осложненной инсультом, изучено с помощью группового дисперсионного (кластерного) анализа.
Значимыми статистическими и клиническими различиями между генотипами гена АСЕ выделяется 4й кластер (рис. 1, р<0,001), в который с наибольшими средними значениями для носителей D-аллели вошли параметры суточного профиля артериального давления (СПАД), характеризующие вариабельность АД — величина утреннего повышения (ВУП), и САД и ДАД, ремоделирование сердечно-сосудистой системы (УО, КДР, КДО, микроальбуминурия (МАУ) — как маркер генерализованных ангиопатий, показатели МС, характеризующие липидный (общий холестерин, триглицериды, ЛПНП, КА) и электролитный обмены (кальций), протромбиновый индекс — один из интегральных параметров системы гемостаза, характеризующий тромбообразование. Большинство вышеперечисленных показателей, сформировавших структуру 4-го кластера, участвуют в определении степени риска сердечно-сосудистых катастроф у больных
Генотипы и аллели полиморфных маркеров генов липидного метаболизма Больные АГ с ОНМК (п = 40) Школьники (п = 403) Р
Е3Е3 30 (75 %) 243 (60,3 %) 0,07
Е2Е3 3 (7,5 %) 67 (16,6 %) 0,13
Е2Е2 0 (0 %) 3 (0,7 %) 0,59
Е3Е4 6 (15,0 %) 70 (17,4 %) 0,71
АРО Е Е4Е4 1 (2,5 %) 6 (1,5 %) 0,63
Е2Е4 0 (0 %) 14 (3,5 %) 0,23
Е2 3,75 % 10,75 % 0,05
Е3 86,25 % 77,3 % 0,07
Е4 10,0 % 11,95 % 0,62
8181 30 (80 %) 322 (79,9 %) 0,99
SstI S1S2 10 (20%) 77 (19,1%) 0,89
АРО С111 8282 0 (0 %) 4 (0,9 %) 0,53
81 90 % 89,55 % 0,88
82 10% 10,45 % 0,88
АГ (ВНОК, 2004). У носителей D-аллели АГ приобретает черты стойкой в значительно более раннем возрасте (1-й кластер, р=0,005).
При изучении взаимосвязи А1166С полиморфизма гена ATR1 с показателями гемодинамики и метаболического статуса, отмечено, что больные с СС-генотипом имеют наибольшие средние значения параметров, определяющих прогностически неблагоприятное течение АГ, а именно: параметры СПАД, характеризующие вариабельность АД (ВУП сАд, ВуП ДАД, В ДАДд); показатели, характеризующие насосную функцию сердца (IVRT, ФВ); показатели метаболического статуса (ИМТ, мочевая кислота);
показатель гемостаза фибриногена (1-й кластер, р<0,001, рис.2). Обращает на себя внимание, что больные с СС-генотипом имеют наименьшее значение такого показателя как возраст манифестации АГ (4-й кластер, р<0,001), что может свидетельствовать об ассоциации СС- генотипа гена ATR1 с ранней манифестацией АГ.
При изучении кластерной структуры параметров гемодинамики и метаболического статуса у больных АГ, перенесших ОНМК, в зависимости от С677Т полиморфизма гена MTHFR выявлено, что у больных с ТТ-генотипом гена MTHFR длительность существования «доинсультной» АГ самая короткая (1-й кластер, р=0,003, рис. 3).
АСЕ ¡¿-¿кпагир!
Рисунок 1. Четвертый кластер стандартизированных средних значений показателей для генотипов гена АПФ.
Генотипы и аллели полиморфных маркеров генов липидного метаболизма Больные АГ с ОНМК (n = 40) Школьники (n = 403) P
Е3Е3 30 (75 %) 243 (60,3 %) 0,07
Е2Е3 3 (7,5 %) 67 (16,6 %) 0,13
Е2Е2 0 (0 %) 3 (0,7 %) 0,59
APO Е Е3Е4 6 (15,0 %) 70 (17,4 %) 0,71
Е4Е4 1 (2,5 %) 6 (1,5 %) 0,63
Е2Е4 0 (0 %) 14 (3,5 %) 0,23
Е2 3,75 % 10,75 % 0,05
Е3 86,25 % 77,3 % 0,07
Е4 10,0 % 11,95 % 0,62
S1S1 30 (80 %) 322 (79,9 %) 0,99
SstI S1S2 10 (20%) 77 (19,1%) 0,89
APO CIII S2S2 0 (0 %) 4 (0,9 %) 0,53
S1 90 % 89,55 % 0,88
S2 10% 10,45 % 0,88
Во 2-м кластере (р=0,002, рис.4) у больных АГ с СТ- и ТТ-генотипом гена МТЭТЯ наибольшие значения, помимо показателя липидного обмена (триглицериды), имеют СУП ДАД, IVRT, а также уровень мочевой кислоты. В 4-м кластере (р=0,005) у больных АГ с ТТ-генотипом наибольшие значения имеют ВУП ДАД, ТЗС ЛЖ, ОТС, УО, ФВ, СИ, МОК, Бес, протромбиновый индекс, натрий крови.
Все это может свидетельствовать об ассоциации ТТ- и СТ-генотипов гена MTHFR с наибольшими значениями не только показателей липидного обмена (триглицериды) и гемостаза (протромбиновый индекс), но и ряда других параметров, определяющих степень риска сердечно-сосудистых осложнений у больных АГ.
При оценке кластерной структуры показателей, характеризующих особенности синдрома АГ в зависимости от G-455A полиморфизма гена Fb, выявлено, что у пациентов с АА-генотипом, кроме параметров гемостаза (фибриноген, протромбиновый индекс) наибольшие средние значения имеет еще ряд показателей (3-й кластер, р =
0,004). Это параметры СПАД (СУП САД, ИВ ДАДн, САДс, САДн, ДАДн, СИ САД, СИ ДАД); показатели ремоделирования ССС (АО, ОпСС, фВ, КДО, ГУ^Т. МАУ); параметры МС, характеризующие углеводный и кальциевый обмены; показатель, отражающий функцию почек (креатинин крови). В данном случае также можно обсуждать наличие ассоциации АА-генотипа гена Fb с наибольшими значениями не только фибриногена, но и ряда других параметров гемодинамики и метаболического статуса, в совокупности определяющих степень кардиоваскулярного риска у больных АГ.
Для генов липидного метаболизма и гена еNOS3 связи с коррелируемыми группами показателей не выявлено.
Обсуждение
Интерес врачей-исследователей к изучению значимости «кандидатных» генов для манифестации АГ и ее осложнений не иссякает. Полученные в нашем исследовании новые данные также представляют определенный научный интерес.
Известна роль ренин-ангиотензин-альдостероно-вой системы (РААС) в регуляции сосудистого тонуса и водно-солевого обмена. Ее основные гены — ген АСЕ, кодирующий выработку ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и ген рецептора 1-го типа к ангиотензину II (ATRj), через который последний опосредует свой эффект, являются наиболее изученными генами-канди-датами. Имеются исследования, свидетельствующие об ассоциации I/D полиморфизма гена АПФ у больных АГ с развитием ОНМК и ИМ, где отмечена протективная роль аллели I и генотипа II [7-9]. Наши данные соответствуют результатам некоторых исследований, не обнаружившим связи между I/D полиморфизмом гена АСЕ и инсультом у пациентов, страдающих АГ [10, 11].
Полученные нами результаты по изучению A1166C полиморфизма гена ATRt у больных с АГ, осложненной инсультом, позволяют предполагать протективную роль А1166 аллели и предрасполагающее действие 1166С аллели в отношении развития ОНМК у больных АГ Имеются исследования, также подтверждающие предрасполагающую роль 1166С аллели и генотипа СС, но в отношении развития ИМ [9, 12, 13] и лакунарных инсультов [14], хотя в ряде других работ [11, 15, 16] такая ассоциация не выявлена.
Атеросклеротическое поражение магистральных артерий головы, несомненно, является важным фактором риска развития инсульта у больных АГ Гены липидного
Рисунок 2. Первый кластер стандартизированных средних значений показателей для генотипов гена рецептора ангиотензина II 1 типа (АТЯ^.
метаболизма (АРО С111, АРО Е) наименее изучены в выделенной группе «кандидатных» генов. Известно, что ген АРО С111 кодирует выработку аполипопротеина С111 (аро С111), активно участвующего в регуляции катаболизма липопротеинов, богатых триглицеридами (ТГ). Установлена положительная корреляционная связь между уровнем аро С111 и уровнями ТГ, общего холестерина. Хорошо изучен SstI-полиморфизм АРО С111, связанный с заменой цитозина на гуанин в 3238 нуклеотиде в 3’не-транслируемой области, вследствие которой образуются две аллели, обозначаемые как S1 и S2. Ряд исследований свидетельствуют о наличии ассоциации S2 аллели гена АРО СШ с гипертриглицеридемией и риском развития ИМ [17, 18]. Вместе с тем, имеются исследования, не обнаружившие ассоциации этого полиморфизма с уровнем ТГ [19].
Ген АРО Е кодирует выработку апопротеина Е (аро Е), при участии которого осуществляются процессы метаболизма и транспорта липидов в плазме крови и внутри клетки, процессы регуляции клеточного метаболизма и иммунного ответа. Генетический полиморфизм гена АРО Е обусловлен замещениями аминокислот цистеина и аргинина в положениях 112 и 156 полипептидной цепи белка, известно три аллели (Е2, Е3, Е4) и шесть генотипов (Е2/2, Е2/3, Е3/3, Е3/4, Е4/4) гена АРО Е [19]. Установив факт повышенной (в 4 раза) встречаемости генотипов Е2/3 и Е2/2 среди долгожителей, авторы пришли к выводу, что аллель Е2 является «геном долгожительства» [21]. В то же время показана ассоциация Е4 аллели гена АРО Е с ИБС [22, 23].
Связи между полиморфизмом генов АРО СШ и АРО Е и риском развития ОНМК у больных АГ в нашем исследовании не выявлено. Необходимо продолжить изучение их влияния на цереброваскулярный риск.
Исключительно важную роль в поддержании нормального гемостаза имеет эндотелий сосудов. Одним из факторов, приводящих к повреждению, и, соответственно, к повышенному тромбообразованию, является увеличение концентрации гомоцистеина. Развитие гипер-гомоцистинемии связано с наличием термолабильного варианта фермента метилентетрагидрофолат редуктазы
(МТГФР), который образуется вследствие замены цитозина (С) на тимин (Т) в 677 позиции гена, определяющего структуру МЮТЯ. Существует строгая зависимость между генотипом, активностью МТЭТЯ и ее термочувствительностью [24]. Носители двух копий Т аллели гена МТОТЯ имеют наибольший уровень повышения гомоцистеина [25], наименьший — носители С677 аллели и генотипа Сс гена [26].
В нашей группе больных с АГ, осложненной инсультом, носителей 677Т аллели было явное большинство (р=0,02), что свидетельствует об ассоциации риска развития инсульта у больных АГ с С677Т полиморфизмом гена МТЭТЯ.
Повышение уровня фибриногена признано независимым фактором риска развития ОНМК у больных АГ (ВНОК, 2004). Уровень фибриногена в крови зависит от многих факторов: курения, характера питания, наличия или отсутствия воспалительных заболеваний и т.д. Вместе с тем, уровень фибриногена может зависеть и от структурных изменений гена, кодирующего его выработку. Наиболее изученным в гене Fb является полиморфизм, представляющий собой замену гуанина ^) на аденин (А) в -455 нуклеотиде промоторной области гена Fb, обусловливающий повышенное содержание фибриногена в плазме крови [27]. Известна связь -455А аллели с риском развития ИБС и ИМ [28]. В нашем исследовании обнаружена ассоциация -455А аллели гена Fb (р=0,3) и с риском развития инсульта у больных АГ
Эндотелиальная NO-синтаза — это фермент, продуцирующий оксид азота, который участвует в регуляции сосудистого тонуса, в процессах тромбообразования и атерогенезе. Среди генов, кодирующих NO-синтазу, наиболее вероятным кандидатом на участие в развитии сердечно-сосудистых заболеваний является ген NOS3. В интроне 4 данного гена расположен минисателлит еКО84а4Ь, насчитывающий две аллели, которые состоят из 4 (аллель4а) или 5 (аллель 4Ь) тандемных повторов размером 27 п.н. [29]. Показана потенциальная генетическая роль генотипа 4а/4а как фактора риска развития атеросклероза и заболеваний, приводящих к нарушению нормальной выработки NO [30].
Нами не выявлена связь 4а/4Ь полиморфизма гена NOS3
Рисунок 3. Первый кластер стандартизированных средних значений показателей для генотипов гена метилентетрагидрофолат редуктазы (MTHFR).
с риском развития ОНМК у больных АГ, что соответствует результатам исследования в московской популяции больных АГ, также не обнаружившего влияния полиморфизма гена эндотелиальной NO-синтазы на развитие ишемического атеротромботического инсульта [11]. В то же время другое исследование в московской популяции показало ассоциацию 4а аллели с риском развития инсульта у больных АГ и СД 2 типа [8]. Существование ассоциации 4а/4Ь полиморфизма гена NOS3 отмечено и для риска развития лакунарных инсультов у больных АГ [14].
Групповой дисперсионный анализ позволил выявить значимые различия средних значений параметров гемодинамики и метаболического статуса у больных АГ с различным генотипами «кандидатных» генов и установить наличие ассоциации между D-аллелью гена АПФ, 1166С-аллелью гена ATR1, 677Т-аллелью гена MTHFR, АА-генотипом гена Fb и максимальными значениями прогностически неблагоприятных параметров структурно-функционального состояния и метаболического
статуса, определяющих степень риска развития цереброваскулярных осложнений. Кроме того, установлено, что у носителей D-аллели гена АПФ и СС-генотипа гена ATR1 АГ манифестировала в более раннем возрасте, а у больных с ТТ-генотипом гена MTHFR — самая короткая «доинсультная» продолжительность АГ
Влиянию полиморфизма вышеуказанных генов на параметры, характеризующие синдром АГ, посвящен ряд исследований. Так показана ассоциация I/D полиморфизма гена АПФ с развитием стенозирующих поражений МАГ
[31], A1166C полиморфизма гена ATR1 с регуляцией сосудистого тонуса, ремоделированием сосудистой стенки
[32], сердца [33], с повышением уровня ЛПНП [34]. В нашем исследовании выявлено, что наибольшие значения МАУ, свидетельствующего о генерализованном поражении сосудистой стенки, показателей метаболического статуса общий холестерин, ЛПНП зафиксированы у носителей D-аллели гена АПФ. У носителей D-аллели гена АПФ и СС-генотипа гена ATR1 самые высокие средние значения
(Ї-J г_п*гт*р |
S.2 I о ЕЙ-
ал
ДО
№
го
-oi
■ОЙ
■О.*
■1.0
■м
¿г
__ .
ст
сс
чес
- D QfE+ii
■О Т^тл
W :-.ґ-р ‘-м -*■ UptLM-pOl
-» цът
-Г- СУП ДДД
Рис. 4. Второй кластер стандартизированных средних значений показателей для генотипов гена метилентетрагидрофолат редуктазы (MTHFR).
прогностически неблагоприятных показателей СПАД (ВУП и ДАД и САД). У больных с СС-генотипом гена ATR1 зафиксирован самый высокий уровень фибриногена, хотя существуют исследования, объясняющие влияние гена ATR1 на фибринолитическую активность крови и тромбообразование опосредованно через увеличение активности ингибитора активатора плазминогена 1 типа (РА1-1) [35, 36].
Заключение
Исследованием установлено, что риск развития острых цереброваскулярных катастроф у больных с АГ ассоциирован с А1166С полиморфизмом гена ATR1, с G-455A полиморфизмом гена БЬ и с С677Т полиморфизмом гена
MTHFR. При этом маркерами повышенного риска развития выступают 1166С аллель гена АТЯ1, -455А аллель и генотип АА гена БЬ, 677Т аллель гена MTHFR, а протективную роль играют А1166 аллель гена ATR1, G-445 аллель гена БЬ, аллель С677 и генотип СС гена MTHFR.
Выявлена связь полиморфизма исследованных генов (АПФ, ATR1, МТНБЯ, БЬ) с величиной параметров гемодинамики и метаболического статуса, определяющих риск развития сердечно-сосудистых осложнений у больных с АГ
Установлено, что аллель D гена АПФ и генотип СС гена ATR1 ассоциированы с ранней манифестацией АГ, а генотип ТТ гена MTHFR — с ранним развитием инсульта.
Литература
1. Кулебрас А. Инсульт — острое заболевание, которое можно предотвратить / А. Кулебрас // Журн. неврологии и психиатрии. Прил.: Инсульт. - 2007. - Спец. вып. - С.74-75.
2. Скворцова В.И. Ишемический инсульт: патогенез ишемии, терапевтические подходы / В.И. Скворцова, С.А. Лимборская, Е.А. Кольцова и др. // Журнал неврологии и психиатрии. Прил.: инсульт. - 2001. - Вып.1. - С. 23-29.
3. Badenhop R.F. Angiotensin-converting enzyme genotype in children and coronary events in their grandparents / R.F. Badenhop, X.L. Wang, D.E. Wilcken // Circulation. - 1995. - Vol. 91(6). - P.1655-1658.
4. Badenhop R.F. Association between an angiotensinogen microsatellite marker in children and coronary events in their grandparents / R.F. Badenhop, X.L. Wang, D.E. Wilcken // Circulation. - 1996. - Vol.93 (12). - P.2092-2096.
5. Турдиалиева С.А. Особенности гемодинамики, метаболизма и полиморфизм генов АПФ и АТР1 у женщин репродуктивного возраста с артериальной гипертензией 1 степени : дис. ... канд. мед. наук / С.А. Турдиалиева. - СПб., 2001. -173с.
6. Солнцев В.Н. Системный подход в анализе медицинских данных. Вероятностные идеи в науке и философии. /
B.Н. Солнцев // Материалы регион. науч. конф. (с уч. ин. ученых). Новосибирск. - 2003. - С.50-53.
7. Демуров Л.М. Полиморфизм гена ангиотензинпревращающего фермента у пациентов с гипертонической болезнью, гипертрофией левого желудочка и развитием инфаркта миокарда в молодом возрасте / Л.М. Демуров, Д.А. Чистяков, Л.А. Чугунова и др. // Молекуляр. биология. - 1997. - Т.31, №1. - С. 59 - 62.
8. Котовская Ю.В. Полиморфизм генов ренин-ангиотензиновой системы и гена эндотелиальной NO-синтазы и микрососудистые осложнения при сахарном диабете 2 типа / Ю.В. Котовская, Ж.Д. Кобалава, Т.С. Сергеева и др. // Артериал. гипертензия. - 2002. - Т.8, №3. - С.86-96.
9. Araujo M.A. Genotypic interactions of renin-angiotensin system genes in myocardial infarction / M.A. Araujo, L.R. Goulart, E.R. Cordeiro et al. // Int. J. Cardiol. - 2005. - Vol. 103(1). - P.27-32.
10. Моляка Ю. К. Анализ ассоциации полиморфизма генов ангиотензин-превращающего фермента при ишемии / Ю.К. Моляка, С. В. Петрук, С.А.Кирьянов и др. // Неврол. журн. - 1998. - Т.98, №6. - С.35-42.
11. Скворцова В.И. Роль полиморфных вариантов генов ренин-ангиотензиновой системы и эндотелиальной NO-синтазы в развитии ишемического инсульта в московской популяции / В.И. Скворцова, С.А. Лимборская, П.А. Сло-минский и др. // Журн. неврологии и психиатрии. Прил. : Инсульт. - 2003. - Вып. 9. - С. 123.
12. Berge K.E. A DNA polymorphism at the angiotensin II type 1 receptor (AT1R) locus and myocardial infarction / K.E. Berge, A. Bakken, M. Bobn et al. // Clin. Genet. - 1997. - Vol.52. - Р.71-76.
13. Amant C. The angiotensin II type 1 receptor gene polymorphism is associated with coronary artery vasoconstriction /
C. Amant, M. Hamon, G. Banters et al. // Am. J. Cardiol. - 1997. - Vol.29. - P.486-490.
14. Henskens L.H. Associations of the angiotensin II type 1 receptor A1166C and the endothelial NO synthase G894T gene polymorphisms with silent subcortical white matter lesions in essential hypertension / L.H. Henskens, A.A. Kroon, M.P. van Boxtel et al. // Stroke. - 2005. - Vol. 36, №9. - P.1869-1873.
15. CastellanoM. Angeotensin II type 1 receptor A/C1166 polymorphism. Relationships with blood pressure and cardiovascular structure / M. Castellano, M.L. Muiesan, M. Bescbi et al. // Hypertension. - 1996. - Vol.28. - P.1076-1080.
16. Franco E. Renin-angiotensin-aldosterone system polymorphisms: a role or a hole in occurrence and long-term prognosis of acute myocardial infarction at young age / E. Franco, L. Palumbo, F. Crobu et al. // BMC Med. Genet. - 2007, May 22.
- P.8-27.
17. Zeng Q. An apolipoprotein CIII marker associated with hypertriglyceridemia in Caucasians also confers increased risk in a west Japanese population / Q. Zeng, M. Dammerman, Y. Takada et al. // Hum. Genet. - 1995. - Vol.95. - P.371-375.
18. Talmud P. J. Apolipoprotein C-III gene variation and dyslipidaemia / PJ. Talmud, S.E. Humphries // Curr. Opin. Lipidol.
- 1997. - Vol.8, №3. - P.154- 158.
19. Shoulders C.C. Variation at the apo AI/CIII/AIV gene complex is associated with eleveted plasma levels of Apo CIII /
C.C. Shoulders, PJ. Harry, L. Lagrost et al. // Atherosclerosis. - 1991. - Vol.87. - P.239-247.
20. StengardJ. Apolipoprotein E polymorphism predicts deart from coronary heart disease in longitudinal study of eldeterly Finnish men / J. Stengard, K. Zebra, J. Pekkanen et al. // Circulation. - 1995. - Vol.91. - P.265-269.
21. Anstey K. Education, activity, health, blood pressure and apolipoprotein E as predictors of cognitive change in old age: a review / K. Anstey, H. Christensen // Gerontology. - 2000. - Vol. 46(3). - P. 163-177.
22. CorboR. Apolipoprotein B, apolipoprotein E and angiotensin-converting enzyme polymorphisms in 2 Italian populations at different risk for coronary artery disease and comparison of allele freguencies among European populations / R. Corbo, R. Scacchi, L. Mureddu et al. // Hum. Biol. - 1999. - Vol.71, № 6. - P.933-945.
23. Максимов В.Н. Связь наследственной отягощенности и полиморфизма некоторых генов-кандидатов с сердечнососудистыми заболеваниями и их факторами риска в городской популяции Западной Сибири: автореф. дис. ... д-ра мед. наук / В.Н. Максимов. - Новосибирск, 2007. - 32 с.
24. Cattaneo M. Hyperhomocysteinemia, atherosclerosis and thrombosis / M. Cattaneo // Tromb. Haemostasis. - 1999.
- Vol.81. - P. 165-176.
25. WotherspoonF. Homocysteine, endothelial dysfunction and oxidative stress in type 1 diabetes mellitus / F. Wotherspoon,
D. Laight, K. Shaw et al. // Br. J. Diabetes Vasc. Dis. - 2003. - Vol.3, № 5. - P.334-340.
26. Cappuccio F. Homocysteine levels in men and women of different ethnic and cultural background living in England / F. Cappuccio, R. Bell, I. Perry et al. // Atherosclerosis - 2002. -Vol.164, №1. - P.95-102.
27. Tybjwrg-Hansen A. A common mutation (G-455 A) in the P-fibrinogen promoter is an independent predictor of plasma fibrinogen, but not of ischemic heart disease. A study of 9,127 individuals based on The Copenhagen City Heart Study / A. Tybjsrg-Hansen, B. Agerholm-Larsen, S.E. Humphries et al. // J. Clin. Invest. - 1997. - Vol.99. - P.3034-3039.
28. Kessler C. The apolipoprotein E and b-fibrinogen G/A -455 gene polymorphisms are associated with ischaemic stroke involving large-vessel disease / C. Kessler, C. Spitzer, D. Stauske et al. // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 1997. - Vol.17.
- P. 2880-2884.
29. WangX. A smoking-dependent risk of coronary artery disease associated with a polymorphism of the endothelial nitric oxide synthase gene / X.L. Wang, A.S. Sim, R.F. Badenhop et al. // Nat. Med. - 1996. - Vol.2. - P.41-45.
30. Tsukada T. Evidence of association of the ecNOS gene polymorphism with plasma NO metabolite levels in humans / T. Tsukada, K. Yokoyama, T. Aral et al. // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 1998. - Vol.245. - P.190-193.
31. Gross C.M. Recurrent in-stent restenosis is not associated with the angiotensin-converting enzyme D/I, angiotensinogen thr174met and met235thr, and the angiotensin-II receptor 1 A1166C polymorphism / C.M. Gross, A. Perrot, C. Geier et al. // J. Invasive Cardiol. - 2007. - Vol.19, №6. - P.261-264.
32. Poirier O. New polymorphisms of the angiotensin II type 1 receptor gene and their association with myocardial infarction and blood pressure: the ECTIM study / O. Poirier, J-L. Georges, S. Ricard et al. // J. Hypertens. - 1998. - Vol.16.
- P.1443-1447.
33. Wang X. Effects of angiotensinogen and angiotensin II type I receptor genes on blood pressure and left ventricular mass trajectories in multiethnic youth / X. Wang, H. Zhu, Y. Dong et al. / Twin Res. Hum. Genet. - 2006. - Vol.9, №3.
- P.393- 402.
34. Griendling K.K. Angiotensin II stimulates NADH and NADPH oxidase activity in cultured vascular smooth muscle cells / K.K. Griendling, C.A. Minieri, J.D. Ollerenshaw, R.W. Alexander // Circ. Res. - 1994. - Vol.74. - P. 1141-1148.
35. Ridker P.M. PIA1/A2 polymorphism of platelet glycoprotein IIIa and risk of myocardial infarction, stroke, and venous thrombosis / P.M. Ridker, C.H. Hennekens, C. Schmitz et al. // Lancet. - 1997. - Vol.349. № 9049. - P.385 - 388.
36. Pfohl M. Insertion/deletion polymorphism of the angiotensin 1-converting enzyme gene is associated with coronary artery plaque calcification as assessed by intravascular ultrasound / M. Pfohl, A. Athanasiadis, M. Koch et al. // J. Am. Coll. Cardiol. - 1998. - Vol. 31, №5. - P.987-991.
