CC BY
27
■ И I II II
■тп
Новости клеточных технологий
ЛИТЕРАТУРА:
1. Fernandez Aviles F., San Roman J.A, Garcia Frade J. et al. Experimental and clinical regenerative capability of human bone marrow cells after myocardial infarction. Circ. Res. 2004; 95: 742 8.
2. Schachinger V., Assmus B., Britten M.B. et al. Transplantation of progenitor cells and regeneration enhancement in acute myocardial infarction: final one year results of the TOPCARE AMI Trial. J. Am. Coll. Cardiol. 2004; 44: 1690 9.
3. Meyer G.P., Wollert K.C. Lotz J. et al. Intracoronary bone marrow cell transfer after myocardial infarction: eighteen months' follow up data from the randomized, controlled BOOST [BOne marrOw transfer to enhance ST elevation infarct regeneration) trial. Circ. 2006; 113:1287 94.
4. Strauer B.E., Brehm M., Zeus T. et al. Repair of infarcted myocardium by autologous intracoronary mononuclear bone marrow cell transplantation in humans. Circ. 2002; 106: 1913 8.
5. Janssens S., Dubois C., Bogaert J. et al. Autologous bone marrow derived stemcell transfer in patients with ST segment elevation myocardial infarction: doubleblind, randomised controlled trial. Lancet 2006; 367: 113 21.
6. Penicka M., Widimsky P., Kobylka P. et al. Early tissue distribution of bone marrow mononuclear cells after transcoronary transplantation in a patient with acute myocardial infarction. Circ. 2005; 112: e63 e65.
7. Perin E.C., Dohmann H.F.R., Borojevic R. et al. Transendocardial, autologous bone marrow cell transplantation for severe, chronic ischemic heart failure. Circ. 2003; 107:2294 302.
Порготовип ИВ. Потапов
По материалам: N. Engl, J, Med. 9006; 355(19): 1199-909: N. Engl, J, Med. 9006; 355(19): 1910-91
N. Engl, J, Med. 9006; 355(19): 1999-39
Улучшение состояния пациентов с декомпенсированным алкогольным циррозом печени после трансфузии мобилизованных в периферический кровоток клеток костного мозга
Первые клинические наблюдения [1, 2] демонстрируют безопасность и возможность успешной трансплантации раз личных фракций клеток костного мозга с целью нормализа ции восстановительных процессов в повреждённых тканях печени. В журнале Experimental Hematology группа иссле дователей из Греции сообщает о первом клиническом опы те трансплантации мобилизованных аутогенных гемопоэти ческих стволовых клеток (ГСК) для лечения пациентов с декомпенсированным алкогольным циррозом печени. Пред верительные эксперименты на животных моделях острого и хронического повреждения печени, проведенные этой же группой ученых, показали значительное ускорение регене рации печени в случае применения гранулоцитарного коло ниестимулирующего фактора (G CSF) в дозах, необходимых для мобилизации ГСК из костного мозга [3].
Авторы приводят результаты наблюдения двух пациентов 57 и 59 лет с алкогольным циррозом печени, находящихся в листе ожидания на пересадку органа. Степень тяжести за болевания расценивалась как В и С по шкале Child Pugh, оценка по шкале MELD составила 14 и 23 балла соответ ственно. Прогноз о трехмесячной выживаемости пациентов с циррозом печени с достаточной точностью может быть сделан на основании статистической модели для терминаль ных стадий заболеваний печени (model for end stage liver disease - MELD],
Дизайн исследования предполагал трехкратную с интер валом в 6 месяцев мобилизацию клеток костного мозга в периферический кровоток с последующим сбором CD34* фракции и ее трансфузией с целью максимального увели чения циркулирующих прогениторных клеток и расчетом на их хоминг в печени. Эффективность мобилизации ГСК у пер вого пациента составила 4 млн CD34^ клеток на кг веса (од нократная мобилизация и 3 лейкафереза), у второго после трёхкратной мобилизации и лейкаферезов средний выход CD34^ клеток составил 2,31 млн на кг веса.
На продвинутых стадиях цирротического процесса, в уело виях развития синдрома портальной гипертензии и связанной
с ним застойной спленомегалии назначать пациентам Г КСФ нужно очень осторожно. Известно, что при мобилизации клеток костного мозга в кровоток возникает риск резкого увеличения размеров селезенки и ее разрыва (4, 5] с раз витаем угрожающего жизни внутреннего кровотечения. На практике же у пациентов, вошедших в данное исследова ние, было отмечено незначительное увеличение объема органа, сопровождающее только лишь первые процедуры мобилизации, что авторы связывают с повышенной элас тичностью увеличенной селезенки.
Результатом исследования явилось значительное про дление жизни обоих пациентов и улучшение клинических показателей, оцениваемых по шкалам Child Pugh и MELD. Оба пациента наблюдались более 30 месяцев с момента трансплантации клеток. Хотя, по оценке шкалы MELD, их ожидаемая продолжительность жизни составляла до 1 года. Проведенное таким образом лечение предотвратило возник новение каких либо связанных с циррозом печени острых осложнений (желудочно кишечные кровотечения, неконт ролируемый асцит, печеночная энцефалопатия), которые до трансплантации клеток являлись причинами экстренной гос питализации этих пациентов.
Авторы обращают внимание на связь клинического улуч шения со снижением сывороточной концентрации IL 6 и растворимой формы TNF alphaRI. При этом отмечено так же возрастание уровня сосудистого эндотелиального фак тора роста (VEGF). Биопсия печени через 12 и 24 месяца от начала исследования позволила выявить развитие новых кровеносных сосудов в паренхиме органа. Тем не менее, ответить на вопрос, что является индуктором ангиогенеза в печени, мобилизованные клетки костного мозга или же Г КСФ сам по себе, авторы затрудняются, хотя процессу ро ста сосудов ими отводится центральная роль в регенерации печеночной паренхимы.
Большое количество сообщений и экспериментальных данных все еще не позволяет полностью разгадать меха низмы стимуляции роста сосудов под действием Г КСФ или
Клеточная трансплантология и тканевая инженерия Том II, 1У< 1, 2007
■ ИМИ!
Новости клеточных технологий
различных фракций клеток костного мозга. Основная на се годняшний день концепция заключается в мобилизации из костного мозга под действием этого цитокина так называв мых эндотелиальных предшественников [6]. Имеются данные и о способности ГСК к дифференцировке в ангиобласты [7]. Г КСФ способен непосредственно активировать пролифе рацию и миграцию зрелых эндотелиоцитов, а также опое редованно через мобилизованные из костного мозга моно цитарные клетки, выделяющие ангиогенные факторы, стимулировать развитие сосудов [8]. Наряду с ангиогенным эффектом Г КСФ описано его активирующее влияние на пролиферацию гепатоцитов, а также семикратное повыше ние сывороточного уровня фактора роста гепатоцитов (Н6П при мобилизации клеток костного мозга [9].
Остаётся дискуссионным и оптимальный путь введения клеточного материала в организм пациента. На сегодняшний
день известно о положительных результатах не только транс фузии суспензии различных типов клеток [2], но и внутрипор тального введения [1], что, скорее всего, увеличивает вероят ность хоминга имплантируемых клеток в печеночной ткани.
Таким образом, данное наблюдение показывает выпол нимость и безопасность процедуры мобилизации, лейкафе реза и реинфузии клеток костного мозга с использованием Г КСФ у пациентов с тяжелыми стадиями алкогольного цир роза. Кроме того, результаты работы показывают клиничес кую эффективность такого подхода у двух пациентов и позво ляют надеяться на перспективность метода и расширение испытаний. В условиях дефицита донорского материала та кой способ лечения пациентов с декомпенсированными формами хронических заболеваний печени может стать ре альной альтернативой или служить «мостом» к трансплан тации органа.
ЛИТЕРАТУРА:
1. am Esche II J.S., Knoefel W.T., Klein M. et al. Portal application of autologous CD133i bone marrow cells to the liver: A novel concept to support hepatic regeneration. Stem Cells 2005; 23: 463 70.
2.TeraiS., IshikawaT., Qmori K. et al. Improved liver function in patients with liver cirrhosis after autologous bone marrow cell infusion therapy. Stem Cells. 2006; 24(10): 2292 8.
3. Yannaki E., Athanasiou E., Xagorari A. et al. G CSF primed hematopoietic stem cells or G CSF per se accelerate recovery and improve survival after liver injury, predominantly by promoting endogenous repair programs. Exp. Hematol. 2005; 33(1): 108 19.
4. Becker P.S., Wagle М., Matous S. et al. Spontaneous splenic rupture following administration of granulocyte colony stimulating factor [G CSF): occurrence in an allogeneic donor of peripheral blood stem cells. Biol. Blood Marrow Transplant. 1997; 3(1): 45 9.
5. Falzetti F., Aversa F., Minelli 0., Tabilio A. Spontaneous rupture of spleen during peripheral blood stem cell mobilisation in a healthy donor. Lancet 1999; 353(9152): 555.
6. Parissis J., Filippatos G., Adamopoulos S. et al. Hematopoietic colony stimulating factors in cardiovascular and pulmonary remodeling: promoters or inhibitors? Curr. Pharm. Des. 2006; 12(21): 2689 99.
7. Grant M.B., May W.S., Caballero S. et al. Adult hematopoietic stem cells provide functional hemangioblast activity during retinal neovascularization. Nat. Med. 2002; 8: 607 12.
8. Capoccia B.J., Shepherd R.M., Link D.C. GCSF and AMD3100 mobilize monocytes into the blood that stimulate angiogenesis in vivo through a paracrine mechanism. Blood 2006; 108(7): 2438 45.
9. Liu F., Pan X., Chen G. et al. Hematopoietic stem cells mobilized by granulocyte colony stimulating factor partly contribute to liver graft regeneration after partial orthotopic liver transplantation. Liver Transpl. 2006; 12(7): 1129 37.
Порготовип: СР. Богатырёв По материалам: Exp. Hematol. 2006; 34(11): 1583-7
Трансплантация аутогенных хондробластов для профилактики и лечения дегенеративных заболеваний межпозвонковых дисков - результаты клинического исследования в рамках программы Еиго01зс
Одной из нерешенных проблем современной вертебро логии и неврологии остается комплекс заболеваний, связан ных с дегенеративными изменениями в межпозвонковых дисках. Традиционно использующиеся методы могут лишь снять отдельные симптомы заболевания, тогда как практи чески нет возможности прервать патологическую цепочку, приводящую к последовательному поражению большей ча сти межпозвонковых дисков.
Экспериментальные исследования показали, что транс плантация клеточной культуры мультипотентных мезенхималь ных стволовых клеток костного мозга [2, 6] и хондробластов [1, 2, 4, 5] приводит к регенерации тканей межпозвонково го диска, проявляющейся в увеличении высоты диска и по вышении его гидрофильности, а также формированием трехмерной хрящевой ткани, заменяющей пульпозное ядро и выполняющее ее функцию.
В настоящее время в Евросоюзе полным ходом идет науч но исследовательская программа поиска новых технологий
для лечения дегенеративных заболеваний позвоночника -EuroDisc. Особое внимание уделяется применению клеточных технологий. В журнале Biomolecular Engineering опубликова ны результаты I фазы клинического исследования в рамках программы EuroDisc, проведённого в Германии. 12 пациен там в возрасте от 18 до 60 лет производилась инъекционная трансплантация аутогенных хондробластов в межпозвонковые диски поясничного отдела позвоночника. После малоинвазив ной секвестрэктомии хондроциты выделяли из биоптатов по методике Antoniou J. et al. [3] и культивировали в течение 12 недель. Пациенты в трёх медицинских центрах были отобра ны и рандомизированы по требованиям программы EuroDisc. Клеточный трансплантат (запатентованный коммерческий продукт chondrotransplant® DISC подготавливался компанией CO.DON AG в GMP условиях. Контрольную группу составили пациенты (п=16), оперированные по той же малоинвазивной методике (дискэктомия), но без трансплантации клеток. Об щие срок наблюдения составил до двух лет.
Клеточная трансплантология и тканевая инженерия Том II, 1У< 1, 2007
