CC BY
136
ТОМ 5
НОМЕР 4
201 2
КЛИНИЧЕСКАЯ
ОНКО ГЕМАТОЛОГИЯ
ТРАНСПЛАНТАЦИЯ КОСТНОГО МОЗГА
Mechanism of action and clinical activity of CXCR4 antagonist Plerixafor in stem cell mobilization
O.S. Pokrovskaya SUMMARY
Autologous hematopoietic stem cell transplantation (auto-HSCT) provides more rapid engraftment after high-dose chemotherapy and is standard of care in patients under 65 years old with multiple myeloma (MM) or chemosensitive relapse of non-Hodgkin’s lymphoma (NHL). The optimal strategy to mobilize hematopoietic stem cells into peripheral blood has not been defined yet. Current mobilization strategies consist of using granulocyte colony-stimulating factor alone or in combination with chemotherapeutic agents. G-CSF-only mobilization regimens are well tolerated, but their utility is limited by suboptimal hematopoietic stem cell yield. When a myelosuppressive chemotherapeutic agent is added to a cytokine mobilization regimen, peripheral blood stem cell collections improve two- to five-fold. All current regimens fail to mobilize sufficient hematopoietic stem cells to proceed to transplantation in 5-30 % of patients, requiring additional mobilization attempts or precluding transplantation, which may negatively affect patient survival. Prior treatment, age and bone marrow disease are factors influencing mobilization. Improved strategies to mobilize stem cells would increase the availability of auto-HSCT and optimize engraftment and outcomes in patients with MM and NHL. The use of novel agents (such as plerixafor) given to understanding how mobilization occurs and risk-adapted algorithms can facilitate mobilization of the optimal yield of CD34+ cells in patients with MM and NHL.
Keywords: stem cell mobilization, plerixafor.
Hematological Research Center Russian Ministry of Health, Moscow
Контакты: sillywilly@yandex.ru Принято в печать: 15 ноября 2012 г.
Механизм действия и клиническая эффективность антагониста хемокинового рецептора CXCR4 плериксафора при мобилизации гемопоэтических стволовых клеток
О.С. Покровская
____________________РЕФЕРАТ_________________________
Трансплантация аутологичных гемопоэтических стволовых клеток (аутоТГСК) является стандартом лечения пациентов с множественной миеломой моложе 65 лет и пациентов с химиочувствительными рецидивами неходжкинских лимфом, обеспечивая более быстрое восстановление показателей крови после высокодозной химиотерапии. До настоящего времени не определена оптимальная схема мобилизации ГСК. Современные схемы мобилизации включают применение грану-лоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ) в виде монотерапии или сочетание цитостатических препаратов и Г-КСФ. Схемы, содержащие только Г-КСФ, хорошо переносятся, но их использование ограничено из-за низкого числа клеток CD34+, которое можно заготовить в результате такой мобилизации. Когда в режиме мобилизации используются цитостатические агенты в сочетании с Г-КСФ, количество заготовленных клеток CD34+ увеличивается в 2-5 раз. Существующие схемы мобилизации оказываются неэффективными у 5-30 % пациентов. Это требует повторной мобилизации или отказа от трансплантации, что может негативно отразиться на результатах лечения. Предшествующая терапия, возраст больного и поражение костного мозга — основные факторы, влияющие на эффективность мобилизации. Заготовка оптимального объема ГСК позволит увеличить количество больных, которым можно будет выполнить высокодозную терапию и аутоТГСК, тем самым повысив эффективность лечения. Использование новых препаратов (таких, как плериксафор), основанное на понимании механизмов мобилизации ГСК в кровь, а также четкое определение показаний к их применению могут способствовать получению оптимального количества клеток CD34+ у пациентов с множественной миеломой и неходжкинскими лимфомами.
Ключевые слова:
мобилизация гемопоэтических стволовых клеток, плериксафор.
ВВЕДЕНИЕ
Трансплантация аутологичных гемопоэтических стволовых клеток (аутоТГСК) является стандартом в лечении пациентов с множественной миеломой (ММ) моложе 65 лет, а также пациентов с химиочувстви-
тельными рецидивами агрессивных неходжкинских лимфом (НХЛ), обеспечивая быстрое восстановление показателей крови после проведения высокодозной химиотерапии. Хотя ММ остается неизлечимым заболеванием, выполнение высоко-дозной химиотерапии и аутоТГСК
ФГБУ «Гематологический научный центр» Минздравсоцразвития России, Москва
371
О.С. Покровская
демонстрирует более высокие показатели выживаемости больных по сравнению со стандартной противоопухолевой терапией. Частота достижения полных и очень хороших частичных ремиссий у больных ММ после индукционных схем, включающих различные сочетания новых препаратов (талидомид, бортезомиб, леналидомид), составляет 38—60 %. АутоТГСК, выполненная после такой индукционной терапии, позволяет повысить противоопухолевый эффект дополнительно у 20—40 % больных [1—4]. Кроме того, высокодозная терапия и аутоТГСК в настоящее время сопровождаются низкой летальностью (около 1 %).
У пациентов с диффузной В-крупноклеточной лимфомой (ДВКЛ) полные ремиссии достигаются в 40—50 % случаев после выполнения стандартной химиотерапии. Однако при развитии рецидивов прогноз ухудшается [5, 6]. T. Philip и соавт. в своей работе подчеркнули значимость выполнения высокодозной терапии у данной категории больных. Авторы показали, что высокодозная химиотерапия и аутоТГСК у 45 % больных с рецидивом ДВКЛ обеспечивает длительную выживаемость без признаков болезни [7]. Высокодозная химиотерапия с последующей аутоТГСК также используется для лечения больных с рецидивами фолликулярной лимфомы. Хотя применение трансплантации в этих случаях остается спорным, в более ранних работах указывалось на возможность 10-летней выживаемости пациентов с фолликулярной лимфомой, которым высокодозная терапия и аутоТГСК выполнялись в качестве терапии «спасения» [8]. В некоторых публикациях обсуждалась эффективность высокодозной терапии и аутоТГСК при лечении лимфомы из клеток зоны мантии, особенно когда она была включена в терапию первой линии [6].
Успех аутоТГСК зависит от ряда факторов, среди которых на первом месте стоит количество перелитых ГСК. Трансплантация достаточного количества клеток CD34 + сопровождается снижением ранней посттрансплантационной летальности. После трансплантации клеток CD34+ в дозе, превышающей 5 X 106/кг, происходит более быстрое восстановление количества гранулоцитов и тромбоцитов в крови, что уменьшает потребность в антибактериальной терапии и заместительных трансфузиях компонентов крови [9—14]. L.N. Gordan и соавт. показали, что трансфузия большего количества ГСК (> 15— 20 X 106 CD34+ клеток/кг) коррелирует с более длительной выживаемостью больных НХЛ [15]. К подобному выводу пришли A.A. Toor и соавт. [16], изучавшие показатели выживаемости больных ММ после аутотрансплантации.
Ряд исследований посвящен изучению различных факторов, которые оказывают влияние на эффективность мобилизации и могут быть использованы для прогнозирования ее результатов. Не существует единого мнения о влиянии пола, возраста, наличия или отсутствия поражения костного мозга, длительности предшествовавшей химиотерапии, продолжительности периода от окончания последнего курса химиотерапии до начала мобилизации на качество сбора клеток CD34 + . Несмотря на это, общее количество курсов миелосупрессивной терапии (как химиотерапии, так и лучевой), проведенных до мобилизации, представляется наиболее важным фактором, влияющим на содержание клеток CD34+ в крови [17-23].
Тактика ведения пациентов, у которых не удалось заготовить адекватное количество клеток CD34 + , предполагает эскалацию дозы цитокинов, эксфузию костного мозга, а также проведение повторной мобилизации с использованием других режимов [24].
РЕЖИМЫ МОБИЛИЗАЦИИ ГЕМОПОЭТИЧЕСКИХ СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК
В настоящее время мобилизация клеток CD34+ осуществляется по двум основным схемам. Первая включает в себя применение только ростовых факторов (или комбинации цитокинов), вторая предполагает использование миелосупрессивной химиотерапии с последующим применением гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (ХТ + Г-КСФ). Продолжаются многочисленные исследования, направленные на оптимизацию режимов мобилизации, обсуждаются возможности применения новых факторов роста или их сочетаний, апробируются различные дозы цитостатических препаратов и цитокинов. При мобилизации только ростовым фактором серьезных побочных эффектов обычно не развивается, однако далеко не всегда удается заготовить достаточное количество клеток CD34 + для успешного восстановления кроветворения после высокодозной терапии. Наиболее часто недостаточная эффективность мобилизации наблюдается у пациентов, получивших большое количество курсов интенсивной химиотерапии на предыдущих этапах лечения [25-28]. Использование сочетания миелосу-прессивной химиотерапии и цитокинов в качестве режима мобилизации приводит к 2-5-кратному повышению ее эффективности и уменьшению количества процедур лейкафереза, необходимых для заготовки клеток CD34+ [18, 29-30]. Именно такой режим мобилизации считается стандартом во многих трансплантационных центрах Европы и США.
Однако использование цитостатических препаратов в режиме мобилизации может приводить к развитию инфекционных осложнений у 12-70 % пациентов. Следствием этого становится более продолжительная госпитализация, необходимость применения антибактериальной терапии. Также нередко требуется проведение заместительных трансфузий компонентов крови [31-36]. Кроме того, у пациентов при использовании схемы мобилизации ХТ + Г-КСФ не удается точно определить первый день сбора ГСК и избежать проведения лейкафе-резов в выходные дни [37, 38]. Однако, даже несмотря на применение цитостатических препаратов, у ряда больных результаты мобилизации оказываются неудовлетворительными. Так, вне зависимости от схемы мобилизации у 5-30 % пациентов не удается заготовить достаточное количество клеток CD34+ [20, 39-41]. До сих пор остается дискутабельным вопрос, действительно ли мобилизация по схеме ХТ + Г-КСФ приводит к меньшему числу неудачных мобилизаций по сравнению с использованием Г-КСФ в монорежиме.
Понимание механизмов мобилизации клеток CD34+ служит основой для разработки новых подходов. Первые сообщения о мобилизации ГСК были основаны на эмпирических наблюдениях. Основная гипотеза состояла в том, что мобилизация есть результат пролиферации гемопоэтических клеток. Современное понимание процесса мобилизации стало возможным лишь после проведенных исследований на экспериментальных моделях [42].
372
Клиническая онкогематология
Плериксафор и мобилизация ГСК
В последние годы в клиническую практику внедрено несколько новых препаратов, с помощью которых стало возможным получить большее количество клеток CD34 + без дополнительных токсических эффектов. Поскольку исследования по изучению взаимодействия клеток CD34+ с костномозговым окружением продолжаются, в ближайшем будущем возможно появятся новые мобилизующие агенты.
Хорошие результаты получены при назначении химиотерапии в сочетании с пегилированным Г-КСФ (пэгфилграстим, Ro 25-8315). Однократное введение пе-гилированного Г-КСФ в дозе 100 мкг/кг/нед. равнозначно применению Г-КСФ в дозе 10 мкг/кг/сут в течение 7 дней [43—46]. F. Kroschinsky и соавт. показали эффективность пэгфилграстима в дозе 12 мг при проведении мобилизации клеток CD34+ у 25 родственных и неродственных доноров [47]. У больных ММ применение пэгфилграстима в дозе 12 мг в среднем за 1 процедуру лейкафереза позволяет заготовить более 7 X 106 CD34+ клеток/кг [48]. S. Fruehauf и соавт. [49] в рамках исследования II фазы изучали эффективность мобилизации с использованием курса химиотерапии CAD (циклофосфамцд, доксорубицин, дексаметазон) и пэгфилграстима в разовой дозе 12 мг. В исследование было включено 26 пациентов с ММ. В 88 % случаев удалось заготовить клетки CD34+ в количестве, достаточном для проведения двух аутоТГСК. В этом исследовании также подчеркивалось, что максимальное содержание клеток CD34+ в крови в среднем приходится на 13-й день после применения пэгфилграстима, что на 2 дня раньше по сравнению с использованием Г-КСФ.
В некоторых публикациях рассматривалась целесообразность применения высоких доз Г-КСФ в сочетании с фактором стволовых клеток в случае неэффективной предыдущей мобилизации. Однако и этот подход не гарантировал успех [50]. В последние несколько лет новым важным агентом, используемым для мобилизации, стал плериксафор благодаря его быстрой прямой блокаде CXCR4/CXCL12 пути хемотаксиса, а также синергизму с Г-КСФ и цитостатическими препаратами. Показана высокая эффективность плерик-сафора, используемого как при первой мобилизации, так и в случае неэффективной предшествовавшей мобилизации. Около 3 лет назад Управление по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) одобрило плериксафор для использования в схемах мобилизации ГСК. В настоящее время этот препарат является единственным мобилизующим агентом c подробно изученным механизмом действия [51—52].
МЕХАНИЗМЫ МОБИЛИЗАЦИИ ГЕМОПОЭТИЧЕСКИХ СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК
Микроокружение гемопоэтических клеток костного мозга — сложная система, состоящая из стромы и межклеточного матрикса. Основная роль микроокружения заключается в осуществлении регулирующих влияний. Популяция стромальных клеток включает фибробласты, эндотелиальные, жировые клетки и группу моноцитов-макрофагов. ГСК находятся внутри костномозговых ниш и надежно там удерживаются адгезивными взаимодействиями с клетками стромы. На мышиной модели было выделено два типа костномозговых ниш: сосудистая и эндостальная (внутрикостная). В сосудистой нише
ГКС находятся в непосредственной близости с пери-васкулярными мезенхимными стволовыми клетками и эндотелиальными клетками синусоидов сосудов [53, 54]. В эндостальной нише ГСК контактируют с остеобластами, выстилающими поверхность кости, и мезенхимными стволовыми клетками [55]. Результаты последних исследований свидетельствуют о том, что пролиферирующие ГСК, поддерживающие нормальный гемопоэз, локализованы преимущественно в периваскулярных нишах. При этом покоящиеся ГСК, обеспечивающие резерв, находятся в плохо кровоснабжающихся эндостальных нишах [56].
Периваскулярные мезенхимные стволовые клетки, синусоидальные эндотелиальные клетки и осте о -бласты экспрессируют молекулы адгезии, такие как VCAM-1/CD106, и трансмембранный фактор стволовых клеток (Kit-лиганд). VCAM-1/CD106 связывается с рецептором a4fi 1 на ГСК, а Kit-лиганд — с его рецептором c-Kit (CD117), который также экспрессируется на ГСК. Важно также взаимодействие между хемотаксическим фактором стромальных клеток-1 (SDF-1/CXCL12), секретируемым клетками гемопоэтической ниши, и его рецептором CXCR4 на ГСК. В экспериментах на мышах делеция в любом из этих генов или блокада значимых белков с помощью антагонистов приводят к мобилизации ГСК [57].
Важными участниками формирования гемопоэтической ниши являются фагоцитирующие макрофаги CD68+CD169+, находящиеся рядом с мезенхимными стволовыми клетками и остеобластами. Эти макрофаги секретируют гемопоэтические цитокины и CXCL12. Одной из основных их функций является поддержание функциональной целостности ниш. При уменьшении количества макрофагов в костном мозге происходит снижение интенсивности экспрессии VCAM-1, SDF-1 и SCF, что приводит к нарушению адгезивных взаимодействий и мобилизации гемопоэтических предшественников в кровь [58].
Гранулоцитарный колониестимулирующий фактор
Роль протеаз при мобилизации с использованием Г-КСФ. ХТ + Г-КСФ вызывают изменения в структуре гемопоэтических ниш, характеризующиеся значительным снижением интенсивности экспрессии молекул адгезии VCAM-1, SDF-1 и SCF [58, 59]. В исследованиях десятилетней давности предполагалось, что основная роль в мобилизации ГСК в кровь принадлежит гранулоцитам и их предшественникам. Нейтрофилы секретируют большое количество протеаз (в т. ч. нейтрофильную эластазу и катепсин G). При взаимодействии с другими протеазами, такими как CD26 (экспрессируемыми на поверхности ГСК), С3- и С5-компонентами комплемента они растворяют и инактивируют VCAM-1, SDF-1, CXCR4, c-Kit и SCF. Данная гипотеза нашла подтверждение в экспериментах на мышиной модели. Исследовалась эффективность мобилизации в ответ на введение ци-клофосфамида или Г-КСФ. У мышей с нейтропенией, вызванной применением антител, была отмечена низкая эффективность мобилизации. Подобная картина также наблюдалась при попытках мобилизации у мышей с делецией гена рецептора Г-КСФ. Однако физиологическая значимость протеаз не до конца ясна,
www.medprint.ru
373
О.С. Покровская
поскольку у мышей с отсутствием генов, кодирующих эти протеазы, наблюдался нормальный мобилизующий эффект в ответ на Г-КСФ [60, 61].
Роль макрофагов в мобилизации ГСК с использованием Г-КСФ. При применении Г-КСФ с целью мобилизации наблюдается резкое уменьшение количества макрофагов CD68+ и CD 169+ в костном мозге, что приводит к снижению интенсивности экспрессии SDF-1, SCF и VCAM-1 клетками гемопоэтических ниш. Кроме того, макрофаги опосредованно влияют на остеобласты. I.G. Winkler и соавт. пришли к заключению, что потеря эндостальных макрофагов ведет к подавлению процесса костеобразования, нарушению функционирования гемопоэтической ниши, что вносит определенный вклад в мобилизацию [58].
Роль (}-адренергической симпатической нервной системы в мобилизации ГСК с использованием Г-КСФ. Почти все виды деятельности живых организмов связаны со временем суток, циклом бодрствование-сон, т. е. имеют циркадный ритм. Циркадные колебания характерны для числа эритроцитов и лейкоцитов в крови. Максимальная концентрация гемоглобина в крови наблюдается с 11 до 13 часов, минимальная — в ночное время. Существует точка зрения о биоритмологическом условном делении суток на три периода: первый — с 5 до 13 часов, когда преобладает влияние симпатической части автономной (вегетативной) нервной системы, усиливается обмен веществ, увеличивается скорость процессов, происходящих в организме. Второй период — с 13 до 21 часа, когда активность симпатической части понижается, и третий период — ночной, когда повышен тонус парасимпатической нервной системы и значительно снижен обмен веществ.
В последние годы в литературе появились сообщения, что при стабильном состоянии кроветворения в крови имеются циклические колебания содержания ГСК, связанные со сменой дня и ночи. Под влиянием симпатических адренергических нервов происходят ритмические колебания в продукции SDF-1 клетками гемопоэтических ниш и экспрессии CXCR4 самими ГСК. В экспериментах у мышей через 5 ч после того, как им включали освещение, наблюдались минимальные значения экспрессии SDF-1 костномозговыми клетками и CXCR4 гемопоэтическими стволовыми. Именно в это время определялись пиковые значения циркулирующих ГСК [62]. У мышей, которым проводили мобилизацию с использованием Г-КСФ и плериксафора, достоверно большее количество ГСК было заготовлено, если сбор проводился в соответствии с циркадным пиком. Кроме того, на мышиной модели было показано, что селективный ^2-агонист кленбутерол, который используется в терапии бронхиальной астмы, также может повышать эффективность мобилизации
[63].
В ретроспективном исследовании, выполненном D. Lucas и соавт. [64], оценивалась эффективность мобилизации у 85 здоровых доноров. В одной группе лейкаферезы проводили в утренние часы, тогда как в другой группе процедуры сбора ГСК начинали в полдень. В работе отмечена большая эффективность мобилизации во второй группе. У доноров в полдень определялись максимальные значения циркулирующих клеток CD34 + : они на 85 % превышали утренние показатели.
Таким образом, время проведения лейкафереза и применение ^-агонистов могут стать дополнительными способами повышения эффективности мобилизации.
Циклофосфамид
Мобилизация ГСК происходит в фазе восстановления кроветворения после применения цикло-фосфамида. В этот период наблюдается значимое уменьшение количества остеобластов, макрофагов, находящихся в непосредственной близости от остеобластов, и снижение экспрессии CXCL12, что приводит к нарушению адгезивных взаимодействий между ГСК и клетками стромы. В отличие от Г-КСФ циклофосфамид не влияет на экспрессию Kit-лиганда. Происходит быстрый запуск ГСК в пролиферацию, что способствует восстановлению клеточности костного мозга. Г-КСФ усиливает действие циклофосфамида, приводя к более полному подавлению экспрессии CXCL12. Вследствие увеличения количества ГСК в ответ на воздействие циклофосфамида наблюдается более высокая эффективность мобилизации при использовании циклофосфамида в сочетании с Г-КСФ в сравнении с монотерапией Г-КСФ.
Антагонисты CXCR4
Поскольку хемотаксическое взаимодействие между SDF-1 и его рецептором CXCR4 представляется решающим в удержании ГСК в костном мозге, блокада CXCR4 с помощью антагонистов или применение стабильных аналогов SDF-1 приводят к эффективной мобилизации ГСК. В настоящее время единственным доступным для клинического применения антагонистом CXCR4 является плериксафор.
При использовании плериксафора в режиме монотерапии пиковые значения циркулирующих ГСК наблюдаются через 6-9 ч после его введения. Плериксафор непосредственно связывается с CXCR4 и блокирует хемотаксическую передачу сигналов в клетках. Плериксафор также способствует высвобождению SDF-1 из остеобластов и эндотелиальных клеток в циркулирующую кровь. Происходит изменение градиента SDF-1 между костномозговой стромой и кровью, что обеспечивает выход ГСК из костного мозга. В отличие от Г-КСФ плериксафор не оказывает влияния на остеобласты и эндостальные макрофаги. В связи с различными механизмами действия плериксафора и Г-КСФ при их сочетанном применении наблюдается усиление мобилизующего эффекта [65, 66].
СТРАТЕГИИ УЛУЧШЕНИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ МОБИЛИЗАЦИИ И СБОРА ГЕМОПОЭТИЧЕСКИХ СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК У ПАЦИЕНТОВ С ВЫСОКИМ РИСКОМ НЕЭФФЕКТИВНОЙ МОБИЛИЗАЦИИ
Плериксафор — низкомолекулярный селективный и обратимый антагонист хемокинового рецептора CXCR4, который нарушает связь с SDF-1, тем самым позволяя ГСК выйти из костномозговых ниш в циркулирующую кровь. В клинической практике плериксафор обычно назначают в дозе 240 мкг/кг подкожно вечером накануне первого лейкафереза, поскольку пиковые значения клеток CD34+ наблюдаются через 6-9 ч после его введения. S. Abhyankar и соавт. описали успешное применение плериксафора при введении его в 17 часов,
374
Клиническая онкогематология
Плериксафор и мобилизация ГСК
предшествовавшее лейкаферезу. Авторами отмечена необходимость подсчета клеток CD34+ утром в день сбора ГСК. Обычно 2—3 введений препарата бывает достаточно для успешного сбора клеток CD34+ [51, 67-71].
Как было показано в исследовании II фазы, плериксафор в сочетании с Г-КСФ быстро и предсказуемо увеличивал содержание циркулирующих клеток CD34 + в крови. В этом исследовании у больных НХЛ удалось заготовить в 4,4 (диапазон 1,1-54,4) раза больше клеток CD34+ при использовании схемы плериксафор + Г-КСФ по сравнению с Г-КСФ в монорежиме. Подобные результаты отмечены и у больных ММ: повышение эффективности мобилизации в 3-3,5 (диапазон 1,3-10) раза при применении плериксафора и Г-КСФ. У пациентов, у которых первая мобилизация с использованием одного Г-КСФ или Г-КСФ в сочетании с химиопрепаратами оказалась неэффективной, при введении плериксафора и Г-КСФ наблюдалось увеличение пиковых значений циркулирующих клеток CD34+ в 5-100 раз [72].
G. Calandra и соавт. [73] представили группу из 115 пациентов, у которых результаты первой мобилизации оказались неудовлетворительными. При повторной мобилизации им вводили плериксафор в сочетании с Г-КСФ. Достаточное количество ГСК (> 2 X 106/кг) для успешного восстановления гемопоэза после аутоТГСК удалось заготовить у 60,3 % пациентов с НХЛ, 71,4 % пациентов с ММ и у 76,5 % пациентов с лимфомой Ходжкина. Не было выявлено различий в эффективности повторной мобилизации в зависимости от того, какая схема мобилизации (только Г-КСФ или Г-КСФ в сочетании с химиопрепаратами) применялась ранее.
Первыми крупными многоцентровыми рандомизированными двойными слепыми плацебо-контролируемыми исследованиями, показавшими более высокую эффективность режима Г-КСФ + плериксафор по сравнению с монотерапией Г-КСФ, были работы J.F. DiPersio и соавт. [74, 75]. Всем пациентам в этих исследованиях вводили Г-КСФ в дозе 10 мкг/кг максимально в течение 8 дней. Начиная с вечера 4-го дня пациентам дополнительно подкожно вводили плацебо или плериксафор в дозе 240 мкг/кг (максимально 4 инъекции). Лейкафе-резы начинали с 5-го дня мобилизации и продолжали до того момента, как будет заготовлены > 5 X 106 CD34 + клеток/кг (максимально выполняли 4 процедуры). В первом исследовании, в котором оценивалась эффективность мобилизации у больных ММ, > 6 X 106 CD34+ клеток/кг за 2 процедуры лейкафереза были собраны у 71,6 % пациентов из группы Г-КСФ + плериксафор и у 34,4 % пациентов из группы Г-КСФ + плацебо (р < 0,0001). Во втором исследовании, в котором изучалась эффективность добавления плериксафора к Г-КСФ у больных НХЛ, > 5 X 106 CD34+ клеток/кг за 4 процедуры лейкафереза были заготовлены у 59 % пациентов из группы Г-КСФ + плериксафор и лишь у 19,6 % — из группы Г-КСФ + плацебо (р < 0,001). Минимальное необходимое количество ГСК для выполнения аутотрансплантации (2 X 106 CD34+ клеток/кг) за 4 лейкафереза было собрано у 86,7 % пациентов из группы плериксафор + Г-КСФ и лишь у 47 % — из группы Г-КСФ + плацебо (р < 0,0001). Эти результаты позволили у 90 % больных НХЛ из группы Г-КСФ + плериксафор выполнить аутоТГСК, тогда как лишь у
55 % больных из группы Г-КСФ + плацебо трансплантация была возможной.
Пациенты с НХЛ, у которых результаты мобилизации с использованием Г-КСФ в сочетании с плериксафором или плацебо оказались неудовлетворительными, были включены в дополнительное исследование. Им была предложена повторная мобилизация ГСК с использованием плериксафора и Г-КСФ. Режим введения препаратов был прежним. В результате применения двух препаратов > 2 X 106 CD34+ клеток/кг были заготовлены у 33 (63 %) из 52 пациентов, у которых ранее режимом мобилизации были Г-КСФ и плацебо, и у 4 (40 %) из 10 пациентов, которым ранее вводили Г-КСФ и плериксафор. Высокий процент успешных повторных мобилизаций, выполненных по схеме Г-КСФ и плериксафор после неэффективной мобилизации с использованием Г-КСФ в монорежиме, сравним с результатами, полученными G. Calandra и соавт. [73].
Побочные эффекты, наблюдавшиеся при использовании Г-КСФ и плериксафора, были сходными с теми, что регистрировались у пациентов, получавших Г-КСФ в виде монотерапии. Большинство побочных эффектов было средней тяжести и регрессировало после окончания применения препаратов. Наиболее частыми нежелательными явлениями были тошнота, рвота, диарея или же реакции в месте введения препаратов по типу эритемы и отека.
При мобилизации ГСК у здоровых доноров с использованием плериксафора в качестве единственного агента или в сочетании с Г-КСФ статистически значимых различий в количестве циркулирующих клеток CD34+ в крови получено не было [68].
R.F. Duarte и соавт. [52] изучали эффективность плериксафора в двух группах больных. В одной группе в качестве мобилизующих препаратов сразу использовали плериксафор в сочетании с Г-КСФ; в другой группе плериксафор назначали для повторной мобилизации при неудовлетворительных результатах первой, когда мобилизующим агентом был только Г-КСФ. При сравнении результатов мобилизации оказалось, что и в первой, и во второй группе количество собранных клеток CD34+ было одинаковым. Препятствием для включения плериксафора в схему первой мобилизации у всех пациентов была высокая стоимость препарата. В связи с этим было предложено использовать плериксафор именно у больных, потерпевших неудачу при мобилизации по традиционным схемам или имеющих прогностические факторы неэффективной мобилизации [52]. Обсуждались и разрабатывались риск-адаптированные алгоритмы применения плериксафора:
• превентивное использование плериксафора у пациентов с прогностическими факторами неэффективной мобилизации;
• незамедлительное применение плериксафора у пациентов с субоптимальными результатами текущей мобилизации;
• повторная мобилизация у пациентов с неудовлетворительными результатами первой.
Для рационального превентивного использования плериксафора необходимо до начала мобилизации выделить пациентов, имеющих высокий риск неудачного сбора клеток CD34 + . Среди публикаций встретилось довольно большое количество работ, в которых изучалось
www.medprint.ru
375
О.С. Покровская
значение различных факторов, влияющих на эффективность мобилизации.
Группой итальянских исследователей GITIMO (Gruppo Italiano Trapianto di Midollo Osseo) ретроспективно определены критерии доказанного и вероятного риска потерпеть неудачу при мобилизации. Так, больные ММ или НХЛ, которым планировалось выполнение аутоТГСК, были отнесены к группе доказанного риска, если:
1) выполнен адекватный протокол мобилизации (Г-КСФ в дозе 10 мкг/кг и более при использовании его в монорежиме или 5 мкг/кг и более после химиотерапии) и показатели циркулирующих клеток CD34+ не достигали 20 000/мл на 4 —6-й день после начала применения Г-КСФ на фоне стабильного кроветворения или вплоть до 20-го дня после химиотерапии и применения Г-КСФ;
2) заготовлено менее 2 X 106 CD34+ клеток/кг за не более 3 лейкаферезов.
К группе вероятного риска неудачи относятся пациенты, у которых имеется по крайней мере один большой критерий или минимум два малых из приведенных ниже. Большие критерии:
• неэффективная предыдущая мобилизация;
• наличие в анамнезе интенсивной лучевой терапии с захватом областей, активно участвующих в гемопоэзе;
• выполнение на предыдущих этапах лечения курсов химиотерапии, содержавших мелфалан, флудара-бин или другие препараты, негативно влияющие на эффективность мобилизации.
Малые критерии:
• поздняя стадия заболевания, потребовавшая проведения как минимум двух линий химиотерапии;
• рефрактерное течение заболевания;
• массивное вовлечение костного мозга ко времени мобилизации;
• клеточность костного мозга менее 30 % на момент мобилизации;
• возраст старше 65 лет.
Однако авторы подчеркивают необходимость проведения проспективных исследований для подтверждения значимости данных критериев [76].
Количество циркулирующих клеток CD34+ на фоне стабильного состояния кроветворения достоверно коррелирует с количеством клеток CD34 + , которое можно заготовить с использованием стандартных режимов мобилизации. Так, за одну процедуру лейкафереза можно собрать 1 X 106 CD34+ клеток/кг у 98 % пациентов, у которых в крови при стабильном состоянии кроветворения выявляется более 2650 циркулирующих CD34 + клеток/мл. Но этот фактор также не является надежным прогностическим признаком, поскольку у 76 % пациентов с более низким значением циркулирующих клеток CD34+ мобилизации оказываются эффективными [77]. Неизвестно, будет ли иметь прогностическое значение более низкий уровень циркулирующих клеток CD34 + , но воспроизводимость и достоверность измерения столь малого количества определяются техническими возможностями цитофлюориметра.
Исследования, выполнявшиеся ранее в нашей клинике, убедительно доказали, что эффективность мобилизации ГСК зависит от исходного содержания клеток CD34+ в крови и клеточности костного мозга в
гистологическом препарате. Успешная мобилизация возможна, если до ее начала в крови определяется не менее 500 CD34+-клеток/мл, а площадь миелокариоцитов в трепанобиоптате составляет не менее 40 %. Основным критерием, позволяющим прогнозировать успешный сбор ГСК, является содержание клеток CD34+ в крови в день проведения лейкафереза. При уровне CD34 + 40 000 клеток/мл и более необходимое для трансплантации количество ГСК можно получить за один сеанс лейкафереза [22, 36].
Назначение Г-КСФ на предыдущих этапах лечения также может быть прогностическим фактором неэффективной мобилизации, однако этому найдены подтверждения не во всех исследованиях [78].
Кроме того, исходная тромбоцитопения (< 100— 150 X 109/л) может влиять на эффективность результатов мобилизации [36, 79, 80]. В настоящее время только этот фактор признается всеми исследовательскими группами в качестве прогностического критерия эффективности мобилизации.
Работа D. Lysak и соавт. [81] посвящена изучению влияния уровня фактора некроза опухолей а (ФНО-а) на эффективность мобилизации. Субоптимальные результаты мобилизации ГСК на фоне стабильного кроветворения наблюдались у 90 % здоровых доноров в случае выявления у них низкого уровня ФНО-а [81]. Поскольку ФНО-а является основным медиатором воспаления, продуцируемым макрофагами, его концентрация может отражать активность макрофагов, которые играют ключевую роль в мобилизации и поддержании функциональной активности гемопоэтической ниши [58, 82]. До сих пор неизвестно, имеет ли прогностическое значение у пациентов с онкогематологическими заболеваниями низкий уровень ФНО-а.
Поскольку пиковые значения клеток CD34+ наблюдаются уже через 6—9 ч после введения плериксафора, оправдана тактика, основанная на своевременном выявлении пациентов, у которых текущая мобилизация может оказаться неудачной или появление клеток CD34+ в крови будет значительно отсроченным. К этой категории относятся больные, у которых в день предполагаемого первого лейкафереза определяют низкое содержание клеток CD34+ и/или в результате первой процедуры сбора заготовлено недостаточное количество ГСК.
К сожалению, до сих пор не существует четких критериев субоптимальных результатов текущей мобилизации, позволяющих точно выделить группу пациентов, которым следует незамедлительно назначать плериксафор.
Американскими исследователями S. Abhyankar и соавт. в 2012 г. опубликован алгоритм рационального применения плериксафора [83]. Авторы рекомендуют дополнительно назначать плериксафор на 5-й день применения Г-КСФ, если у пациента в крови содержится CD34+ менее 10 000/мл при предполагаемой одной аутотрансплантации. Когда планируется выполнение повторных аутотрансплантаций, плериксафор назначают при содержании CD34+ в крови менее 20 000/мл. Результат первого лейкафереза также служит показанием к назначению плериксафора. Авторами высказано мнение, что плериксафор целесообразно применять в тех случаях, когда за первую процедуру лейкафереза заготовлено менее 50 % необходимого количества клеток CD34 + . Алгоритм применения плериксафора
376
Клиническая онкогематология
Плериксафор и мобилизация ГСК
Таблица 1. Алгоритм применения плериксафора при мобилизации гемопоэтических стволовых клеток с использованием Г-КСФ
При мобилизации одним Г-КСФ в дозе 10 мкг/кг/сут плериксафор добавляется:
При необходимости сбора Содержание клеток CD34+ в крови Алгоритм принятия решения
> 2,5 х 106 CD34+ клеток/кг < 10 000/мл • Отложить выполнение лейкафереза • Назначить плериксафор в дозе 240 мкг/кг в 17:00 • Продолжить введение Г-КСФ в дозе 10 мкг/кг • Выполнить лейкаферез на следующее утро (6-й день мобилизации) и решить вопрос о необходимости повторного назначения плериксафора в зависимости от результата лейкафереза
> 10 000/мл • Назначение плериксафора не требуется • Выполнить высокообъемный лейкаферез (обработка 4-6 объемов циркулирующей крови)
При необходимости сбора > 5 х 106 CD34+ клеток/кг 10 000-20 000/мл • Выполнить высокообъемный лейкаферез (обработка 4-6 объемов циркулирующей крови) • Назначить плериксафор в дозе 240 мкг/кг вечером • Продолжить введение Г-КСФ в дозе 10 мкг/кг • Выполнить лейкаферез на следующее утро (6-й день мобилизации) и решить вопрос о необходимости повторного назначения плериксафора в зависимости от результата лейкафереза
> 20 000/мл • Назначение плериксафора не требуется • Выполнить высокообъемный лейкаферез (обработка 4-6 объемов циркулирующей крови)
При сборе за первый лейкаферез менее 50 % необходимого количества клеток CD34+ • Назначить плериксафор в дозе 240 мкг/кг • Продолжить введение Г-КСФ в дозе 10 мкг/кг • Выполнить лейкаферез на следующее утро (6-й день мобилизации) • Решить вопрос о необходимости повторного назначения плериксафора в зависимости от результата лейкафереза
дополнительно к Г-КСФ для мобилизации ГСК представлен в табл. 1.
После разработки алгоритма рационального применения плериксафора в клинике было начато проспективное исследование [83]. Планировалось оценить общую эффективность мобилизаций, сравнить количество заготовленных клеток CD34+ у пациентов, которым вводился только Г-КСФ, и в группе, когда в схему мобилизации включался плериксафор, а также оценить стоимость лечения. В исследование было включено 159 пациентов (79 — ММ, 76 — лимфома Ходжкина и НХЛ, 3 — герминогенные опухоли и 1 — саркома Юинга). Мобилизация выполнялась с использованием Г-КСФ в дозе 10 мкг/кг/сут. К группе риска в процессе мобилизации было отнесено 55 (35 %) пациентов в связи с низким содержанием клеток CD34+ в крови или заготовкой за первую процедуру лейкафереза менее 50 % минимально необходимого количества ГСК. Этим 55 пациентам назначали плериксафор. Однократного введения препарата оказалось достаточным у 33 пациентов. Препарат вводился 2 раза 19 больным и 3 раза 3 больным.
В результате мобилизации у 151 (95 %) больного удалось заготовить необходимую дозу ГСК. Медиана количества заготовленных клеток CD34+ в группе пациентов, которым мобилизация проводилась с добавлением плериксафора, составила 3,42 х 106 (диапазон 0,11 — 14,93 х 106) CD34+ клеток/кг по сравнению с 5,2 х 106 (диапазон 2,42—14,93 х 106) CD34+ клеток/кг у пациентов, у которых применяли только Г-КСФ (р = 0,105). Число процедур лейкафереза в среднем равнялось 1,7.
Из остальных 8 пациентов, у которых первая мобилизация оказалась неэффективной, в 5 случаях в результате повторной мобилизации с использованием Г-КСФ и плериксафора удалось заготовить необходимое количество клеток CD34+, тогда как у 3 (1,9 %) пациентов результаты повторной мобилизации двумя препаратами оказались неудовлетворительными. Таким образом, предложенный авторами подход позволил уменьшить количество повторных мобилизаций, процедур лейкафереза и избежать использования плериксафора у всех больных [83].
В другом исследовании S. Sinha и соавт. [84] показанием к назначению плериксафора было содержание клеток CD34+ в крови менее 5000—6000/мл на 4-й день введения Г-КСФ. Авторы пришли к выводу, что вероятность увеличения количества клеток CD34+ до 10 000/мл на следующий день не превышает 40 %.
В случае неудачной первой мобилизации R.F. Duarte и соавт. [52] представили доказательства эффективности режима повторной мобилизации с добавлением плерик-сафора у 70 % пациентов. Однако до начала повторной мобилизации должно было пройти не менее 4 нед. В качестве еще одной возможности повысить результаты сбора ГСК обсуждалась целесообразность проведения высокообъемного лейкафереза для увеличения клеточ-ности в лейкоконцентрате [85].
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Таким образом, прогресс в понимании механизмов мобилизации ГСК обеспечил новые подходы к решению вопроса: как предотвратить и/или преодолеть неэффективность мобилизации. Решающим моментом в получении оптимального количества ГСК, что служит основой безопасной и эффективной аутоТГСК, является ограниченное применение препаратов, оказывающих повреждающее воздействие на ГСК и стромальные элементы, определение оптимальных сроков проведения мобилизации, а также использование высокой степени синергизма плериксафора с ХТ + Г-КСФ.
Представленный обзор литературы свидетельствует о высоких возможностях плериксафора улучшить результат мобилизации как в случае превентивного использования у пациентов с прогностическими факторами высокого риска неудачи или при субоптимальных результатах текущей мобилизации, а также при повторной мобилизации у пациентов с неудовлетворительными результатами первой. Тем не менее до сих пор не определены наиболее важные факторы прогноза результатов мобилизации. Трансплантационные центры рассматривают различные критерии риска и неблагоприятного прогноза, служащие причиной незамедлительного назначения плерикса-фора. Возможно, новые подходы и методы изучения
www.medprint.ru
377
О.С. Покровская
^-адренергической иннервации, функций макрофагов, блокирования интегринов и новых модуляторов хемотаксиса приведут к дальнейшему совершенствованию и оптимизации мобилизационных режимов, обеспечивающих адекватный сбор ГСК.
ЛИТЕРАТУРА
1. Cavo M., Tacchetti P., Ceccolini M. et al. Superior Complete Response Rate and Progression-Free Survival after Autologous Transplantation with up-Front Velcade-Thalidomide-Dexamethasone Compared with Thalidomide-Dexamethasone in Newly Diagnosed Multiple Myeloma. Blood 2008; 112(11): 65 (abstract 158).
2. Harrousseau J., Mathiot C., Attal M. et al. Bortezomib/dexamethasone versus VAD as induction prior to autologous stem cell transplantation (ASCT) in previously untreated multiple myeloma (MM): updated from IFM 2005/01 trial. J. Clin. Oncol. 2008; 26: abstract 8505a.
3. Lokhost H., Schmidt-Wolf I., Sonneveld P. et al. Thalidomide in induction treatment increases the very good partial response rate before and after high-dose therapy in previously untreated multiple myeloma. Haematologica 2008; 93: 124-7.
4. Macro M., Divine M., Uzunhan Y. et al. Dexamethasone + Thalidomide (Dex/Thal) Compared to VAD as a Pre-Transplant Treatment in Newly Diagnosed Multiple Myeloma (MM): A Randomized Trail. Blood 2006; 108(11): abstract 57.
5. Hennessy B.T., Hanrahan E.O., Daly P.A. et al. Non-Hodgkin lymphoma: an update. Lancet Oncol. 2004; 5: 341-53.
6. Villanueva M.L., Vose J.M. The role of hemotopoietic stem cell transplantation in non-Hodgkin lymphoma. Clin. Adv. Hematol. Oncol. 2006; 4: 521-30.
7. Philip T., Guglielmi C., Hagenbeek A. et al. Autologous bone marrow transplantation as compared with salvage chemotherapy in relapses of chemotherapy-sensitive non-Hodgkin’s lymphoma. N. Engl. J. Med. 1995; 333: 1540-5.
8. Rohatiner AZ., Nadler L., Davies A.J. et al. Myeloablative therapy with autologous bone marrow transplantation for follicular lymphoma at the time of second or subsequent remission: long-term follow-up. J. Clin. Oncol. 2007; 25: 2554-9.
9. Менделеева Л.П., Митиш Н.Е., Клясова Г.А. и др. Инфекционные осложнения после трансплантации аутологичных гемопоэтических клеток при гемобластозах. Тер. арх. 2005; 7: 33-9.
10. Менделеева Л.П., Митиш Н.Е., Клясова Г.А. Инфекции в течение первых 100 дней после трансплантации гемопоэтических клеток у больных гемобластозами. Гематол. и трансфузиол. 2007; 52(4): 8-15.
11. Siena S., Schiavo R., Pedrazzoli P. et al. Therapeutic relevance of CD34 cell dose in blood cell transplantation for cancer therapy. J. Clin. Oncol. 2000; 18: 1360-77.
12. Tricot G., Jagannath S., Vesole D. et al. Peripheral blood stem cell transplants for multiple myeloma: identification of favorable variables for rapid engraftment in 225 patients. Blood 1995; 85: 588-96.
13. Sola C., Maroto P., Salazar R. et al. Bone marrow transplantation: prognostic factors of peripheral blood stem cell mobilization with cyclophosphamide and filgrastim (r-metHuG-CSF): the CD34+ cell dose positively affects the time to hematopoietic recovery and supportive requirements after high-dose chemotherapy. Hematology 1999; 4: 195-209.
14. Duggan P.R., Guo D., Luider J. et al. Predictive factors for long-term engraftment of autologous blood stem cells. Bone Marrow Transplant. 2000; 26: 1299-304.
15. Gordan L.N., Sugrue MW, Lynch J.W. et al. Poor mobilization of peripheral blood stem cells is a risk factor for worse outcome in lymphoma patients undergoing autologous stem cell transplantation. Leuk. Lymphoma 2003; 44: 815-20.
16. Toor A.A., Ayers J., Strupeck J. et al. Favourable results with a single autologous stem cell transplant following conditioning with busulphan and cyclophosphamide in patients with multiple myeloma. Br. J. Hematol. 2004; 124: 769-76.
17. Morris C.L., Siegel E., Barlogie B. et al. Mobilization of CD34+ cells in elderly patients (>/= 70 years) with multiple myeloma: influence of age, prior therapy, platelet count and mobilization regimen. Br. J. Hematol. 2003; 120: 413-23.
18. Bensinger W.I., Appelbaum F.R., Rowley S. et al. Factors that influence collection and engraftment of autologous peripheral blood stem cells. J. Clin. Oncol. 1995; 13: 2547-55.
19. Guba S.C., Vesole D.H., Jagannath S. et al. Peripheral stem cell mobilization and engraftment in patients over age 60. Bone Marrow Transplant. 1997; 20(1): 1-3.
20. Dreger P., Kloss M., Petersen B. et al. Autologous progenitor cell transplantation: prior exposure to stem cell-toxic drugs determines yield and engraftment of peripheral blood progenitor cell but not of bone marrow grafts. Blood 1995; 86: 3970-8.
21. Moskowitz C.H., Glassman J.R., West D. et al. Factors affecting mobilization of peripheral blood progenitor cells in patients with lymphoma. Clin. Cancer Res. 1998; 4: 311-6.
22. Менделеева Л.П., Савченко В.Г., Павлова О.А. и др. Мобилизация гранулоцитарным колониестимулирующим фактором аутологичных
гемопоэтических клеток крови у больных лимфомами и раком молочной железы. Пробл. гематол. 1999; 4: 5-12.
23. Покровская О.С., Менделеева Л.П., Урнова Е.С. и др. Оптимизация режимов мобилизации гемопоэтических стволовых клеток крови у больных множественной миеломой. Тер. арх. 2011; 7: 50-7.
24. Bentley S., Brecher M., Powell E. et al. Long-term engraftment failure after marrow ablation and autologous hematopoietic reconstitution: differences between peripheral blood stem cell and bone marrow recipients. Bone Marrow Transplant. 1997; 19: 557-63.
25. Sugrue MW, Williams K., Pollock B.H. et al. Characterization and outcome of ‘hard to mobilize’ lymphoma patients undergoing autologous stem cell transplantation. Leuk. Lymphoma 2000; 39: 509-19.
26. Schmitz N., Linch D.C., Dreger P. et al. Randomised trial of filgrastim-mobilised peripheral blood progenitor cell transplantation versus autologous bone-marrow transplantation in lymphoma patients. Lancet 1996; 347: 353-7.
27. Gazitt Y. Comparison between granulocyte colony-stimulating factor and granulocyte-macrophage colony-stimulating factor in the mobilization of peripheral blood stem cells. Curr. Opin. Hematol. 2002; 9: 190-8.
28. Haas R., Mohle R., Fruhauf S. et al. Patient characteristics associated with successful mobilizing and autografting of peripheral blood progenitor cells in malignant lymphoma. Blood 1994; 83: 3787-94.
29. Dingli D., Nowakowski G.S., Dispenzieri A. et al. Cyclophosphamide mobilization does not improve outcome in patients receiving stem cell transplantation for multiple myeloma. Clin. Lymphoma Myeloma 2006; 6: 384-8.
30. Ford C.D., Greenwood J., Anderson J. et al. CD34+ cell adhesion molecule profiles differ between patients mobilized with granulocyte-colony-stimulating factor alone and chemotherapy followed by granulocyte-colonystimulating factor. Transfusion 2006; 46: 193-8.
31. Desikan K.R., Barlogie B., Jagannath S. et al. Comparable engraftment kinetics following peripheral-blood stem-cell infusion mobilized with granulocyte colony-stimulating factor with or without cyclophosphamide in multiple myeloma.
J. Clin. Oncol. 1998; 16: 1547-53.
32. Koc O.N., Gerson S.L., Cooper B.W. et al. Randomized cross-over trial of progenitor-cell mobilization: high-dose cyclophosphamide plus granulocyte colony-stimulating factor (G-CSF) versus granulocytemacrophage colony-stimulating factor plus G-CSF. J. Clin. Oncol. 2000; 18: 1824-30.
33. Fitoussi O., Perreau V., Boiron J.M. et al. A comparison of toxicity following two different doses of cyclophosphamide for mobilization of peripheral blood progenitor cells in 116 multiple myeloma patients. Bone Marrow Transplant. 2001; 27: 837-42.
34. Jantunen E., Putkonen M., Nousiainen T. et al. Low-dose or intermediate-dose cyclophosphamide plus granulocyte colony-stimulating factor for progenitor cell mobilisation in patients with multiple myeloma. Bone Marrow Transplant. 2003; 31: 347-51.
35. Gupta S., Zhou P., Hassoun H. et al. Hematopoietic stem cell mobilization with intravenous melphalan and G-CSF in patients with chemoresponsive multiple myeloma: report of a phase II trial. Bone Marrow Transplant. 2005; 35: 441-7.
36. Менделеева Л.П., Покровская О.С., Урнова Е.С. и др. Мобилизация препаратом филграстима — граногеном аутологичных гемопоэтических стволовых клеток крови у больных с онкогематологическими заболеваниями. Гематол. и трансфузиол. 2009; 54(3): 31-6.
37. Hicks M.L., Lonial S., Langston A. et al. Optimizing the timing of chemotherapy for mobilizing autologous blood hematopoietic progenitor cells. Transfusion 2007; 47: 629-35.
38. Bargetzi M.J., Passweg J., Baertschi E. et al. Mobilization of peripheral blood progenitor cells with vinorelbine and granulocyte colonystimulating factor in multiple myeloma patients is reliable and cost effective. Bone Marrow Transplant. 2003; 31: 99-103.
39. Weaver C.H., Hazelton B., Birch R. et al. An analysis of engraftment kinetics as a function of the CD34 content of peripheral blood progenitor cell collections in 692 patients after the administration of myeloablative chemotherapy. Blood 1995; 86: 3961-9.
40. Tarella C., Di Nicola M., Caracciolo D. et al. High-dose ara-C with autologous peripheral blood progenitor cell support induces a marked progenitor cell mobilization: an indication for patients at risk for low mobilization. Bone Marrow Transplant. 2002; 30: 725-32.
41. Pusic I., Jiang S.Y., Landua S. et al. Impact of mobilization and remobilization strategies on achieving sufficient stem cell yields for autologous transplantation. Biol. Blood Marrow Transplant. 2008; 14: 1045-56.
42. Molineux G., Pojda Z., Hampson I.N. et al. Transplantation potential of peripheral blood stem cells induced by granulocyte colony-stimulating factor. Blood 1990; 76(10): 2153-8.
43. Viens P., Chabannon C., PouillardP. et al. Randomized, controlled, dose-range study of Ro 25-8315 given before and after a high-dose combination chemotherapy regimen in patients with metastatic or recurrent breast cancer patients. J. Clin. Oncol. 2002; 20: 24-36.
44. Bruns I., Steidl U., Kronenwett R. et al. A single dose of 6 or 12 mg of pegfilgrastim for peripheral blood progenitor cell mobilization results in similar yields of CD34+ progenitors in patients with multiple myeloma. Transfusion 2006; 46: 180-5.
45. Russell N., Mesters R., Schubert J. et al. A phase 2 pilot study of pegfil-grastim and filgrastim for mobilizing peripheral blood progenitor cells in patients
378
Клиническая онкогематология
Плериксафор и мобилизация ГСК
with non-Hodgkin’s lymphoma receiving chemotherapy. Haematologica 2008; 93: 405-12.
46. Hosing C, Qazilbash M.H., Kebriaei P. et ai. Fixed-dose single agent pegfilgrastim for peripheral blood progenitor cell mobilisation in patients with multiple myeloma. Br. J. Hematol. 2006; 133: 533-7.
47. Kroschinsky F., Holig K., Poppe-Thiede K. et al. Single-dose Pegfilgrastim for the mobilization of allogenic CD34+ peripheral blood progenitor cells in healthy family and unrelated donors. Haematologica 2005; 90(12): 1665-71.
48. Steidl U., Fenk R., Bruns I. et al. Successful transplantation of peripheral blood stem cells mobilized by chemotherapy and a single dose of pegylated G-CSF in patients with multiple myeloma. Bone Marrow Transplant. 2005; 35: 33-6.
49. Fruehauf S., Klaus J., Huesing J. et al. Efficient mobilization of peripheral blood stem cells following CAD chemotherapy and a single dose of pegylated G-CSF in patients with multiple myeloma. Bone Marrow Transplant. 2007; 39: 743-50.
50. To L.B., Bashford J., Durrant S. et al. Successful mobilization of peripheral blood stem cells after addition of anestim (stem cell factor) in patients who had failed a prior mobilization with filgrastim (granulocyte colony-stimulating factor) alone or with chemotherapy plus filgrastim. Bone Marrow Transplant. 2003; 31: 371-8.
51. To L.B., Levesque J.P., Herbert K.E. How I treat patients who mobilize hematopoietic stem cells poorly. Blood 2011; 118: 4530-40.
52. Duarte R.F., Shaw B.E., Marin P. et al. Plerixafor plus granulocyte CSF can mobilize hematopoietic stem cells from multiple myeloma and lymphoma patients failing previous mobilization attempts: EU compassionate use data. Bone Marrow Transplant. 2010; 46(1): 52-8.
53. Kiel M.J., Yilmaz O.H., Iwashita T. et al. SLAM family receptors distinguish hematopoietic stem and progenitor cells and reveal endothelial niches for stem cells. Cell 2005; 121(7): 1109-21.
54. Sugiyama T., Kohara H., Noda M. et al. Maintenance of the hematopoietic stem cell pool by CXCL12-CXCR4 chemokine signaling in bone marrow stromal cell niches. Immunity 2006; 25(6): 977-88.
55. Xie Y., Yin T., Wiegraebe W. et al. Detection of functional haematopoietic stem cell niche using real-time imaging. Nature 2009; 457(7225): 97-101.
56. Levesque J.P., Winkler I.G. Hierarchy of immature hematopoietic cells related to blood flow and niche. Curr. Opin. Hematol. 2011; 18(4): 220-5.
57. Ulyanova T., Scott L.M., Priestley G.V. et al. VCAM-1 expression in adult hematopoietic and nonhematopoietic cells is controlled by tissue-inductive signals and reflects their developmental origin. Blood 2005; 106(1): 86-94.
58. Winkler I.G., Sims N.A., Pettit A.R. et al. Bone marrow macrophages maintain hematopoietic stem cell (HSC) niches and their depletion mobilizes HSCs. Blood 2010; 116(23): 4815-28.
59. Levesque J.P., Hendy J., Winkler I.G. et al. Granulocyte colony-stimulating factor induces the release in the bone marrow of proteases that cleave c-KIT receptor (CD117) from the surface of hematopoietic progenitor cells. Exp. Hematol. 2003; 31(2): 109-17.
60. Lee H.M., Wu W., Wysoczynski M. et al. Impaired mobilization of hematopoietic stem/progenitor cells in C5-deficient mice supports the pivotal involvement of innate immunity in this process and reveals novel promobilization effects of granulocytes. Leukemia 2009; 23(11): 2052-62.
61. Levesque J.P., Liu F., Simmons P.J. et al. Characterization of hematopoietic progenitor mobilization in protease-deficient mice. Blood 2004; 104(1): 65-72.
62. Mendez-Ferrer S., Lucas D., Battista M. et al. Haematopoietic stem cell release is regulated by circadian ascillatins. Nature 2008; 452(7186): 442-7.
63. Katayama Y., Battista M., Kao W.M. et al. Signals from the sympathetic nervous system regulate hematopoietic stem cell egress from bone marrow. Cell 2006; 124(2): 407-21.
64. Lucas D., Battista M., Shi P.A. et al. Mobilized hematopoietic stem cell yield depends on species-specific circadian timing. Cell Stem Cell. 2008; 3(4): 364-6.
65. Dar A, SchajnovitzA, Lapid K. et al. Rapid mobilization of hematopoietic progenitors by AMD3100 and catecholamines is mediated by CXCR4-depen-dent SDF-1 release from Bone marrow stromal cells. Leukemia 2011; 25(8): 1286-96.
66. Christopher M.J., Liu F., Hilton M.J. et al. Suppression of CXCL12 production by bone marrow osteoblasts is a common and critical pathway for cytokine-induced mobilization. Blood 2009; 114(7): 1331-9.
67. Broxmeyer H.E., Orschell C.M., Clapp D.W. et al. Rapid mobilization of murine and human hematopoietic stem and progenitor cells with AMD3100, a CXCR4 antagonist. J. Exp. Med. 2005; 201: 1307-18.
68. Liles W.C., Broxmeyer H.E., Rodger E. et al. Mobilization of hematopoietic progenitor cells in healthy volunteers by AMD3100, a CXCR4 antagonist. Blood 2003; 102: 2728-30.
69. Devine S.M., Flomenberg N., Vesole D.H. et al. Rapid mobilization of CD34+ cells following administration of the CXCR4 antagonist AMD3100 to patients with multiple myeloma and non-Hodgkin’s lymphoma. J. Clin. Oncol. 2004; 22: 1095-102.
70. Grignani G., Perissinotto E., Cavalloni G. et al. Clinical use of AMD3100 to mobilize CD34+ cells in patients affected by non-Hodgkin’s lymphoma or multiple myeloma. J. Clin. Oncol. 2005; 23: 3871-2.
71. Gerlach L.O., Skerlj R.T., Bridger G.I. et al. Molecular interactions of cy-clam and bicyclam non-peptide antagonists with the cxcr4 chemokine receptor.
J. Biol. Chem. 2001; 276: 14153-60.
72. Flomenberg N., Devine S.M., Dipersio J.F. et al. The use of AMD3100 plus G-CSF for autologous hematopoietic progenitor cell mobilization is superior to G-CSF alone. Blood 2005; 106: 1867-74.
73. Calandra G., McCarty J., McGuirk J. et al. AMD3100 plus G-CSF can successfully mobilize CD34+ cells from non-Hodgkin’s lymphoma, Hodgkin’s disease and multiple myeloma patients previously failing mobilization with chemotherapy and/or cytokine treatment: compassionate use data. Bone Marrow Transplant. 2008; 41: 331-8.
74. DiPersio J.F., Micallef I., Stiff P.J. et al. A phase III prospective randomized double-blind placebo controlled trail of plerixafor plus granulocyte colony-stimulating factor compared with placebo plus granulocyte colony-stimulating factor for autologous stem-cell mobilization and transplantation for patients with non-Hodgkin’s lymphoma. J. Clin. Onco. 2009; 27(28): 4767-73.
75. DiPersio J., Stadtmauer E.A., Nademanee A.P. et al. A phase III, multicenter, randomized, double-blind, placebo controlled, comparative trail of AMD3100 (plerixafor) + G-CSF vs G-CSF + placebo for mobilization in multiple myeloma (MM) patients for autologous hematopoietic stem cell (aHSC) transplantation. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2007; 110: 445.
76. Olivieri A, Marchetti M., Lemoli R. et al. Proposed definition of ‘poor mobilizer’ in lymphoma and multiple myeloma: an analytic hierarchy process by ad hoc working group Gruppo Italiano Trapianto di Midollo Osseo. Bone Marrow Transplant. 2012; 47(3): 342-51.
77. Fu P., Bagai R.K., Meyerson H. et al. Pre-mobilization therapy blood CD34+ cell count predicts the likelihood of successful hematopoietic stem cell mobilization. Bone Marrow Transplant. 2006; 38(3): 189-96.
78. Damiani D., Grimaz S., Sperotto A. et al. The use of G-CSF during first line chemotherapy adversely affects the yield of PBSC mobilization in non-Hodgkin’s lymphoma patients. Adv. Clin. Path. 2002; 6(1): 11-6.
79. Jantunen E., Itala M., Siitonen T. et al. Blood stem cell mobilization and collection in patients with chronic lymphocytic leukaemia: a nationwide analysis. Bone Marrow Transplant. 2008; 41(3): 239-44.
80. Kuittinen T., Nousiainen T., Halonen P. et al. Prediction of mobilization failure in patients with non-Hodgkin’s lymphoma. Bone Marrow Transplant. 2004; 33(9): 907-12.
81. Lysak D., Hrabetova M., Vrzalova J. et al. Changes of cytokine levels during granulocyte-colonystimulating factor stem cell mobilization in healthy donors: association with mobilization efficiency and potential predictive significance. Transfusion. 2011; 51(2): 319-27.
82. Christopher M.J., Rao M., Liu F. et al. Expression of the G-CSF receptor in monocytic cells is sufficient to mediate hematopoietic progenitor mobilization by G-CSF in mice. J. Exp. Med. 2011; 208(2): 251-60.
83. Abhyankar S., Dejarnette S., Aljitawi O. et al. A risk-based approach to optimize autologous hematopoietic stem cell (HSC) collection with the use of plerixafor. Bone Marrow Transplant. 2012; 47(4): 483-7.
84. Sinha S., Gastineau D., Micallef I. et al. Predicting PBSC harvest failure using circulating CD34 levels: developing target-based cutoff points for early intervention. Bone Marrow Transplant. 2011; 46(7): 943-9.
85. Copland M., Alcorn M., Patton D. et al. Significantly lower cryopreserva-tion volumes for PBSC collections using Spectra Optia(R) version 5 software compared with the MNC setting on COBE(R) Spectra, particularly when using plerixafor for mobilization [abstract]. Blood 2010; 116(21): abstract 825.
www.medprint.ru
379
