CC BY
32
■ ИМИ!
Новости клеточных технологий
HUMAN STUDY
ЕЕ^ЕШ
Клеточная кардиомиопластика аутогенными клетками костного мозга - итоги трех рандомизированных клинических испытаний
Одним из самых привлекательных источников клеточного материала для клеточной кардиомиопластики введения кле ток в повреждённый миокард являются так называемые нефракционированные клетки костного мозга. Под этим подразумеваются все ядросодержащие клетки (главным образом, мононуклеарные) после удаления эритроцитов и тромбоцитов. К основным преимуществам такого трансплан тата можно отнести наличие фракций стволовых или прогени торных клеток, отсутствие иммунологических реакций (ауто клетки), недорогой и лёгкий процессинг. Однако результаты крупномасштабных международных клинических испытаний, прошедших уже I и II фазы, весьма противоречивы (2 5]. До сих пор у исследователей нет единого мнения о клинической целесообразности применения именно такого транспланта та для лечения ишемической болезни сердца.
В журнале New England Journal of Medicine недавно были опубликованы результаты трех законченных рандомизиро ванных клинических исследований, посвященных интрако ронарной трансплантации аутогенных клеток, результаты которых, на первый взгляд, противоречат друг другу.
Assmus et al. провели исследование на 75 пациентах с ишемической кардиомиопатией, перенесших инфаркт ми окарда более 6 лет назад (исследование TOPCARE CHD). Трансплантировали 2 типа клеток: свежевыделенную моно нуклеарную фракцию клеток костного мозга и прекультиви рованные эндотелиальные прогениторные клетки перифери ческой крови. Через 3 месяца в группе с трансплантацией костного мозга фракция выброса левого желудочка превы сила контрольную группу почти на 4,1% («прибавив» около 3% от исходных значений), тогда как клетки периферичес кой крови не дали статистически значимых результатов, □рекультивированные клетки были трансплантированы в количестве около 22 млн, клеток костного мозга было око ло 205 млн на 1 пересадку.
В другом исследовании (Schachinger V. et al. REPAIR AMI) согласились участвовать 204 пациента, перенесшие инфаркт миокарда в течение предшествующей недели. Им также пересаживали мононуклеарные клетки костного мозга в инфаркт связанную артерию (в среднем 240 млн клеток на 1 трансплантацию). Контрольная группа получала плаце бо. Спустя четыре месяца после лечения фракция выброса группы с трансплантацией выросла на 5,5%, а в контрольной группе на 3%, и эта разница статистически значима. Кроме того, немного улучшилась сократимость инфарктной зоны (значимо) у обеих групп, но у контрольной группы в меньшей степени.
В норвежском исследовании ASTAMI (Lunde et al.) уча ствовало 47 пациентов с острым инфарктом миокарда (давностью около 6 суток), подвергшихся последующему стентированию. Пациентам пересаживали свежевыделен ные мононуклеарные клетки костного мозга в количестве 68 млн 50 пациентам контрольной группы не проводили забора костного мозга и процедур, сопряженных с трансплантацией.
Через 6 месяцев после трансплантации не было обнаружено никакого различия между этими 2 мя группами пациентов.
Во всех трех исследованиях процедура трансплантации была признана безопасной.
Возможно ли, что на эффективность трансплантации вли яет дозозависимый эффект? Вряд ли. В ставших довольно многочисленными подобных исследованиях (1 5] не было выявлено никаких корреляций между числом транспланти рованных клеток костного мозга и эффективностью, хотя ко личество клеток может отличаться более чем на порядок (от 68 млн до 2,5 млрд) (3). Эффект от интракоронарной транс плантации клеток составляет, как правило, несколько процен тов (в основном увеличивается фракция изгнания левого же лудочка краеугольный показатель, определяющий тяжесть сердечной недостаточности). Слабую эффективность этой методики можно связать с тем, что лишь малая доля клеток костного мозга остается в миокарде после интракоронар ного введения (6), несмотря на то, что изначально в мононук леарной фракции подавляющее большинство клеток лим фоциты крови, а С034^ клеток содержится не более 1 2%.
Таким образом, вышеперечисленные и многие другие клинические рандомизированные исследования показали слабый эффект (или его отсутствие) интракоронарного вве дения нефракционированных клеток костного мозга в отно шении систолической функции левого желудочка. И способ введения с «недостаточным КПД», и достаточно «бедный» и многокомпонентный клеточный состав трансплантата мо гут быть этому причинами. Однако именно такая методика является достаточно простой в исполнении и безопасной. Приходится осознать, что нет легких путей в решении про блемы лечения сердечной недостаточности и ИБС методом клеточной трансплантации. Поэтому дальнейшие исследо вания должны быть посвящены работе с трансплантатом /п vitro для получения более однородных составов с большей долей стволовых/прогениторных клеток. Также малоизучен ным остается метод внутримышечного (внутрисердечного) введения клеток, который способен более эффективно ДОС тавлять клетки в ишемизированные зоны миокарда и при этом может быть малоинвазивным (7).
Следует также отметить, что в современных исследо ваниях эффект от лечения клетками пока ограничивается изучением сократительной функции миокарда и его вас куляризацией. Но пока неизвестно воздействие такой транс плантации на отдаленное выживание пациентов, а это не менее значимый показатель, чем фракция изгнания лево го желудочка. Кроме того, может оказаться, что методика интракоронарной трансплантации мононуклеарных клеток костного мозга эффективна в профилактике сердечной не достаточности и инфаркта миокарда, и тогда ввиду своей относительно невысокой стоимости, достаточно простой ре ализации и безопасности она найдет широкое применение в кардиологии и даже, возможно, изменит в лучшую сторону эпидемиологию ИБС.
Клеточная трансплантология и тканевая инженерия Том II, 1У< 1, 2007
■ И I II II
■тп
Новости клеточных технологий
ЛИТЕРАТУРА:
1. Fernandez Aviles F., San Roman J.A, Garcia Frade J. et al. Experimental and clinical regenerative capability of human bone marrow cells after myocardial infarction. Circ. Res. 2004; 95: 742 8.
2. Schachinger V., Assmus B., Britten M.B. et al. Transplantation of progenitor cells and regeneration enhancement in acute myocardial infarction: final one year results of the TOPCARE AMI Trial. J. Am. Coll. Cardiol. 2004; 44: 1690 9.
3. Meyer G.P., Wollert K.C. Lotz J. et al. Intracoronary bone marrow cell transfer after myocardial infarction: eighteen months' follow up data from the randomized, controlled BOOST [BOne marrOw transfer to enhance ST elevation infarct regeneration) trial. Circ. 2006; 113:1287 94.
4. Strauer B.E., Brehm M., Zeus T. et al. Repair of infarcted myocardium by autologous intracoronary mononuclear bone marrow cell transplantation in humans. Circ. 2002; 106: 1913 8.
5. Janssens S., Dubois C., Bogaert J. et al. Autologous bone marrow derived stemcell transfer in patients with ST segment elevation myocardial infarction: doubleblind, randomised controlled trial. Lancet 2006; 367: 113 21.
6. Penicka M., Widimsky P., Kobylka P. et al. Early tissue distribution of bone marrow mononuclear cells after transcoronary transplantation in a patient with acute myocardial infarction. Circ. 2005; 112: e63 e65.
7. Perin E.C., Dohmann H.F.R., Borojevic R. et al. Transendocardial, autologous bone marrow cell transplantation for severe, chronic ischemic heart failure. Circ. 2003; 107:2294 302.
Порготовип ИВ. Потапов
По материалам: N. Engl, J, Med. 9006; 355(19): 1199-909: N. Engl, J, Med. 9006; 355(19): 1910-91
N. Engl, J, Med. 9006; 355(19): 1999-39
Улучшение состояния пациентов с декомпенсированным алкогольным циррозом печени после трансфузии мобилизованных в периферический кровоток клеток костного мозга
Первые клинические наблюдения [1, 2] демонстрируют безопасность и возможность успешной трансплантации раз личных фракций клеток костного мозга с целью нормализа ции восстановительных процессов в повреждённых тканях печени. В журнале Experimental Hematology группа иссле дователей из Греции сообщает о первом клиническом опы те трансплантации мобилизованных аутогенных гемопоэти ческих стволовых клеток (ГСК) для лечения пациентов с декомпенсированным алкогольным циррозом печени. Пред верительные эксперименты на животных моделях острого и хронического повреждения печени, проведенные этой же группой ученых, показали значительное ускорение регене рации печени в случае применения гранулоцитарного коло ниестимулирующего фактора (G CSF) в дозах, необходимых для мобилизации ГСК из костного мозга [3].
Авторы приводят результаты наблюдения двух пациентов 57 и 59 лет с алкогольным циррозом печени, находящихся в листе ожидания на пересадку органа. Степень тяжести за болевания расценивалась как В и С по шкале Child Pugh, оценка по шкале MELD составила 14 и 23 балла соответ ственно. Прогноз о трехмесячной выживаемости пациентов с циррозом печени с достаточной точностью может быть сделан на основании статистической модели для терминаль ных стадий заболеваний печени (model for end stage liver disease - MELD).
Дизайн исследования предполагал трехкратную с интер валом в 6 месяцев мобилизацию клеток костного мозга в периферический кровоток с последующим сбором CD34^ фракции и ее трансфузией с целью максимального увели чения циркулирующих прогениторных клеток и расчетом на их хоминг в печени. Эффективность мобилизации ГСК у пер вого пациента составила 4 млн CD34^ клеток на кг веса (од нократная мобилизация и 3 лейкафереза), у второго после трёхкратной мобилизации и лейкаферезов средний выход CD34^ клеток составил 2,31 млн на кг веса.
На продвинутых стадиях цирротического процесса, в уело виях развития синдрома портальной гипертензии и связанной
с ним застойной спленомегалии назначать пациентам Г КСФ нужно очень осторожно. Известно, что при мобилизации клеток костного мозга в кровоток возникает риск резкого увеличения размеров селезенки и ее разрыва (4, 5] с раз витаем угрожающего жизни внутреннего кровотечения. На практике же у пациентов, вошедших в данное исследова ние, было отмечено незначительное увеличение объема органа, сопровождающее только лишь первые процедуры мобилизации, что авторы связывают с повышенной элас тичностью увеличенной селезенки.
Результатом исследования явилось значительное про дление жизни обоих пациентов и улучшение клинических показателей, оцениваемых по шкалам Child Pugh и MELD. Оба пациента наблюдались более 30 месяцев с момента трансплантации клеток. Хотя, по оценке шкалы MELD, их ожидаемая продолжительность жизни составляла до 1 года. Проведенное таким образом лечение предотвратило возник новение каких либо связанных с циррозом печени острых осложнений (желудочно кишечные кровотечения, неконт ролируемый асцит, печеночная энцефалопатия), которые до трансплантации клеток являлись причинами экстренной гос питализации этих пациентов.
Авторы обращают внимание на связь клинического улуч шения со снижением сывороточной концентрации IL 6 и растворимой формы TNF alphaRI. При этом отмечено так же возрастание уровня сосудистого эндотелиального фак тора роста (VEGF). Биопсия печени через 12 и 24 месяца от начала исследования позволила выявить развитие новых кровеносных сосудов в паренхиме органа. Тем не менее, ответить на вопрос, что является индуктором ангиогенеза в печени, мобилизованные клетки костного мозга или же Г КСФ сам по себе, авторы затрудняются, хотя процессу ро ста сосудов ими отводится центральная роль в регенерации печеночной паренхимы.
Большое количество сообщений и экспериментальных данных все еще не позволяет полностью разгадать меха низмы стимуляции роста сосудов под действием Г КСФ или
Клеточная трансплантология и тканевая инженерия Том II, 1У< 1, 2007
