CC BY
0
ФУНДАМЕНТАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ И МЕЖДИСЦИПЛИНАРНЫЕ ТЕХНОЛОГИИ ■
Ультраструктурные характеристики митохондрий миокарда при гипертрофической кардиомиопатии диффузно-генерализованного фенотипа
Козлова М.А.1, Арешидзе Д.А.1, Черников В.П.1, Мотрева А.П.2, Евсеев Е.П.3, Заклязьминская Е.В.3, 4, Дземешкевич С.Л.3
1 Научно-исследовательский институт морфологии человека имени академика А.П. Авцына, Государственный научный центр Российской Федерации Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Российский научный центр хирургии имени академика Б.В. Петровского», 117418, г. Москва, Российская Федерация
2 Федеральное государственное бюджетное учреждение «Федеральный центр сердечно-сосудистой хирургии» Министерства здравоохранения Российской Федерации, 414011, г. Астрахань, Российская Федерация
3 Государственный научный центр Российской Федерации Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Российский научный центр хирургии имени академика Б.В. Петровского», 119991, г. Москва, Российская Федерация
4 Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Медико-генетический научный центр имени академика Н.П. Бочкова», 115522, г. Москва, Российская Федерация
Резюме
Актуальность. Гипертрофическая кардиомиопатия (ГКМП) - распространенная генетическая патология миокарда. В исследованиях показана взаимосвязь гистопатологических изменений при ГКМП с клинической картиной и риском возникновения жизнеугрожающих аритмий, существуют данные о роли митохондриального генома в возникновении и развитии ГКМП. Однако данные морфологического исследования ультраструктур миокарда при ГКМП в литературе представлены недостаточно. Изменения ультраструктурных характеристик митохондрий миокарда при ГКМП и их взаимосвязь с другими структурно-функциональными особенностями ткани требуют уточнения на обширном и фенотипически разнообразном материале. Цель - исследование ультраструктуры митохондрий биоптатов миокарда межжелудочковой перегородки пилотной группы пациентов с ГКМП диффузно-генерализованного фенотипа. Материал и методы. Методами трансмиссионной электронной микроскопии (ТЭМ) исследован материал интраоперационной биопсии миокарда межжелудочковой перегородки 20 пациентов с диагнозом «гипертрофическая кардиомиопатия, диффузно-генерализованный фенотип». В качестве контроля использовались образцы миокарда 2 пациентов, оперированных по поводу стеноза аортального клапана.
Результаты. Выявлены характерные для ГКМП особенности (гиперплазия митохондрий, изменения их ультраструктуры, свидетельствующие о повышенной функциональной активности, и локализации в клетке); отмечены признаки деградации митохондрий, накопления в клетках пигмента липофусцина.
Заключение. Результаты исследования свидетельствуют об относительно успешной компенсации энергетического дефицита в миокарде пациентов с ГКМП на данном этапе онтогенеза. Полученные данные позволяют анализировать патогенез данного заболевания и прогнозировать эффективность процесса послеоперационной реабилитации пациентов с точки зрения компенсаторно-приспособительных реакций клетки.
Финансирование. Исследование выполняется в рамках государственной НИР FURG-2023-0009, FURG-2024-0004. Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Для цитирования: Козлова М.А., Арешидзе Д.А., Черников В.П., Мотрева А.П., Евсеев Е.П., Заклязьминская Е.В., Дземешкевич С.Л. Ультраструктурные характеристики митохондрий миокарда при гипертрофической кардиомиопатии диффузно-генерализованного фенотипа // Клиническая и экспериментальная хирургия. Журнал имени академика Б.В. Петровского. 2024. Т. 12, № 1. С. 7-14. 001: https://doi.org/10.33029/2308-1198-2024-12-1-7-14 Статья поступила в редакцию 25.12.2023. Принята в печать 26.02.2024.
ДЛЯ КОРРЕСПОНДЕНЦИИ
Козлова Мария Александровна -кандидат биологических наук, старший научный сотрудник лаборатории патологии клетки НИИ морфологии человека им. акад. А.П. Авцына ГНЦ РФ ФГБНУ «РНЦХ им. акад. Б.В. Петровского» (Москва, Российская Федерация) E-mail: kma-morph@mail.ru https://orcid.org/0000-0001-6251-2560
Ключевые слова:
гипертрофическая
кардиомиопатия;
трансмиссионная
электронная
микроскопия;
ультраструктурная
патология;
саркомерные мутации; морфометрия; митохондрии; гипоксия
Ultrastructural characteristics of myocardial mitochondria in hypertrophic cardiomyopathy with diffuse-generalized phenotype
OORRESPONDENCE
Maria A. Kozlova -MD, Senior Researcher, Laboratory of Cell Pathology, Avtsyn Research Institute of Human Morphology, Petrovsky National Research Center of Surgery (Moscow, Russian Federation) E-mail: kma-morph@mail.ru https://orcid.org/0000-0001-6251-2560
Keywords:
hypertrophic cardiomyopathy; transmission electron microscopy; ultrastructural pathology; sarcomeric mutations; morphometry; mitochondria; hypoxia
Kozlova M.A.1, Areshidze D.A.1, Chernikov V.P.1, Motreva A.P.2, Evseev E.P.3, Zaklyazminskaya E.V.3' 4, Dzemeshkevich S.L.3
1 Avtsyn Research Institute of Human Morphology, Petrovsky National Research Center of Surgery, 117418, Moscow, Russian Federation
2 Federal Centre of Cardio-Vascular Surgery, Ministry of Health of the Russian Federation, 414011, Astrakhan, Russian Federation
3 Petrovsky National Research Center of Surgery, 119991, Moscow, Russian Federation
4 N. Bochkov Research Centre for Medical Genetics, 115522, Moscow, Russian Federation
Abstract
Background. Hypertrophic cardiomyopathy (HCM) is a common genetic myocardial pathology. Studies have shown the relationship of the severity of histopathologic changes in HCM with clinical manifestations and the risk of life-threatening arrhythmias, and data exists on the role of the mitochondrial genome in the occurrence and development of HCM. Nevertheless, the data of morphologic study of ultrastructures of myocardium in HCM are underrepresented in the literature. Changes in the ultrastructural characteristics of myocardial mitochondria in HCM and their relationship with other structural and functional features of the tissue require clarification using extensive and phenotypically diverse material.
Aim. To study the ultrastructure of mitochondria of myocardial biopsy specimens of interventricular septum of a pilot group of patients with hypertrophic cardiomyopathy of diffuse-generalized phenotype.
Material and methods. The material of intraoperative biopsies of myocardium of the interventricular septum of 20 patients with the diagnosis "hypertrophic cardiomyopathy, diffuse-generalized phenotype" was studied by transmission electron microscopy (TEM). Myocardial samples from 2 patients operated for aortic valve stenosis were used as controls.
Results. Changes characteristic for HCM, such as hyperplasia of mitochondria, changes in their ultrastructure indicating increased functional activity, changes in the localization of mitochondria in the cell, signs of mitochondrial degradation, accumulation of lipofuscin pigment in cells were revealed.
Conclusion. The results of the study indicate relatively successful compensation of energy deficit in the myocardium of patients with HCM at this stage of ontogenesis. The obtained data allow us to analyze the pathogenesis of this disease and to predict the effectiveness of the process of postoperative rehabilitation of patients in terms of compensatory-adaptive reactions of a cell.
Funding. The study is being carried out within the framework of the state research project FURG-2023-0009, FURG-2024-0004.
Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.
For citation: Kozlova M.A., Areshidze D.A., Chernikov V.P., Motreva A.P., Evseev E.P., Zaklyazminskaya E.V., Dzemeshkevich S.L. Ultrastructural characteristics of myocardial mitochondria in hypertrophic cardiomyopathy with diffuse-generalized phenotype. Clinical and Experimental Surgery. Petrovsky Journal. 2024; 12 (1): 7-14. DOI: https://doi.org/10.33029/ 2308-1198-2024-12-1-7-14 (in Russian) Received 25.12.2023. Accepted 26.02.2024.
Гипертрофическая кардиомиопатия (ГКМП) -распространенная генетическая патология миокарда, характеризующаяся высоким разнообразием клинических проявлений даже внутри одного фенотипа [1-3].
Для гипертрофической кардиомиопатии характерны утолщение и хаотическое, неупорядоченное
расположение миофибрилл в кардиомиоцитах, нарушение структуры миофибрилл, выраженный интерстициальный фиброз. В исследованиях показана взаимосвязь выраженности гистопатологи-ческих изменений с клиническими проявлениями и риском возникновения жизнеугрожающих аритмий [4-6].
а (А)
Однако, на наш взгляд, результаты морфологического, в особенности прижизненного, ультраструктурного исследования миокарда при ГКМП в научной литературе представлены недостаточно для полноценного анализа данного заболевания с точки зрения гистопатологии. Совершенствование и разработка новых хирургических подходов к ремоделированию сердца при ГКМП различных фенотипов (включая изолированный рестриктив-ный) позволяют расширить и возможности морфологического исследования интраоперационных образцов миокарда [7-13].
Сопоставление результатов морфологического исследования биоптатов миокарда пациентов с ГКМП с клинической картиной заболевания и его установленными генетическими причинами мы считаем необходимым условием для изучения структурно-функциональных особенностей данной патологии, прогнозирования рисков и создания основы для успешной таргетной терапии.
В настоящее время поднимается вопрос о роли митохондриальной дисфункции в патогенезе кардиомиопатий, в том числе и ГКМП [14-16]. Есть данные о роли митохондриального генома в возникновении и развитии ГКМП [17]. Однако эти данные в значительной мере разрознены.
Таким образом, изменения ультраструктурных характеристик митохондриального пула миокарда при ГКМП и их взаимосвязь с другими структурно-функциональными особенностями ткани требуют уточнения на обширном и фенотипически разнообразном материале.
В данной работе нами представлены результаты электронно-микроскопического исследова-
Б (В)
Рис. 1. Признаки выраженной гиперплазии митохондрий: А - митохондрии пациента контрольной группы;
Б - митохондрии пациента
с гипертрофической кардиомиопатией. Трансмиссионная электронная микроскопия (А - х14 000, Б - х10 000)
Fig. 1. Signs of severe mitochondrial hyperplasia: A - mitochondria of a patient of control group;
ния митохондрий биоптатов миокарда межжелу- в - mitochondria
дочковой перегородки (МЖП) пилотной группы of a patient with HCM.
пациентов с ГКМП диффузно-генерализованного TEM (А„-„Х14 000, фенотипа.
B - х10 000)
Материал и методы
В настоящем исследовании изучен материал интраоперационной биопсии миокарда МЖП 20 пациентов с диагнозом «гипертрофическая кардио-миопатия, диффузно-генерализованный фенотип (ДГ-ГКМП)». Расширенная миоэктомия пациентам с ГКМП была выполнена в ФГБУ ФЦССХ, г. Астрахань, в период 2017-2023 гг. В качестве контроля использовались образцы миокарда 2 пациентов, оперированных по поводу стеноза аортального клапана с «рабочей» гипертрофией миокарда. Хирургическое лечение пациентов с аортальным стенозом и гипертрофией левого желудочка было выполнено в ГНЦ РФ ФГБНУ «РНЦХ им. акад. Б.В. Петровского».
Диагноз ГКМП у всех пациентов подтвержден на основании клинических, инструментальных и генетических исследований образцов ДНК [полно-экзомное секвенирование на платформе Illumina, NovaSeq6000 (Illumina, CA, USA) с использованием набора для обогащения Sure Select All Exon V7 (Agilent Technologies, CA, USA)].
Для проведения исследования методами трансмиссионной электронной микроскопии (ТЭМ) образцы гипертрофированного участка миокарда размером 2 мм3 фиксировали 2,5% раствором глу-тарового альдегида на фосфатном буфере (рН 7,4), дофиксировали в 1% растворе четырехокиси осмия (OsO4), обезвоживали в этаноле по общепринятой
Таблица 1. Микроморфометрические параметры митохондрий
Группа Средняя площадь митохондрии, мкм2 Суммарная площадь митохондрий в поле зрения, мкм2 Число митохондрий в поле зрения, n
Контроль (n=2) 0,2849+0,06649 10,81+4,969 32,25+9,708
ГКМП (n=20) 0,173+0,0217*** 10,88+6,491 72,57+35,2*
Примечание. * - р<0,05); *** - р<0,0005 - в сравнении с показателями в контроле.
Рис. 2. Низкая электронная плотность (электронная прозрачность) матрикса митохондрий пациента контрольной группы (А); гиперхромные электронно-плотные митохондрии пациента с гипертрофической кардиомиопатией (Б).
Трансмиссионная электронная микроскопия, х20 000
Fig. 2. Low electron density (electron transparency) of matrix of mitochondria in patients of control group (А); hyperchromic, electron-dense mitochondria of a patient with HCM (В). TEM, х20 000
А (А)
схеме, в процессе обезвоживания контрастировали 1% уранилацетатом на 70% этаноле и проводили заливку в смесь эпон-аралдит по стандартной методике.
Ультратонкие срезы получали на ультратоме LKB-III (LKB Produkter, Швеция), срезы дополнительно контрастировали цитратом свинца по Рейнольдсу и просматривали в просвечивающем электронном микроскопе JEM-100CX (JEOL, Япония). Фотофиксация препаратов осуществлялась с помощью камеры Gatan ES500W ErLangshen (Model 782, Gatan Inc., США) на увеличениях х10 000, х14 000, х20 000.
При электронно-микроскопическом исследовании проводилась оценка морфологического состояния интракардиальных митохондрий, вариабельности их форм, наличия или отсутствия гиперплазии, гипертрофии, наличия отека и вакуолизации, а также присутствие гранул липофусцина и миелиновых телец.
Не менее 20 фотоснимков случайно выбранных полей зрения при х14 000 использовали для микроморфометрического исследования митохондрий с применением программного комплекса Fiji, построенного на базе программы ImageJ v2 [18]. Измерения считали в микрометрах после предварительной геометрической калибровки по шкале объект-микрометра при аналогичном увеличении.
Построение графиков и статистическую обработку результатов выполняли в программе GraphPad Prism v8.41 (США). Для выявления нормальности распределения использовали тест Д'Агостино-Пирсона. При нормальном распределении использовали t-тест Стьюдента для парного сравнения. При ненормальном распределении использовали тест Манна-Уитни. Статистически значимыми считали различия при уровне статистической значимости (а) или вероятности ошибки отклонения от нулевой гипотезы ниже 5% (p<0,05). Силу различий обозначали следующим образом: * - соответствует p<0,05; ** - p<0,005; *** - p<0,0005.
Б (В)
Результаты
Саркомерная природа заболевания была подтверждена у 13 из 20 пациентов с ДГ-ГКМП (65%), у 1 пациента был верифицирован синдром Ну-нан, у 6 пациентов очевидных генетических причин не выявлено (генотип-негативные пациенты). Электронно-микроскопическое исследование ин-тракардиальной популяции митохондрий пациентов, успешно оперированных по поводу ГКМП диффузно-генерализованного фенотипа, выявило ряд специфических для данной патологии особенностей.
В первую очередь обращают на себя внимание признаки выраженной гиперплазии митохондрий, т.е. увеличение их абсолютного количества при значительном уменьшении линейных размеров данных органоидов (рис. 1). Отмечается пространственное перераспределение массива митохондрий в клетке. В контроле наблюдаются линейное распределение митохондрий в межмиофибриллярном пространстве и в области сарколеммы, небольшие митохонд-риальные комплексы у полюсов клеточного ядра. У пациентов с ГКМП количество митохондрий в данных областях значительно увеличивается, их расположение утрачивает организованность, а также образуются массивные скопления многочисленных групп митохондрий в перинуклеар-ном пространстве и под сарколеммой, в областях наиболее тесного сближения кардиомиоцитов с капиллярами.
Результаты микроморфометрического исследования показали уменьшение средней площади митохондрий в миокарде пациентов с ГКМП на 39,28% по сравнению с контролем. Число митохондрий в миокарде при ГКМП достоверно возрастает, благодаря чему средние значения суммарной площади всех митохондрий в поле зрения остаются практически соответствующими таковым в контроле (табл. 1).
Одновременно с описанными изменениями в числе и размерах митохондрии пациентов с ГКМП
Рис. 3. Варьирующие формы митохондрий у пациентов с гипертрофической кардиомиопатией. Трансмиссионная электронная микроскопия (А - х14 000, Б - х20 000)
Fig. 3. Varying mitochondrial shapes in patients with HCM. TEM (А - х14000, В - х20 000)
А (А)
Б (В)
характеризуются выраженным увеличением электронной плотности вследствие чрезвычайно плотной упаковки крист и наличия включений (рис. 2).
Помимо гиперплазии и уменьшения размеров, митохондрии пациентов с ГКМП характеризуются значительной вариабельностью форм. Отмечаются вытянутые палочковидные, извитые и кольцеобразные митохондрии (рис. 3).
Характерной особенностью миокарда при ГКМП, ассоциированной с морфофункциональным состоянием митохондрий, является также повышенное содержание в кардиомиоцитах липоид-ного пигмента липофусцина. Электронноплотные скопления гранул данного пигмента, достигающие размеров до 8 мкм в диаметре, отмечены в кар-диомиоцитах всех исследованных биоптатов. Как правило, они локализуются в центральной области скопления митохондрий, особенно в перинуклеар-ной зоне (рис. 4).
У 60% пациентов с ГКМП отмечается наличие в кардиомиоцитах миелиноподобных телец различного размера (рис. 5).
Обсуждение
Проведенное исследование показало наличие в митохондриальном аппарате кардиомиоцитов пациентов с ГКМП изменений, ассоциированных с гипоксией. Так, характерным признаком хронической гипоксии является пролиферация митохондрий, изменение их морфологии и пространственной локализации [19]. Кроме того, потребность гипертрофированной сердечной мышцы в энергии естественным образом оказывается выше, чем в норме [20].
Известно, что для ГКМП характерны ишеми-ческие проявления в миокарде, которые имеют сложный генез и обусловлены как тем, что объемы потребления кислорода гипертрофированной мышцей превышают возможности ее кровоснабжения, так и тем, что при этом развитие капиллярной
Рис. 4. Скопления липофусцина в кардиомиоцитах пациентов с гипертрофической кардиомиопатией. Трансмиссионная электронная микроскопия, х14 000
Fig. 4. Lipofuscin accumulations in cardiomyocytes of patients with HCM. TEM, х14 000
Рис. 5. Миелиноподобные тельца в кардиомиоцитах пациентов с гипертрофической кардиомиопатией. Трансмиссионная электронная микроскопия, х20 000
Fig. 5. Myelin-like bodies in cardiomyocytes of patients with HCM. TEM, х20 000
сети отстает от темпа гипертрофии мышцы, а значительная часть сосудов миокарда находится в спаз-мированном состоянии вследствие прогрессирова-ния сосудистого ремоделирования и повышенного синтеза эндотелием вазоконстрикторных факторов [21-23].
В первую очередь на дефицит снабжения ткани кислородом реагирует ее энергетическая система. Для большинства исследованных нами образцов характерна выраженная гиперплазия митохондрий, т.е. увеличение их количества при значительном уменьшении размеров и полиморфизме формы.
Для них также характерна высокая гиперхромность, связанная с колоссальным увеличением плотности упаковки крист и, что особенно важно, накоплением гранул кальция.
Известно, что такое увеличение массы митохондрий и числа крист в них является несомненным признаком адаптации к гипоксии и усиления метаболической активности митохондрий. Удлиненные и полиморфные митохондрии характерны для состояний, связанных с увеличением продукции аденозинтрифосфата (АТФ) и более высокими значениями мембранного потенциала [24]. Кристы митохондрий представляют собой основные функциональные единицы, связанные с преобразованием энергии; форма, количество и размеры крист являются маркерами функциональной активности митохондрий [25]. Описанная в данном исследовании форма изменений показывает, что гипоксия не является ярко выраженной и острой, что привело бы к набуханию, разрыву мембран и одновременной гибели значительного числа митохондрий - напротив, в наблюдаемых нами случаях набирается адаптационный резерв митохондриального пула, повышая устойчивость ткани к существованию в условиях недостаточного снабжения кардиомиоцитов кислородом. При этом нами показано, что суммарная площадь митохондрий в поле зрения при ГКМП не отличается достоверно от контроля, т.е. можно сделать вывод об относительно успешной компенсации энергетического дефицита в кардиомиоцитах исследованных пациентов на данном этапе онтогенеза.
Наблюдаемый нами процесс компенсаторной гиперплазии ультраструктур при гиперфункции органа является проявлением внутриклеточной регенерации. Это явление широко проявляется как при повышенной функциональной нагрузке на ткань в целом, так и в случае, когда существующие клетки вынуждены адаптироваться к повышенной нагрузке вследствие гибели части клеток своей популяции [26]. Так как пролиферативный потенциал зрелого миокарда чрезвычайно невелик, внутриклеточная регенерация для данной ткани является основным механизмом компенсации повреждений. Важно отметить, что компенсаторная гиперплазия сама по себе вносит дополнительный вклад в развитие гипертрофии миокарда за счет выраженного увеличения объема ультраструктур и соответственно роста линейных размеров клеток [27, 28].
Не исключено, что в наблюдаемой нами патологической картине также имеют место специфические генетически обусловленные изменения в работе митохондрий; митохондриальная гиперплазия при ГКМП может быть вызвана не только необходимостью обеспечения энергетических по-
требностей гипертрофированной мышцы, но и компенсацией предсуществующих функциональных дефектов самих митохондрий.
Наличие в митохондриях кардиомиоцитов некоторого количества гранул кальция наблюдается и в норме. Однако мутации, вызывающие развитие ГКМП, приводят к нарушениям утилизации Са2+ в кардиомиоцитах и его накоплению в клетке. При повышении концентрации кальция более нормы митохондрии поглощают Са2+ из цито-золя и утилизируют его в форме гидроксиапатита. Дисбаланс Са2+ может быть настолько серьезным, что приводит к гибели митохондрий и образованию очагов минеральных отложений [29, 30].
В кардиомиоцитах пациентов с ГКМП нами также отмечено накопление неразрушаемого пигмента липофусцина, и этот процесс ассоциирован с гипоксией и накоплением кальция в митохондриях: липофусцин является продуктом неполной лизосомной деградации поврежденных митохондрий. Рядом исследователей он считается маркером ускоренного старения клетки и показателем прогрессирующего окислительного стресса. Можно предположить, что напряженный режим функционирования митохондрий при ГКМП приводит к их ускоренному старению и деградации. Такие митохондрии имеют сниженный потенциал внутренней мембраны, дефицит продукции АТФ и часто продуцируют повышенное количество активных форм кислорода (АФК). Белки и липиды, подвергшиеся действию АФК, образуют полимеры, которые устойчивы к действию лизосомальных ферментов и не могут быть утилизированы и выведены из клетки, вследствие чего в ней постепенно происходит накопление данных продуктов. Повышенная загрузка лизосомального компартмента липофусцином приводит к недостаточности процесса утилизации дефектных митохондрий, вследствие чего кардиомиоциты перегружаются ими, что приводит к усилению окислительного стресса, апоптозу, гибели клеток и постепенному развитию сердечной недостаточности [31].
Образование так называемых миелинопо-добных телец (продукта деградации внутренних и внешних мембран органоидов) является следствием перекисного окисления липидов мембран митохондрий. Часто подобная форма деградации митохондрий отмечается в апоптически гибнущих кардиомиоцитах [32].
Заключение
Установленные нами изменения ультраструктурных характеристик популяции митохондрий в миокарде пациентов с ГКМП по сравнению с контролем позволяют сделать выводы о наличии определенных закономерностей пове-
дения данных органоидов при изучаемой патологии. Данные проявления могут быть выражены в большей или меньшей степени в зависимости от длительности заболевания с момента манифестации и тяжести его течения, фенотипа и генотипа патологии, однако в той или иной степени характерны для всех пациентов. Такими характеристиками являются гиперплазия митохондрий и изменения их ультраструктуры, свидетельствующие о повышенной функциональной активности, перераспределение митохондрий в клетке для обеспечения ее адекватного функционирования в условиях морфологических изменений миофи-брилл и недостаточности кровоснабжения. Также нами отмечены признаки деградации митохондрий и накопления в клетках пигмента липофус-
цина, ассоциированного с нарушением функции митохондрий и преждевременным старением кардиомиоцитов.
Полученные результаты существенно дополняют известные данные о характере изменений в кардиомиоците при ГКМП, позволяют анализировать патогенез данного заболевания и прогнозировать эффективность процесса послеоперационной реабилитации пациентов с точки зрения компенсаторно-приспособительных реакций клетки. В развитие данного исследования нами планируется дальнейшее проведение анализа ультраструктурных изменений в ткани миокарда у пациентов с ГКМП, уточнение их корреляции с клинической картиной и совершенствование возможных терапевтических и хирургических подходов.
Литература
1. Davies M.J., McKenna W.J. Hypertrophic cardiomyopathy -pathology and pathogenesis // Histopathology. 1995. Vol. 26, N 6. P.493-500. DOI: https://doi.org/10.111Vj.1365-2559.1995. tb00267.x
2. Hughes S.E. The pathology of hypertrophic cardiomy-opathy // Histopathology. 2004. Vol. 44, N 5. P. 412-427. DOI: https://doi.org/10.1111/j.1365-2559.2004.01835.x
3. Ommen S.R., Mital S., Burke M.A. et al. 2020 AHA/ACC guideline for the diagnosis and treatment of patients with hypertrophic cardiomyopathy: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Joint Committee on Clinical Practice Guidelines // J. Am. Coll. Cardiol. 2020. Vol. 76, N 25. P. e159-e240. DOI: https://doi.org/10.1161/CIR.0000000000000938
4. McLeod C.J., Bos J.M., Theis J.L. et al. Histologic characterization of hypertrophic cardiomyopathy with and without myofilament mutations // Am. Heart J. 2009. Vol. 158, N 5. P. 799-805. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ahj.2009.09.006
5. Cui H., Schaff H.V., Lentz Carvalho J. et al. Myocardial histopathology in patients with obstructive hypertrophic cardiomyopathy // J. Am. Coll. Cardiol. 2021. Vol. 77, N 17. P. 2159-2170. DOI: https://doi.org/10.1016/jjacc.2021.03.008
6. Мершина Е.А., Синицын В.Е., Ларина О.М. Магнитно-резонансная томография сердца в диагностике гипертрофической кардиомиопатии и стратификации риска внезапной сердечной смерти // Клиническая и экспериментальная хирургия. Журнал имени академика Б.В. Петровского. 2019. Т. 7, № 3. С. 70-78. DOI: https://doi.org/10.24411/2308-1198-2019-13008
7. Kubo T., Gimeno J. R., Bahl A. et al. Prevalence, clinical significance, and genetic basis of hypertrophic cardiomyopathy with restrictive phenotype // J. Am. Coll. Cardiol. 2007. Vol. 49, N 25. P. 2419-2426. DOI: https://doi.org/10.1016/jjacc.2007.02.061
8. Nishimura R.A., Schaff H.V. Septal myectomy for patients with hypertrophic cardiomyopathy: a new paradigm // J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 2016. Vol. 151, N 2. P. 303-304. DOI: https:// doi.org/10.1016/j.jtcvs.2015.09.068
9. Takayama H., Chung W.K., Maurer M.S. et al. Hypertrophic cardiomyopathy: new approaches and a time to reappraise older approaches // J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 2016. Vol. 152, N 4. P. 983-988. DOI: https://doi.org/10.1016/jjtcvs.2016.06.034
10. Богачев-Прокофьев А.В., Железнев С.М., Фоменко М.С. и др. Первый опыт расширенной миоэктомии при хирургическом лечении обструктивной гипертрофической кардиомиопатии: непосредственные и промежуточные результаты // Патология кровообращения и кардиохирургия. 2015. Т. 19, № 2. С. 20-25.
11. Дземешкевич С.Л., Мотрева А.П., Калмыкова О.В. и др. Гипертрофическая кардиомиопатия у молодых: фенотип, генотип и варианты лечебной тактики // Клиническая и экспериментальная хирургия. Журнал имени академика Б.В. Петровского. 2019. Т. 7, № 3. С. 54-62. DOI: https://doi. org/10.24411/2308-1198-2019-13006
12. Дземешкевич С.Л., Мотрева А.П., Мартьянова Ю.Б. и др. Сочетанные операции при гипертрофической кардиомиопатии // Клиническая и экспериментальная хирургия. Журнал
имени академика Б.В. Петровского. 2022. Т. 10, № 3. С. 59-63. DOI: https://doi.org/10.33029/2308-1198-2022-10-3-59-63
13. Джорджикия Р.К., Володюхин М.Ю., Сафарова Д.Ф. и др. Сравнительная оценка методов хирургического лечения обструктивной гипертрофической кардиомиопатии // Клиническая и экспериментальная хирургия. Журнал имени академика Б.В. Петровского. 2020. Т. 8, № 3. С. 51-58. DOI: https://doi. org/10.33029/2308-1198-2020-8-3-51-58
14. Rosca M.G., Tandler B., Hoppel C.L. Mitochondria in cardiac hypertrophy and heart failure // J. Mol. Cell. Cardiol. 2013. Vol. 55. P. 31-41. DOI: https://doi.org/10.1016/j.yjmcc.2012.09.002
15. Ranjbarvaziri S., Kooiker K.B., Ellenbergeret M. et al. Altered cardiac energetics and mitochondrial dysfunction in hypertrophic cardiomyopathy // Circulation. 2021. Vol. 144, N 21. P. 1714-1731. DOI: https://doi.org/10.1161/CIRCULATI0NAHA. 121.053575
16. Braunwald E. Mitochondrial cardiomyopathy: a fertile field for research // Eur. Heart J. 2023. Vol. 44, N 26. P. 23612362. DOI: https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehad177
17. Obayashi T., Hattori K., Sugiyama S. et al. Point mutations in mitochondrial DNA in patients with hypertrophic cardiomyopathy // Am. Heart J. 1992. Vol. 124, N 5. P. 1263-1269. DOI: https://doi.org/10.1016/0002-8703(92)90410-W
18. Broeke J., Pérez J.M.M., Pascau J. Image Processing with ImageJ. Birmingham : Packt Publishing, 2015. 256 p.
19. Гришаев С.Л. Электрическая нестабильность миокарда: причина, диагностика, лечение. Санкт-Петербург : Вит-Принт, 2011. 128 с.
20. Кивва В.Н., Абрамова Т.Н. Патогенез сердечной недостаточности // Астраханский медицинский журнал. 2009. Т. 4, № 1. С. 73-81.
21. Киркина Н.Ю., Савкина А.Н. Гипертрофическая кардиомиопатия, современный взгляд на этиологию и лечение данной патологии // Клиническая медицина и фармакология. 2017. Т. 3, № 4. С. 2-10.
22. Новаковская С.А., Комиссарова С.М., Арчакова Л.И. Ультраструктурные основы ремоделирования сосудов микро-циркуляторного русла миокарда при гипертрофической кар-диомиопатии // Дисфункция эндотелия: экспериментальные и клинические исследования. 2018. С. 91-94.
23. Johansson B., Morner S., Waldenstrom A. et al. Myocardial capillary supply is limited in hypertrophic cardiomyopathy: a morphological analysis // Int. J. Cardiol. 2008. Vol. 126, N 2. P. 252-257. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ijcard.2007.04.003
24. Devin A., Rigoulet M. Mechanisms of mitochondrial response to variations in energy demand in eukaryotic cells // Am. J. Physiol. Cell Physiol. 2007. Vol. 292, N 1. P. C52-C58. DOI: https://doi.org/10.1152/ajpcell.00208.2006
25. Baker N., Patel J., Khacho M. Linking mitochondrial dynamics, cristae remodeling and supercomplex formation: how mitochondrial structure can regulate bioenergetics // Mitochondrion. 2019. Vol. 49. P. 259-268. DOI: https://doi.org/10.1016/ j.mito.2019.06.003
26. Lukyanova L., Germanova E., Khmil N. et al. Signaling role of mitochondrial enzymes and ultrastructure in the formation of molecular mechanisms of adaptation to hypoxia // Int. J. Mol. Sci. 2021. Vol. 22, N 16. P. 8636. DOI: https://doi.org/10.3390/ ijms22168636
27. Саркисов Д.С. Регенерация и ее клиническое значение. Москва : Медицина, 1970. 284 с
28. Структурные основы адаптации и компенсации нарушенных функций : руководство / Л.И. Аруин, А.Г. Бабаева, В.Б. Гельфанд и др. ; под ред. Д.С. Саркисова. Москва : Медицина, 1987. 445 с.
29. Cheville N.F. Ultrastructural Pathology: the Comparative Cellular Basis of Disease. John Wiley & Sons, 2009. 977 p.
30. Sparrow A.J., Sievert K., Patel S. et al. Measurement of myofilament-localized calcium dynamics in adult cardiomyocytes and the effect of hypertrophic cardiomyopathy mutations // Circ. Res. 2019. Vol. 124, N 8. P. 1228-1239. DOI: https://doi. org/10.1161/CIRCRESAHA.118.314600
31. Terman A., Kurz T., Gustafsson B. et al. The involvement of lysosomes in myocardial aging and disease // Curr. Cardiol. Rev. 2008. Vol. 4, N 2. P. 107-115. DOI: https://doi. org/10.2174/157340308784245801
32. Yamamoto S., Sawada K. I., Shimomura H. et al. On the nature of cell death during remodeling of hypertrophied human myocardium // J. Mol. Cell. Cardiol. 2000. Vol. 32, N 1. P. 161175. DOI: https://doi.org/10.1006/jmcc.1999.1064
References
1. Davies M.J., McKenna W.J. Hypertrophic cardiomyopathy -pathology and pathogenesis. Histopathology. 1995; 26 (6): 493500. DOI: https://doi.org/10.1111/j.1365-2559.1995.tb00267.x
2. Hughes S.E. The pathology of hypertrophic cardiomyopathy. Histopathology. 2004; 44 (5): 412-27. DOI: https://doi. org/10.1111/j.1365-2559.2004.01835.x
3. Ommen S.R., Mital S., Burke M.A., et al. 2020 AHA/ACC guideline for the diagnosis and treatment of patients with hypertrophic cardiomyopathy: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Joint Committee on Clinical Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol. 2020; 76 (25): e159-240. DOI: https://doi.org/10.1161/CIR.0000000000000938
4. McLeod C.J., Bos J.M., Theis J.L., et al. Histologic characterization of hypertrophic cardiomyopathy with and without myofilament mutations. Am Heart J. 2009; 158 (5): 799-805. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ahj.2009.09.006
5. Cui H., Schaff H.V., Lentz Carvalho J., et al. Myocardial histopathology in patients with obstructive hypertrophic cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol. 2021; 77 (17): 2159-70. DOI: https://doi.org/10.1016/jJacc.2021.03.008
6. Mershina E.A., Sinitsyn V.E., Larina O.M. Magnetic resonance imaging of the heart in diagnosis of hypertrophic cardiomyopathy and risk stratification of sudden cardiac death. Clinical and Experimental Surgery. Petrovsky Journal. 2019; 7 (3): 70-8. DOI: https://doi.org/10.24411/2308-1198-2019-13008 (in Russian)
7. Kubo T., Gimeno J. R., Bahl A., et al. Prevalence, clinical significance, and genetic basis of hypertrophic cardiomyopathy with restrictive phenotype. J Am Coll Cardiol. 2007; 49 (25): 2419-26. DOI: https://doi.org/10.1016/jjacc.2007.02.061
8. Nishimura R.A., Schaff H.V. Septal myectomy for patients with hypertrophic cardiomyopathy: a new paradigm. J Tho-rac Cardiovasc Surg. 2016; 151 (2): 303-4. DOI: https://doi. org/10.1016/j.jtcvs.2015.09.068
9. Takayama H., Chung W.K., Maurer M.S., et al. Hypertro-phic cardiomyopathy: new approaches and a time to reappraise older approaches. J Thorac Cardiovasc Surg. 2016; 152 (4): 9838. DOI: https://doi.org/10.1016/jJtcvs.2016.06.034
10. Bogachev-Prokof'ev A.V., Zheleznev S.M., Fomenko M.S., et al. The first experience of extended myoectomy in surgical treatment of obstructive hypertrophic cardiomyopathy: immediate and intermediate results. Patologiya krovoobrashcheniya i kardio-khirurgiya [Pathology of Blood Circulation and Cardiac Surgery]. 2015; 19 (2): 20-5. (in Russian)
11. Dzemeshkevich S.L., Motreva A.P., Kalmykova O.V., et al. Hypertrophic cardiomyopathy in youth: phenotype, genotype, and treatment approaches. Clinical and Experimental Surgery. Petrovsky Journal. 2019; 7 (3): 54-62. DOI: https://doi. org/10.24411/2308-1198-2019-13006 (in Russian)
12. Dzemeshkevich S.L., Motreva A.P., Mart'yanova Y.B., et al. Combined operations for hypertrophic cardiomyopathy. Clinical and Experimental Surgery. Petrovsky Journal. 2022; 10 (3): 59-63. DOI: https://doi.org/10.33029/2308-1198-2022-10-3-59-63 (in Russian)
13. Dzhordzhikiya R.K., Volodyukhin M.Yu., Safarova D.F., et al. Comparative evaluation of methods of surgical treatment of obstructive hypertrophic cardiomyopathy. Clinical and Experimental Surgery. Petrovsky Journal. 2020; 8 (3): 51-8. DOI: https://doi.org/10.33029/2308-1198-2020-8-3-51-58 (in Russian)
14. Rosca M.G., Tandler B., Hoppel C.L. Mitochondria in cardiac hypertrophy and heart failure. J Mol Cell Cardiol. 2013; 55: 31-41. DOI: https://doi.org/10.1016/j.yjmcc.2012.09.002
15. Ranjbarvaziri S., Kooiker K.B., Ellenbergeret M., et al. Altered cardiac energetics and mitochondrial dysfunction in hypertrophic cardiomyopathy. Circulation. 2021; 144 (21): 1714-31. DOI: https://doi.org/10.1161/CIRCULATI0NAHA.121.053575
16. Braunwald E. Mitochondrial cardiomyopathy: a fertile field for research. Eur Heart J. 2023; 44 (26): 2361-2. DOI: https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehad177
17. Obayashi T., Hattori K., Sugiyama S., et al. Point mutations in mitochondrial DNA in patients with hypertrophic cardiomyopathy. Am Heart J. 1992; 124 (5): 1263-9. DOI: https://doi. org/10.1016/0002-8703(92)90410-W
18. Broeke J., Pérez J.M.M., Pascau J. Image Processing with ImageJ. Birmingham: Packt Publishing, 2015: 256 p.
19. Grishaev S.L. Electrical instability of myocardium: cause, diagnosis, treatment. Saint Petersburg: Vit-Print, 2011: 128 p. (in Russian)
20. Kivva V.N., Abramova T.N. Pathogenesis of heart failure. Astrakhanskiy meditsinskiy zhurnal [Astrakhan Medical Journal]. 2009; 4 (1): 73-81. (in Russian)
21. Kirkina N.Y., Savkina A.N. Hypertrophic cardiomiopathy, a modern view on ethiology and treatment of this pathology. Klin-icheskaya meditsina i farmakologiya [Clinical Medicine and Pharmacology]. 2017; 3 (4): 2-10. (in Russian)
22. Novakovskaya S.A., Komissarova S.M., Archakova L.I. Ultrastructural basis of remodeling of vessels of the myocardial microcir-culatory channel in hypertrophic cardiomyopathy. In: Endothelial Dysfunction: Experimental and Clinical Studies. 2018: 91-4. (in Russian)
23. Johansson B., Mörner S., Waldenstrom A., et al. Myocardial capillary supply is limited in hypertrophic cardiomyopathy: a morphological analysis. Int J Cardiol. 2008; 126 (2): 252-7. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ijcard.2007.04.003
24. Devin A., Rigoulet M. Mechanisms of mitochondrial response to variations in energy demand in eukaryotic cells. Am J Physiol Cell Physiol. 2007; 292 (1): C52-8. DOI: https://doi. org/10.1152/ajpcell.00208.2006
25. Baker N., Patel J., Khacho M. Linking mitochondrial dynamics, cristae remodeling and supercomplex formation: how mitochondrial structure can regulate bioenergetics. Mitochondrion. 2019; 49: 259-68. DOI: https://doi.org/10.1016/j.mito.2019.06.003
26. Lukyanova L., Germanova E., Khmil N., et al. Signaling role of mitochondrial enzymes and ultrastructure in the formation of molecular mechanisms of adaptation to hypoxia. Int J Mol Sci. 2021; 22 (16): 8636. DOI: https://doi.org/10.3390/ijms22168636
27. Sarkisov D.S. Regeneration and its clinical significance. Moscow: Meditsina, 1970: 284 p. (in Russian)
28. Structural bases of adaptation and compensation of disturbed functions: Manual. In: D.S. Sarkisov (ed). Moscow: Medit-sina, 1987: 445 p. (in Russian)
29. Cheville N.F. Ultrastructural Pathology: the Comparative Cellular Basis of Disease. John Wiley & Sons, 2009: 977 p.
30. Sparrow A.J., Sievert K., Patel S., et al. Measurement of myofilament-localized calcium dynamics in adult cardiomyocytes and the effect of hypertrophic cardiomyopathy mutations. Circ Res. 2019; 124 (8): 1228-39. DOI: https://doi.org/10.1161/CIR-CRESAHA.118.314600
31. Terman A., Kurz T., Gustafsson B., et al. The involvement of lysosomes in myocardial aging and disease. Curr Cardiol Rev. 2008; 4 (2): 107-15. DOI: https://doi.org/10.2174/157340308784245801
32. Yamamoto S., Sawada K. I., Shimomura H., et al. On the nature of cell death during remodeling of hypertrophied human myocardium. J Mol Cell Cardiol. 2000; 32 (1): 161-75. DOI: https://doi.org/10.1006/jmcc.1999.1064
