CC BY
25
DOI: 10.23868/201903008
ультраструктурная сравнительная характеристика нЕйроэндокринных неоплазий поджелудочной железы
И.А. Чекмарева1, О.В. Паклина1, 2, Е.Н. Гордиенко1, 2, А.Р. Калдаров1
1 Национальный медицинский исследовательский центр хирургии им. А.В. Вишневского, Москва, Россия
2 Городская клиническая больница им. С.П. Боткина, Москва, Россия ultrastructural comparative analysis of neuroendocrine tumors of pancreas
I.A. Chekmareva1, O.V. Paklina1, 2, E.N. Gordienko1, 2, A.R. Kaldarov1
1 National medical research center of surgery named. A.V. Vishnevsky, Moscow, Russia
2 S.P. Botkin City Clinical Hospital, Moscow, Russia
e-mail: chia236@mail.ru
Функционирующие и нефункционирующие нейроэндокрин-ные опухоли поджелудочной железы обладают различным потенциалом злокачественности. В частности, нефункционирующие опухоли более агрессивны, что проявляется быстрой прогрессией и метастазированием.
Цель работы: изучить ультраструктурные особенности опухолевых клеток и межклеточных взаимодействий для определения структур, влияющих на метастатический потенциал опухоли. Выполнено гистологическое и ультраструктурное исследование 38 инсулином и 35 нефункционирующих нейроэн-докринных опухолей поджелудочной железы больных, находившихся на лечении в Институте хирургии им. А.В. Вишневского с 2010 по 2015 гг. Инсулиномы характеризовались признаками высокодифференцированной ультраструктурной организации, при этом количество незрелых эндокринных гранул превалировало над количеством зрелых. На больших участках определяли потерю целостности плазмолеммы, вплоть до полного отсутствия, что приводило к объединению цитоплазмати-ческого содержимого клеток. Ультраструктурные изменения не сопровождались деструкцией опухолевых клеток, происходило образование специфических синцитиоподобных структур, состоящих из клеток, соединенных цитоплазматическими мостиками и имеющих общую цитоплазму с клеточными органеллами. Опухолевые клетки отличались увеличенными размерами и нередко соединялись между собой при помощи десмосом. Хорошо развитые сложные клеточные контакты, обеспечивающие прочное соединение опухолевых клеток, снижают их метастатический потенциал. Нефункционирующие нейроэндокринные опухоли, напротив, характеризовались недоразвитием клеточных органелл, незрелостью и полиморфизмом секреторных гранул, что не позволяло определить синтезируемые гормоны. опухолевые клетки чаще соединялись посредством простых контактов. Десмосомы встречались редко, были плохо развиты и представлены незрелыми просветленными и редуцированными контактами. Преобладание слабых простых клеточных контактов, разрывы мембран соседних клеток с одновременной редукцией десмосом способствуют миграции отдельных опухолевых клеток и формированию метастазов.
ключевые слова: межклеточные контакты, инсули-нома, нейроэндокринные опухоли, поджелудочная железа, ультраструктура.
Введение
Проблеме инвазивной или метастазирующей способности опухолевых клеток посвящены многочисленные публикации, большое внимание уделяется межклеточным контактам, а именно десмосомам. При определении роли десмосом в опухолевой прогрессии в различных экспериментах на клеточных культурах было показано, что ингибирование десмосомной адгезии вызывает морфологическую дезорганизацию тканей [1, 2]. С другой стороны, введение в клетки кадгеринов, десмоглеина и десмоколлина, способствующих образованию десмо-сом, в экспериментах in vitro приводило к увеличению агрегации клеток и уменьшению клеточной инвазии [3].
Detection of ultrastructural distinctions of tumor cells and cell-to-cell cooperation in insulinomas and nonfunctioning neuroendocrine tumors of pancreas. Ultrastructural study of 38 insulinomas and 35 nonfunctioning neuroendocrine tumors of pancreas of the patients treated at Vishnevskiy Surgery Institute from 2010 to 2015. Insulinomas are characterized by high differentiation of intracellular organelles and specific secretory granules. In insulinomas the number of immature endocrine granules exceeded the number of mature granules. The tumor cells were often joined together and held with desmosomes ensuring very tight connection. Desmosome complexes were characterized by their extended length. Such ultrastructural changes were not followed by destruction of tumor cells. There was formation of specific syncytium-like structures consisting of cells connected by cytoplasmic channels with the common cytoplasm with cell organelles. In nonfunctioning tumors the most of the granules were distinguished by polymorphism and had no specific ultrastructure indicating the synthesized hormone. In large areas there were loss of plasmolemma integrity, up to its complete absence, which led to unification of cytoplasmic contents of the cells. Common junctions dominated in nonfunc-tioning tumors. Desmosomes were rare, poorly developed, and in the form of immature and reduced junctions. Complex cellular junctions are well developed in the cells, ensuring tight connection of tumor cells, reducing their invasive and metastatic potential. Nonfunctioning neuroendocrine tumors on the contrary are characterized by underdevelopment of cellular organelles and immaturity of secretory granules. Predominance of weak direct cell junctions, rupture of membranes of neighboring cells with simultaneous reduction of desmosomes facilitate the migration of individual tumor cells and formation of metastases.
Keywords: intercellular junctions, insulinoma, neuroendocrine tumors, pancreas, ultrastructure.
Межклеточные взаимодействия в группе нейроэндо-кринных опухолей (НЭО) поджелудочной железы (ПЖ) вызывают интерес из-за различного потенциала злокачественности у двух типов нейроэндокринных неоплазий: функционирующих НЭО (инсулином) и нефункционирующих НЭО. Инсулинома является самой распространённой опухолью среди функционально активных НЭО ПЖ и составляет до 20% случаев от резецированных НЭО ПЖ [4]. Как правило, инсулиномы обладают доброкачественным клиническим течением и диагностируются при малых размерах в связи с наличием характерного синдрома гиперинсулинизма [5, 6]. Нефункционирующие опухоли, напротив, более агрессивны, на момент
выявления зачастую имеют метастазы, что резко снижает показатели выживаемости больных [7, 8].
Целью работы явилось изучении ультраструктурных особенностей опухолевых клеток и межклеточных взаимодействий в инсулиномах и нефункционирующих НЭО ПЖ для определения структур, влияющих на метастатический потенциал опухоли.
материал и методы
Исследован материал опухолей 73 больных, находившихся на лечении в Институте хирургии им. А.В. Вишневского с 2010 по 2015 гг. (табл.), после получения информированного согласия. У 38 больных были обнаружены инсулиномы, у 35 — нефункционирующие опухоли. Большинство пациентов (n=55) составили женщины, средний возраст больных с инсулиномами — 48,2 г., с нефункционирующими опухолями -56,9 г.
Гистологический анализ
Материал фиксировали в 10% забуференном растворе формалина, затем заливали в парафин по стандартной методике. Серийные парафиновые срезы толщиной 3 мкм депарафинировали и окрашивали гематоксилином и эозином.
Трансмиссионная электронная микроскипия
Для электронно-микроскопического исследования вырезали кусочки опухоли размером около 1 мм3, фиксировали в 2,5% растворе глутарового альдегида и 1% растворе оксида осмия (VIII). Материал обезвоживали в спиртах при возрастающем градиенте концентраций (50, 70, 96 и 100%), пропитывали смесью окиси пропилена и аралдитовой смолы и заливали аралдитовой смолой. Полимеризация блоков проходила при температуре 60оС в течение 2 сут. Из полученных блоков готовили ультратонкие срезы толщиной 100-200 нм на ультрамикротоме фирмы LKB (Швеция). Ультраструктуру препаратов изучали при помощи электронного микроскопа JEM 100-CX (JEOL, Япония) в трансмиссионном режиме при ускоряющем напряжении 80КВ.
результаты
Большинство инсулином характеризовались высокой степенью дифференцировки с низкой пролиферативной активностью (табл.). По гистологической градации только в 6 случаях инсулиномы были отнесены к Grade 2. По гистологической градации среди нефункциониру-ющих опухолей выделяли опухоли не только с Grade 1 и Grade 2, но в 9 случаях опухоль была отнесена к Grade 3. По классификации TNM инсулиномы распределялись следующим образом: pT1 — 71% (n=27), pT2 — 29% (n=11). Все инсулиномы были отнесены к классу pN0, M0. По системе TNM нефункционирующие опухоли имели другое распределение: pT1 — 2,9% (n=1), pT2 — 65,7% (n=23), pT3 — 31,4% (n=11). В 4 (11,4%) случаях нефункционирующие опухоли были отнесены к классу N1, все нефункционирующие опухоли имели статус M0.
Гистологически инсулиномы и нефункционирующие опухоли с дифференцировкой Grade 1 и Grade 2 имели схожее строение. Все опухоли состояли из относительно мономорфных клеток с низким ядерно-цитоплазма-тическим соотношением, умеренной или обильной эозинофильной цитоплазмой. Ядра были овальной или округлой формы со структурой хроматина типа «соль и перец». Ядрышки были хорошо выражены, некрозы отсутствовали. Клетки формировали псевдожелезистые, трабекулярные и солидные структуры. Строма обычно была хорошо развита, представлена многочисленными
таблица. Клиническая характеристика пациентов с функционирующими и нефункционирующими опухолями поджелудочной железы
Вид опухоли Инсулиномы, n Нефункционирующие НЭО, n
локализация
Головка 15 16
Тело 8 9
Хвост 9 10
Перешеек 2 —
тело-хвост 2 —
Вся железа 2 —
Размер опухоли (мм) 20,0 (8-55) 42,5 (7-160)
Пол
Мужчины 10 8
Женщины 28 27
Возраст 48,2 (23-71) 56,9 (34-77)
Гистологическая градация
Grade 1 29 (84%) 21 (60,0%)
Grade 2 6 (16%) 5 (14,3%)
Grade 3 0 9 (25,7%)
TNM
pT1 29 (71%) 1 (2,9%)
pT2 11 (29%) 23 (65,7%)
pT3 0 11 (31,4%)
рN N0-100% N1-11,4%
M M0-100% M0-100,0%
сосудами капиллярного типа, полями фиброза, депозитами амилоидоподобных масс.
На ультраструктурном уровне ткань инсулином и нефункционирующих опухолей была представлена двумя типами клеток, находящихся на различных стадиях функциональной активности. Первый тип — «светлые клетки», в которых преобладали процессы синтеза гранул, второй тип — «темные клетки», в которых активно протекали процессы секреции. В инсулиномах встречались клетки 1 и 2 типов. В нефункционирующих опухолях преобладали клетки 1 типа, клетки 2 типа были единичными.
Ультраструктура клеток 1 типа в инсулиномах и нефункционирующих опухолях имела ряд различий. В клетках инсулином электронная плотность цитоплаз-матического матрикса была низкой. В цитоплазме были отмечены митохондрии с нарушенной ориентацией крист и просветленным матриксом. Гранулярная цито-плазматическая сеть, на рибосомах которой происходил синтез проинсулина, образовывала многочисленные умеренно расширенные канальцы. Комплекс Гольджи был хорошо развит. Мембранные элементы комплекса окружали проинсулин или инсулин, постепенно формируя гранулы округлой формы, окруженные пограничной мембраной. Количество незрелых эндокринных гранул, не способных к депонированию гормона, превалировало над количеством зрелых гранул. Незрелые гранулы, содержащие проинсулин, имели темную гомогенную сердцевину и широкий подмембранный ободок с хлопьевидным содержимым (рис. 1А). р-гранулы с частично
"à: idfe
' «Л /•:
^ H * ;ДО?
• % rf n 'Ж. мл :- ** Б ■
рис. 1. «Светлые» опухолевые клетки: А — инсулинома, незрелые гранулы проинсулина (черные стрелки); Б — нефункционирующая опухоль, секреторные гранулы без специфических признаков (черные стрелки); В — нефункционирующая опухоль, секреторные гранулы с эксцентричным центром (черные стрелки). Трансмиссионная электронная микроскопия. Ув.: А х12 000; Б х14000; В х17 000
■ ■
" Б '". ,
m > л-шк-mi .^ЖЯ
рис. 2. «Темные» опухолевые клетки: А — инсулинома, незрелые гранулы проинсулина (черные стрелки), зрелые гранулы инсулина (белые стрелки); Б — нефункционирующая опухоль, секреторные гранулы без специфических признаков. Трансмиссионная электронная микроскопия. Ув.: А х12 000; Б х14000
разрушенной пограничной мембраной выделяли гормон непосредственно в цитоплазму.
В нефункционирующих опухолях клеточные орга-неллы были менее развиты: гранулярная цитоплазма-тическая сеть образовывала редкие короткие узкие профили, комплекс Гольджи был выражен слабо, матрикс митохондрий просветлен, ориентация крист нарушена. Количество митохондрий было меньше, чем в клетках инсулином. В цитоплазме нефункцио-нирующих опухолей были обнаружены секреторные гранулы умеренной или высокой электронной плотности. Большинство гранул отличалось полиморфизмом и не имело специфической ультраструктуры, указывающей на синтезируемый гормон. В основном это были относительно одинаковые атипичные гранулы
с невыраженной пограничной мембраной и отсутствием светлого подмембранного пространства (рис. 1Б). Единичные гранулы имели плотный округлый или эксцентрично расположенный центр с узким подмембранным ободком, что придавало им сходство с гранулами глюкагона (рис. 1В).
Клетки 2 типа в инсулиномах находились в состоянии высокой секреторной активности. Секреторные гранулы заполняли практически весь объем цитоплазмы (рис. 2А). По ультраструктуре различали типичные, незрелые и атипичные ß-гранулы. Типичные (зрелые) ß-гранулы превалировали, размер гранул варьировал в широких пределах (от 200 до 450 нм), они имели кристалловидную электронно-плотную сердцевину и широкий светлый ободок.
рис. 3. Межклеточные контакты в инсулиномах: А — простой контакт (стрелки); Б — интердигитация (овал); В — хорошо развитая десмосома (овал), разволокнение клеточных мембран (черные стрелки); Г — десмосома причудливой формы (овал); Д — разрыв клеточных мембран (белая стрелка) находится рядом с десмосомой (черная стрелка); Е — переход гранул из одной клетки в другую в зоне отсутствия клеточных мембран (черные стрелки). Трансмиссионная электронная микроскопия. Ув.: А, В х 14 000; Б х34000; Г х 13 000; Д, Е х 17 000
При изучении ультраструктуры «темных» клеток в инсулиномах отмечали одновременную секрецию зрелых гранул из крупных вакуолей путем экзоцитоза в межклеточное или периваскулярное пространство. Однако чаще отмечали выход одиночных гранул во внеклеточное пространство в процессе эмиоцитоза — растворения плазмолеммы.
В нефункционирующих опухолях большую часть цитоплазмы единичных клеток 2 типа занимали округлые незрелые гранулы без признаков специфичности. Из клеточных органелл визуализировались крупные митохондрии с просветленным матриксом и редуцированными кристами, другие органеллы практически не определялись (рис. 2Б).
Особое внимание в исследовании было уделено межклеточным контактам опухолевых клеток.
Контактируя между собой, опухолевые клетки получают разнообразную сигнальную информацию, опосредованно влияющую на практически все аспекты их жизнедеятельности. Аппарат межклеточных взаимодействий в НЭО ПЖ состоял из нескольких структурно и функционально различных типов межклеточных соединений: простые контакты, интердигитации, десмосомы и плотные контакты, которые прочно соединяли клетки друг с другом и с подлежащим внеклеточным матриксом.
В инсулиномах преобладали простые контакты между опухолевыми клетками — они занимали наиболее обширные участки соприкасающихся клеток (рис. 3А). Расстояние между билипидными мембранами соседних клеток составляло 15-20 нм, а связь между клетками осуществлялась за счет взаимодействия макромолекул
рис. 4. Межклеточные контакты в нефункционирующих опухолях: А — клетка опухоли с ядром (*) и участками сохраненной плазмолеммы (овал), между которыми определяются разрывы клеточной мембраны; Б — контакт нескольких опухолевых клеток со слабо развитой десмосомой (овал). Трансмиссионная электронная микроскопия. Ув.: х17 000
соприкасающихся гликокаликсов. Посредством простых контактов осуществлялась слабая механическая связь — адгезия между опухолевыми клетками, не препятствующая транспорту веществ в межклеточное пространство. Разновидность простых контактов — интердигитации встречались в опухолях редко (рис. 3Б). При таких контактах плазмолеммы соседних клеток вместе с участком цитоплазмы как бы выпячивались друг в друга, при этом достигалась большая поверхность соприкосновения и более прочная механическая связь.
В инсулиномах, обладающих высоким биосинтетическим потенциалом, опухолевые клетки нередко соединялись между собой и удерживались при помощи десмосом, обеспечивающих очень плотную связь. Между мембранами клеток обнаруживалась электронно-плотная зона, которая соответствовала сцеплению протеиновых комплексов соседних опухолевых клеток. Десмосомальные комплексы отличались повышенной осмиофилией комплементарных составляющих дес-мосом и увеличенными размерами (рис. 3В). В редких случаях десмосомы имели причудливую извитую форму (рис. 3Г). Межмембранное пространство (1 0-20 нм) было заполнено веществом белковой природы. В цитоплазме, в месте этого контакта, отмечалось скопление тонких микрофибрилл, направленных вглубь клетки на 0,32-0,50 мкм. Десмосомы не ограничивали диффузию, так как проницаемы для водных растворов.
В инсулиномах на больших участках определяли потерю целостности плазмолеммы в виде разволокнения клеточных мембран (рис. 3В), вплоть до полного отсутствия, что приводило к объединению цитоплазматического содержимого клеток и образованию цитоплазматических мостиков различных размеров (рис. 3Д). Происходило образование специфических синцитиоподобных структур с общей цитоплазмой и клеточными органеллами. Такие ультраструктурные изменения не сопровождались деструкцией опухолевых клеток. Между клетками разных фенотипов при фрагментарном исчезновении клеточных мембран происходил переход секреторных гранул из «темных» клеток в «светлые» (рис. 3Е). Видимо, клетки, не имеющие выхода в межклеточное пространство, выделяли секреторные гранулы в соседнюю клетку, выполняя подобным образом секреторную функцию.
В нефункционирующих опухолях превалировали простые контакты, интердигитации были единичны. Плазмолеммы контактирующих клеток четко визуализировались. Между мембранами контактирующих клеток определяли разволокненный рыхлый слой. Участки
разволокнения и деструкции клеточных мембран чередовались с участками сохраненной плазмолеммы (рис. 4А). Десмосомы, обеспечивающие механическую прочность контактов, встречались редко, были плохо развиты и представлены незрелыми просветленными и редуцированными (уменьшенными в размерах) контактами (рис. 4Б). Некоторые опухолевые клетки соединялись друг с другом не всей поверхностью, а лишь небольшим участком плазматической мембраны.
обсуждение
Уделяя особое внимание ультраструктурным особенностям опухолевых клеток, мы попытались найти объяснение более доброкачественного характера инсулином по сравнению с нефункционирующими опухолями ПЖ. Изменения во всех органеллах и в цитоплазматическом матриксе были связаны с различным функциональным состоянием клеток. На основании этого условно выделяли клетки двух фенотипов «светлые» и «темные». В паренхиме инсулином и нефункционирующих опухолей преобладали «светлые» клетки. Ультраструктурная организация клеток указывала на активные синтетические процессы, проходящие в ней. В «темных» клетках превалировала секреторная активность. В нефункци-онирующих опухолях большинство гранул отличалось полиморфизмом и не имело специфической ультраструктуры, указывающей на синтезируемый гормон, в отличие от инсулином, где ультраструктурные признаки указывали на наличие незрелых, зрелых и атипичных секреторных гранул.
Аппарат межклеточных взаимодействий был представлен различными типами межклеточных соединений, в том числе десмосомами.
Многочисленные работы освещают основную роль десмосомальных протеинов в канцерогенезе, в том числе в процессах инвазии и метастазирования [9-11].
В работе M.G. Chun с соавт. (2010) было выявлено влияние десмосомной адгезии на инвазивность нейро-эндокринных опухолей ПЖ [12]. Авторы использовали модель канцерогенеза, созданную в р-клетках ПЖ с генетической делецией основного белка десмосом десмопла-кина, у трансгенных мышах. Ученые идентифицировали несколько компонентов десмосом, экспрессия которых значительно снижалась при инвазивных опухолях, что приводило к ослаблению десмосомной функции при злокачественном прогрессировании. Именно снижение экспрессии десмоплакина приводило к увеличению числа инвазивных карцином. Эти исследования показали, что
потеря десмосомной функции может способствовать инвазии опухоли, так как десмосомная адгезия является барьером для развития инвазивного фенотипа опухоли в in vivo генно-инженерной модели рака на мышах [12].
S. Sawant с соавт. (2018) изучали корреляцию между иммуногистохимической экспрессией десмосомального белка десмоплакина и ультраструктурным строением дес-мосом при плоскоклеточном раке ротовой полости [13]. Ими было отмечено, что при прогрессировании рака наряду со снижением экспрессии белка наблюдалось уменьшение количества десмосом и расширение межклеточных пространств. Исходя из этого, можно сделать вывод, что исследование ультраструктурных особенностей межклеточных контактов имеет отдельное прогностическое значение для определения инвазивного потенциала в первичных неметастатических опухолях [13].
В проведенном исследовании в инсулиномах плотные клеточные контакты типа десмосом были более развиты и многочисленны в сравнении с нефункционирующими опухолями. Во многих случаях в инсулиномах отмечалась деформация и гипертрофия десмосом.
Таким образом, мы пришли к выводу, что наличие большого числа зрелых десмосом между опухолевыми клетками инсулином объясняет их прочное сцепление и отсутствие метастазов.
Злокачественное течение заболевания при нефунк-ционирующих опухолях выражается в первую очередь в его прогрессии. Метастазирование опухолевых клеток детерминировано нарушениями их морфологии и подвижности. В нефункционирующих опухолях преобладали простые контакты без интердигитаций и специфических структур. Простые контакты занимали наиболее обширные участки соприкасающихся опухолевых клеток. Редкие и незрелые десмосомы также не отличались высокой прочностью. Это, возможно, способствовало потери адгезивных свойств клеток с последующим формированием метастазов. В инсулиномах также отмечали простые контакты между клетками, но они чередовались с десмосомами, обеспечивающими плотную связь.
ЛИТЕРАТУРА:
1. Chidgey M., Dawson C. Desmosomes: a role in cancer? Br. J. Cancer 2007; 96: 1783-7.
2. Runswick S.K., O'Hare M.J., Jones L. et al. Desmosomal adhesion regulates epithelial morphogenesis and cell positioning. Nat. Cell Biol. 2001; 3: 823-30.
3. Tselepis C., Chidgey M., North A. et al. Desmosomal adhesion inhibits invasive behavior. PNAS USA 1998; 95: 8064-9.
4. Ito T., Igarashi H., Nakamura K. et al. Epiemiological trends of pancreatic and gastrointestinal neuroendocrine tumors in Japan: a nationwide survey analysis. J. Gastroenterol. 2015; 50(1): 58-64.
5. Jensen R.T., Cadiot G., Brandi M.L. et al. ENETS Consensus Guidelines for the management of patients with digestive neuroendocrine neoplasms: functional pancreatic endocrine tumor syndromes. Neuroendo-crinology 2012; 95: 98-119.
6. Partelli S., Bartsch D.K., Capdevila J. et al. ENETS consensus guidelines for standard of care in neuroendocrine tumours: surgery for small intestinal and pancreatic neuroendocrine tumours. Neuroendocrinology 2017; 105: 255-65.
7. Franko J., Feng W., Yip L. et al. Non-functional neuroendocrine carcinoma of the pancreas: incidence, tumor biology, and outcomes in 2,158 patients. J. Gastrointest. Surg. 2010; 14: 541-8.
8. Fraenkel M., Kim M.K., Faggiano A. et al. Epidemiology of gastroen-teropancreatic neuroendocrine tumours. Best Pract. Res. Clin. Gastroenterol. 2012; 26: 691-703.
ранее нами была описана способность клеток инсулином формировать синцитиоподобные структуры [14]. Согласно представленным данным характерные разрывы межклеточных мембран с образованием цитоплаз-матических мостиков выявлялись как в инсулиномах, так и в нефункционирующих опухолях. Однако ультраструктурной особенностью инсулином являлось наличие рядом с разрывом мембран прочных межклеточных соединений типа десмосом, удерживающих клеточный контакт в стабильном состоянии, при этом в нефункци-онирующих опухолях не было отмечено «закрепление» места разрыва. Вероятно, вывод некоторых авторов о том, что формирование псевдосинцития в инсулиномах способствует их более агрессивному поведению, сделан без учета состояния десмосом [15].
заключение
Инвазивный фенотип и дальнейшая способность к метастазированию нефункционирующих нейроэн-докринных опухолей в сравнении с инсулиномами ПЖ подтверждается на ультраструктурном уровне особенностью межклеточных взаимодействий и функциональным состоянием органелл. Клинически доброкачественные инсулиномы на ультраструктурном уровне характеризуются высокой степенью дифферен-цировки внутриклеточных органелл и специфических секреторных гранул. Также в инсулиномах хорошо развиты сложные по своей структуре и организации межклеточные контакты, обеспечивающие прочное соединение опухолевых клеток и снижающие их инвазивный и метастатический потенциалы. Клинически злокачественные нефункционирующие нейроэндокринные опухоли, напротив, характеризуются недоразвитием клеточных органелл и незрелостью секреторных гранул. Преобладание слабых простых клеточных контактов, разрывы мембран соседних клеток с одновременной редукцией десмосом способствуют миграции отдельных опухолевых клеток из нефункционирующих нейро-эндокринных опухолей и формированию метастазов.
9. Zhou G., Yang L., Gray A. et al. The role of desmosomes In carcinogenesis. OncoTargets Ther. 2017; 10: 4059-63.
10. Tselepis C., Chidgey M., North A. et al. Desmosomal adhesion inhibits invasive behavior. PNAS USA 1998; 95(14): 8064-9.
11. Aktary Z., Alaee M., Pasdar M. et al. Beyond cell-cell adhesion: Plakoglobin and the regulation of tumorigenesis and metastasis. Oncotarget 2017; 8(19): 32270-91.
12. Chun M.G.H., Hanahan D. Genetic Deletion of the Desmosomal Component Desmoplakin Promotes Tumor Microinvasion in a Mouse Model of Pancreatic Neuroendocrine Carcinogenesis. PLoS Genet. 2010; 6(9): e1001120.
13. Sawant S., Dongre H., Ahire C. et al. Alterations in desmosomal adhesion at protein and ultrastructure levels during the sequential progressive grades of human oral tumorigenesis. Eur. J. Oral Sci. 2018; 126(4): 251-62.
14. Гордиенко Е.Н., Чекмарева И.А., Паклина О.В. и др. Ультраструктурные особенности межклеточных контактов в инсулиномах поджелудочной железы. Гены и Клетки 2017; 12(2): 104-9. (Gordienko E.N., Chekmareva I.A., Paklina O.V. et al. Ultrastructural features of intercellular contacts in pancreatic insulinomas. Genes and Cells 2017; 12(2): 104-9).
15. Mirancea G.V., Morosanu A.M., Carniciu S. et al. Relevant infrastruc-tural alterations in a pancreatic neuroendocrine tumor: an insulinoma case. Rom. J. Morphol. Embryol. 2014; 55: 659-68.
Поступила: 04.12.2019
