CC BY
31
DOI: 10.23868/201707022
ультраструктурные особенности межклеточных контактов в инсулиномах поджелудочной железы
Е.Н. Гордиенко 12, И.А. Чекмарева 1, О.В. Паклина 12, А.Г. Кригер 1, А.Р. Калдаров 1, И.В. Ларичева 3
1 Институт хирургии им. А.В. Вишневского, Москва, Россия 2Городская клиническая больница им. С.П. Боткина, Москва, Россия
3 Центральный научно-исследовательский институт организации и информатизации здравоохранения, Москва, Россия
Ultrastructural features of intercellular contacts in pancreatic insulinomas
E.N. Gordienko 12,I.A. Chekmareva 1,0.V. Paklina 12, A.G. Kriger1, A.R. Kaldarov1,I.V. Laricheva 3
1 A.V. Vishnevsky Surgery Institute, Moscow, Russia
2 S.P. Botkin City Clinical Hospital, Moscow, Russia
3 Central Research Institute of Health Organization and Informatization, Moscow, Russia
Инсулинома — наиболее распространенная функционирующая опухоль эндокринной части поджелудочной железы. Для этой опухоли характерна высокая степень гистологической градации (G1, редко G2) даже при крупных размерах образования и длительном анамнезе существования.
Цель работы: анализ ультраструктурных особенностей межклеточных контактов в инсулиномах G1-2.
Исследован материал опухолей 38 больных, находившихся на лечении в Институте Хирургии им. А. В. Вишневского с 2010 по 2015 гг. Большинство пациентов составили женщины (73,6%), средний возраст 48,2 лет (23—71). У всех пациентов был подтверждённый синдром органического гиперинсулинизма. В 39% выявлен клинический синдром МЭН I. Все опухоли были клинически доброкачественны. Проводилось гистологическое и электронномикроскопиче-ское исследование удаленных опухолей.
У 15 пациентов (39,5%) опухоль локализовалась в головке, у 9 (24%) - в хвосте, у 8 (21%) - в теле и у 2 (5%) -в перешейке поджелудочной железы. У четырех пациентов (10,5%) отмечалось мультифокусное поражение железы: у 2 - с поражением тела и хвоста и еще у 2 - с вовлечением всего органа. Средний размер опухоли составил 20 мм (8-55). По системе TNM опухоли распределялись следующим образом: pT1 - 71% (27 пациентов), pT2 - 29% (11 пациентов). Большинство опухолей (у 32 пациентов, 84%) имели высокую степень дифференцировки с низкой пролифе-ративной активностью и были отнесены к гистологической градации G1, у 6 пациентов (16%) - к G2. Опухоли состояли из мономорфных клеток с низким ядерно-цитоплазматическим соотношением, обильной эозинофильной цитоплазмой. Ткань опухоли была представлена двумя типами клеток, находящихся в различной стадии функциональной активности. Первый тип - «светлые клетки», в которых преобладали процессы синтеза гранул. Второй тип - «темные клетки», в которых активно протекали процессы секреции гормона за пределы клеточной мембраны. Клеточные контакты типа десмосом соединяли клетки между собой. В области соприкосновения цитолеммы соседних клеток определялись участки слияния цитоплазмы с формированием цитоплазматических мостиков. В результате происходило образование синцитиоподобных структур. Данные изменения встречались чаще между светлыми клетками.
Через цитоплазматические мостики происходят обменные процессы питательными веществами и секреторным материалом. Возможно, это является условием синхронизации процессов выброса гранул в сосудистое русло, что может объяснить причину гипогликемических кризов. Син-цитиоподобные структуры ввиду крупных размеров не могут проникнуть через фенестрированные сосуды, что исключает возможность образования вторичных опухолей. Более того, их образование делает невозможным последующее полноценное деление клеток и прогрессия опухоли прекращается.
На основании полученных данных можно предположить, что образование синцитиоподобных структур является одной из причин сохранения доброкачественного потенциала в инсулиномах.
e-mail: [email protected]
Insulinomas are the most frequent functional pancreatic neuroendocrine tumors.
To study the ultrastructural structure intercellular contacts of insulinomas G1-2.
Material about tumors of 38 patients who had been in the surgical treatment from 2010 to 2015 was studied. Male to female ratio was 38:62 (10/28). The age range differed from 23 to 71 y.o. The average age was 48.2 years. All the patients had the symptoms of hyperinsulinism determined. In 39% (15/38) the MEN syndrome was revealed. All the tumors were clinically benign. The electron and histological study of the removed tumors was conducted.
In 39,5% (15/38) the tumor was localized in the head, in 24% - in the tail, in 21% - in the body, and in 5% - in the isthmus. In two cases the lesion affected the body and the tail of the gland (5%), and in another two — it affected the whole gland (5%). Tumor nodule size ranged from 0.8 to 5.5 cm. The average size was 2.0 cm. G1 was present in 84%. G2 was present in six cases. The tumors were composed of monomorphic cells with a low nucleus-cytoplasmic ratio and abundant eosinophilic cytoplasm. Two main p-cell phenotypes in different stages of functional activity were detected. The first type of cells was "the light cells», which were dominated by the processes of synthesis of granules. The second type was "the dark cells», in which the processes of hormone secretion outside the cell membrane were actively running. The two cell types were connected by the desmosomal junctions. In the area of contact of adjacent cells' cytomembrane the portions of the cytoplasmic fusion with the formation of cytoplasmic bridges were determined. This resulted in the formation of syncytium-like structures. These changes were more common between "the light cells".
Through the cytoplasmic bridges the metabolic processes of nutrients and secretory material occure. Perhaps, it is a condition for the release of granules synchronization processes in the bloodstream, which may explain the cause of hypoglycemic crises. Syncytium-like structure due to the large size cannot penetrate through the fenestrated capillary, eliminating the possibility of the formation of the secondary tumors. Moreover, their production makes it impossible to complete the next cell division. Progression of the tumor stops.
The formation of syncytium-like structures may be one of the causes of a conservation of a benign potential in insulinoma.
Ключевые слова: инсулинома, нейроэндокринная опухоль, ультраструктура, электронная микроскопия, поджелудочная железа.
Введение
Инсулинома — наиболее частая функционирующая нейроэндокринная опухоль (НЭО) поджелудочной железы, по эпидемиологическим данным SEER database США она встречается в 2 случаях на 1 000 000 [1]. Ранняя диагностика опухоли в первую очередь связана с гиперсекрецией инсулина и характерными симптомами. В 1935 г. A.O. Whipple и V.K. Frantz описали триаду классических клинических признаков инсулиномы: гипогликемия, проявляющаяся вегетативными и психоневрологическими расстройствами; концентрация глюкозы в плазме крови <2,2 ммоль/л; купирование данных симптомов после приема глюкозы [2].
В современной литературе большинство исследований посвящено поиску морфологических и молекулярно-биологических критериев злокачественности нейроэндокринных опухолей (НЭО), в частности, инсулином [3—5]. Рекомендованные European Neuroendocrine Tumor Society (2010) критерии злокачественности, такие как митотический индекс и индекс пролиферации Ki-67 в случае инсулином зачастую не коррелируют с прогнозом выживаемости больных [6]. В 85—99% случаев инсулино-ма по своему биологическому проявлению является доброкачественной опухолью. Даже при крупных размерах опухолевого узла и длительном анамнезе заболевания для инсулином характерна высокая степень гистологической градации (G1, реже G2) и безрецидивное течение после удаления опухоли [7]. Из всей группы НЭО поджелудочной железы только среди инсулином встречаются опухоли размером более 9 см без признаков злокачественности [8]. Согласно WHO (2010) все НЭО ЖКТ по своему биологическому потенциалу отнесены к пограничным или злокачественным опухолям. Группа доброкачественных опухолей исключена. Остаётся неясным, существуют ли морфологические особенности, объясняющие более доброкачественный характер инсулином по сравнению с другими НЭО поджелудочной железы.
Цель исследования: анализ ультра структурных особенностей межклеточных контактов в инсулино-мах G1-2.
Материал и методы
Исследован материал опухолей 38 больных, находившихся на лечении в Институте хирургии им. А.В. Вишневского с 2010 по 2015 г. Большинство пациентов составили женщины (73,6%), средний возраст 48,2 лет (23—71). У всех пациентов был подтверждённый синдром органического гиперин-сулинизма. В 39% выявлен клинический синдром МЭН I. Все пациенты подписывали добровольное информированное согласие.
Для гистологического анализа материал фиксировали в 10% забуференном растворе формалина, затем заливали в парафин по стандартной методике. Серийные парафиновые срезы толщиной 3 мкм депарафинировали и окрашивали гематоксилином и эозином.
Keywords: insulinoma, neuroendocrine tumor, ultrastructure, electronic microscopy, pancreas.
Для электронно-микроскопического исследования вырезали кусочки ткани размером около 1 мм3, фиксировали в 2,5% растворе глутарового альдегида и 1% растворе четырехокиси осмия. Материал обезвоживали в спиртах возрастающей концентрации (50, 70, 96 и 100%), после чего пропитывали смесью, состоящей из окиси пропилена и аралди-товой смолы. После пропитки материал помещали в капсулы, заливали аралдитовой смолой, и помещали в термостат при температуре 60°С на 2 сут. Из полученных блоков готовили ультратонкие срезы толщиной 100—200 нм на ультрамикротоме фирмы LKB (Швеция). Ультраструктуру препаратов изучали при помощи электронного микроскопа JEOL JEM 100-CX (Япония) в трансмиссионном режиме при ускоряющем напряжении 80КВ.
Результаты
Краткие клинические данные пациентов приведены в таблице. У 15 пациентов (39,5%) опухоль локализовалась в головке, у 9 (24%) — в хвосте, у 8 (21%) — в теле и у 2 (5%) — в перешейке. У 4 пациентов (10,5%) отмечалось мультифокусное поражение железы: у 2 — с поражением тела и хвоста и еще у 2 — с вовлечением всего органа. Средний размер опухоли составил 20 мм (8—55). По системе TNM опухоли распределялись следующим образом: pT1 - 71% (27 пациентов), pT2 - 29% (11 пациентов). Все опухоли pN0 и cM0.
Большинство опухолей (32 случая, 84%) имели высокую степень дифференцировки с низкой про-лиферативной активностью и были отнесены к гистологической градации G1, 6 случаев (16%) — к G2 (рис. 1). Гистологически опухоли состояли из относительно мономорфных клеток с низким ядер-но-цитоплазматическим соотношением, умеренной или обильной эозинофильной цитоплазмой. Ядра имели овальную или округлую форму со структурой хроматина типа «соль и перец», ядрышки были хорошо выражены. Атипии и некрозов не было. Клетки формировали альвеолярные, псевдожелезистые, трабекулярные структуры или солидные пласты. Строма обычно была хорошо развита, представлена многочисленными сосудами капиллярного типа, полями фиброза, очаговыми отложениями амилоида и кальцинатами (рис. 2). Практически все опухоли были хорошо отграничены от паренхимы железы соединительнотканной псевдокапсулой.
При ультраструктурном исследовании в клетках опухолей выявлялось большое количество специфических эндокринных гранул, митохондрии, цистерны гладкой и гранулярной цитоплазматической сети, рибосомы, полисомы, что указывало на высокую степень дифференцировки. Все исследованные опухоли относились ко 2 типу инсулином с типичными и атипичными гранулами, в соответствии с классификацией W. Creutzfeld (1973) [9].
Ткань опухоли была представлена двумя типами клеток, находящихся в различной стадии функциональной активности. Первый тип — «светлые клетки», в которых преобладали процессы синтеза гранул. Второй тип — «темные клетки», в которых активно протекали процессы секреции гормона за пределы клеточной мембраны.
Таблица. Клиническая характеристика пациентов
№ Пол Возраст МЭН I Локализация в ПЖ Размер опухоли, мм pT grade, G Ю-67, % Вид оперативного вмешательства
1 м 30 да головка 19 1 2 15 энуклеация
2 ж 39 нет тело 9 1 1 2 энуклеация
3 ж 32 да головка 13 1 1 1 энуклеация
4 ж 67 нет хвост 21 1 1 ДР ПЖ
5 ж 46 нет головка 15 1 1 2 энуклеация
6 ж 50 нет перешеек 8 1 1 1 энуклеация
7 ж 35 нет головка 9 1 1 2 энуклеация
8 ж 48 да тело 25 1 1 1,5 энуклеация
9 ж 51 нет тело 19 1 1 1 СР ПЖ
10 ж 50 да тело 18 1 1 7 СР ПЖ
11 ж 71 нет тело 11 1 1 2 энуклеация
12 м 51 нет хвост 35 19 ДР ПЖ
13 м 59 нет хвост 15 1 4 ДР ПЖ
14 ж 60 нет головка 16 1 1 2 энуклеация
15 ж 38 нет перешеек 13 1 1 1 СР ПЖ
16 ж 64 нет тело 23 1 1 ДР ПЖ
17 м 44 нет хвост 12 1 1 1 ДР ПЖ
18 м 52 да головка 18 1 1 1 ПДР
19 ж 31 да хвост 25 1 2 ДР ПЖ
20 ж 55 нет хвост 15 1 1 1 ДР ПЖ
21 м 63 нет тело 19 1 1 1 ТДПЭ
22 ж 25 да головка, тело, хвост 60; 20; 11 2 2 7 ДР + энуклеация
23 ж 26 да головка, тело, хвост 50; 21; 9 1 2 6 ТДПЭ
24 м 26 да тело, хвост 5; 6 2 1 1 ДР ПЖ
25 ж 50 да головка 23 2 2 3 тотальная резекция головки ПЖ
26 ж 52 да головка 40 2 1 1 ПДР
27 ж 23 да хвост 25 1 1 1,5 энуклеация
28 ж 37 да тело 15 2 1 1 ДР ПЖ
29 ж 65 нет хвост 14 1 1 1,5 ДР ПЖ
30 м 47 нет головка 30 2 1 1 ПДР
31 ж 51 да головка 18 1 1 1 ПДР
32 ж 60 нет головка 15 1 1 1,5 ПДР
33 ж 38 нет головка 18 1 1 2 энуклеация
34 ж 59 нет хвост 14 1 1 2 ДР ПЖ
35 ж 66 нет головка 15 1 1 2 энуклеация
36 ж 61 да тело, хвост 13; 12 1 1 1 ДР ПЖ
37 м 63 нет головка 10 1 1 1 резекция головки ПЖ
38 м 47 нет головка 23 2 1 2 ПДР
ПЖ — поджелудочная железа; ДР — дистальная резекция; СР — срединная резекция; ПДР — панкреатодуоденальная резекция; ТДПЭ — тотальная дуоденумпанкреатэктомия.
Рис. 1. Инсулинома.
Иммуногистохимическая реакция, индекс пролиферации Ю-67. Ув. х100
Рис. 2. Инсулинома. Окраска гематоксилин и эозин. Ув. х100
В клетках первого типа электронная плотность цитоплазматического матрикса была невелика и содержала канальцы гранулярной цитоплазматической сети, много крупных митохондрий с просветленным матриксом и нарушенной ориентацией крист. Комплекс Гольджи, из которого возникают секреторные гранулы, был хорошо развит. Элементы комплекса окружали прогормон или гормон, постепенно формируя гранулы преимущественно округлой формы, окруженные пограничной мембраной, что соответствует незрелым гранулам, содержащим проинсулин (рис. 3а).
Гранулы с депонированными в них гормонами направленно перемещались к плазматической мембране. Это передвижение осуществлялось при участии тонковолокнистых микрофиламентов, доминирующим белком в которых является виментин (рис. 3б).
Клетки второго типа находились в состоянии высокой секреторной активности. Секреторные гранулы заполняли практически весь объем цитоплазмы (рис. 4а). По ультраструктуре различали типичные, незрелые и атипичные, гранулы. Типичные (зрелые) В-гранулы отличались полиморфизмом, их размер варьировал в широких пределах (от 200 до 450 нм), они имели кристалловидную электронно-плотную сердцевину и широкий светлый ободок (рис. 4а, б); незрелые гранулы содержащие проинсулин, имели темную гомогенную сердцевину и широкий подмем-бранный ободок с хлопьевидным содержимым (рис. 4в). Была отмечена локализация гранул вдоль плаз-молеммы (рис. 4б), а также зафиксирован момент экзоцитоза (эмиоцитоза) гранул во внеклеточное пространство (рис. 4в). Кроме того, был выявлен еще один вариант секреции гранул из клеток: образование нескольких крупных вакуолей с большим количеством зрелых секреторных гранул. Вакуоль перемещалась к плазмолемме и путем экзоцитоза секреторные гранулы массово и одновременно попадали в межклеточное или периваскулярное пространство (рис. 4г).
Рис. 3. «Светлые» опухолевые клетки 1 типа:
А — формирование гранул в комплексе Гольджи, белая стрелка — комплекс Гольджи, черные стрелки — незрелые гранулы проинсулина;
Б — «светлая клетка» с фибриллами (черная стрелка), секреторными гранулами (белая стрелка), фрагмент «темной клетки» в инвагинации «светлой клетки» (звездочка). Трансмиссионная электронная микроскопия. Ув. А х17 000; Б х14 000
Рис. 4. «Темные» опухолевые клетки 2 типа:
А — цитоплазма клетки заполнена зрелыми (белая стрелка) и незрелыми (черная стрелка) секреторными гранулами;
Б — локализация секреторных гранул вдоль плазмолеммы (двойные стрелки), эритроциты (звездочка) в межклеточном пространстве, секреторная гранула (стрелка) в межклеточном пространстве, недалеко от сосуда (треугольник);
В — растворение плазмолеммы (эмиоцитоз) (черные стрелки), секреторная гранула в межклеточном пространстве (белая стрелка); Г — две крупные вакуоли с большим количеством секреторных гранул (белые стрелки), экзоцитоз секретоных гранул (черная стрелка), просвет сосуда (треугольник). Трансмиссионная электронная микроскопия. Ув. А, Б х12 000; В, Г х14000
Особое внимание в исследовании было уделено межклеточным контактам опухолевых клеток. Было обнаружено, что клетки соединяются между собой и удерживаются при помощи плотных контактов типа десмосом. Близкое расположение клеток, отсутствие клеточных мембран на значительном протяжении и объединение цитоплазматического содержимого клеток (клеточных органелл, секреторных гранул) приводило к образованию специфических
синцитиоподобных структур (рис. 5а). В области соприкосновения цитолеммы соседних клеток определялись участки слияния цитоплазмы с формированием цитоплазматических мостиков. В участках исчезновения клеточных мембран отмечали переход секреторных гранул из одной клетки в другую (рис. 5б). Данные изменения чаще встречались между «светлыми» клетками, реже — между «светлыми» «темными» клетками (рис. 5в).
Рис. 5. Межклеточные контакты:
А — межклеточный контакт между светлыми клетками: отсутствие клеточных мембран (белая стрелка), разволокненные клеточные мембраны (черные стрелки), плотный контакт двух клеток (фигурная стрелка). Ув. х14 000;
Б — в цитоплазме обеих клеток находятся секреторные гранулы (черные стрелки), белая стрелка — секреторная гранула на границе двух клеток, фигурная стрелка — фибриллярный материал между опухолевыми клетками. Ув. х60 000;
В — отсутствие цитолеммы и выход гранул из «темной» в «светлую» клетку (стрелки). Трансмиссионная электронная микроскопия. Ув. А х14 000; Б х60 000; В х35 000
Обсуждение
На основании только гистологического анализа дифференциальный диагноз между злокачественными и доброкачественными опухолями в высоко-дифференцированных НЭО ПЖ провести крайне трудно, поэтому к злокачественным относят опухоли в случае обнаружения метастазов в печени, лимфатических узлах и врастания опухоли в соседние органы [10]. Также одним из важных прогностических факторов является индекс пролиферации, определяемый по маркеру Ki-67, который зачастую коррелирует с размером опухоли [11]. Тем не менее, при анализе 45 случаев гигантских инсулином размером более 9 см (от 9 до 17 см) не было выявлено более высокого индекса пролиферации Ki-67 и худшей выживаемости в сравнении с опухолями меньшего размера [6]. Вне зависимости от размера опухоли инсулиномы являются высокодифференцированны-ми НЭО с градацией G1-2.
Наше исследование было направлено на поиск ультраструктурных особенностей инсулином, позволяющих им длительное время сохранять высокий уровень дифференцировки клеток и низкую проли-феративную активность. Так как инсулиномы относятся к гормонально функционирующим опухолям, в первую очередь были выявлены различные формы секреции гранул клетками:
1) выброс единичных гранул клетками в межклеточное пространство;
2) обмен единичными гранулами между клетками через цитоплазматические мостики при нарушении целостности клеточной мембраны;
3) возможный разовый массовый выброс клетками гранул, находящихся в крупных вакуолях.
Согласно многочисленным исследованиям, межклеточные взаимодействия и неоангиогенез играют ключевую роль в опухолевой прогрессии [12—14]. Нами установлено, что при высокой функциональной активности опухолевых клеток между ними сохраняются плотные межклеточные контакты типа десмо-сом, при этом отмечается уникальная способность клеток инсулином формировать синцитиоподобные структуры, которые некоторыми авторами безосновательно отнесены к признакам злокачественности и прогрессии опухоли [15]. Мы считаем, что образо-
ЛИТЕРАТУРА:
1. Keutgen X.M., Nilubol N., Kebebew E. Malignant-functioning neuroendocrine tumors of the pancreas: A survival analysis. Surgery 2015; 159(5): 1382-9.
2. Whipple A.O., Frantz V.K. Adenoma of islet cells with hyperinsulinism: a review. Ann. Surg. 1935; 101(6): 1299-335.
3. Delellis R.A. The neuroendocrine system and its tumors: an overview. Am. J. Clin. Pathol. 2001; 115: 5-16.
4. Yamashita Y., Okuzono Y., Yokota T. et al. Morphologic study of three cases of insulinoma. Histochemical an ultrastructural studies. Cancer 1985; 55(4): 841-7.
5. Richards O.C., Raines S.M., Attie A.D. The role of blood vessels, endothelial cells, and vascular pericytes in insulin secretion and peripheral insulin action. Endocr. Rev. 2010; 31(3): 343-63.
6. Ueda K., Taira T., Hakoda H. et al. Giant insulinoma: report of a case and review of published reports. Surg. Case Rep. 2016; 2: 136.
7. lelpo B., Caruso R., Ferri V. et al. Giant pancreatic insulinoma. The bigger the worse? Report of two cases and literature review. Int. J. Surg. Case Rep. 2013; 4(3): 265-8.
8. Vasikasin V., Watthanatham J., Napatharatip P. et al. Giant insulinoma in a 15-year-old man: A case report. Int. J. Surg. Case Rep. 2016; 24: 135-8.
9. Creutzfeldt W., Arnold R., Creutzfeldt C. et al. Biochemical and morphological investigations of 30 human insulinomas. Diabetologia 1973; 9(3): 217-31.
вание псевдосинцития в инсулиномах происходит в первую очередь в результате высокой функциональной активности опухолевых клеток и является одним из вариантов секреции гранул инсулина. Подобные «соклетия» в норме присутствуют в сперматогенном эпителии, клетки которого контактируют между собой и с клетками Сертоли. Последние через цито-плазматические мостики снабжают питательными веществами сперматогенные клетки, которые лишены непосредственного контакта с сосудами. Формирование синтиция между клетками сперматогенного эпителия связывают с обменными процессами и синхронизацией процессов созревания [16]. В инсулиномах часть клеток с высокой функциональной активностью при высокой клеточной плотности и отсутствии непосредственного контакта с кровеносными сосудами вынуждена формировать псевдосинцитий, что является необходимым условием синхронизации процессов выброса гранул в сосудистое русло и может объяснить причину гипогликемических кризов. При этом синцитиоподобные структуры ввиду крупных размеров не могут проникнуть через фенестрирован-ные сосуды, что уменьшает вероятность метастази-рования данных клеток. Более того, образование псевдосинтиция делает невозможным последующее полноценное деление опухолевых клеток, участвующих в образовании синтиция, что, в свою очередь, поддерживает низкую пролиферативную активность инсулином. Возможно, это является одним из объяснений сохранения низкой пролиферативной активности в инсулиномах больших размеров, в которых, несмотря на размер опухоли, не формируется пул более агрессивных клеток и опухоль продолжает годами медленно расти без метастазирования.
Выводы
Выявленная способность клеток инсулиномы формировать синцитиоподобные структуры является компенсаторно-приспособительной реакцией клеток опухоли на их высокую секреторную активность. Но вероятно, именно синтициоподобные структуры являются одной из возможных причин торможения пролиферативной активности опухолевых клеток и сохранения их высокой дифференцировки в течение длительного времени.
10. Herder W.W., Niederle B., Scoazec J. et al. Well-differentiated pancreatic tumor/carcinoma: insulinoma. Neuroendocrinology 2006; 84: 183-8.
11. Morin E., Cheng S., Mete O. et al. Hormone profiling, WHO 2010 grading, and AJCC/UICC staging in pancreatic neuroendocrine tumor behavior. Cancer Med. 2013; 2(5): 701-11.
12. Нефедова Н.А., Харлова О.А., Данилова Н.В. и др. Маркеры ангиогенеза при опухолевом росте. Ж. Архив патологии 2015; 2: 55-62.
13. Su T., Wang Y., Wang J. et al. In vivo magnetic resonance and fluorescence dual-modality imaging of tumor angiogenesis in rats using GEBP11 peptide targeted magnetic nanoparticles. J. Biomed. Nanotechnol. 2016; 12(5): 1011-22.
14. Na H., Liu X., Li X. et al. Novel roles of DC-SIGNR in colon cancer cell adhesion, migration, invasion, and liver metastasis. J. Hematol. Oncol. 2017; 10(1): 28.
15. Mirancea G.V., Morosanu A.M., Carniciu S. et al. Relevant infrastructural alterations in a pancreatic neuroendocrine tumor: an insulinoma case. Rom. J. Morphol. Embryol. 2014; 55 Suppl 2: 659-68.
16. Афанасьев Ю.И., Юрина Н.А., Котовский Е.Ф. Половая система. В: Афанасьев Ю.И., Юрина Н.А., редакторы. Гистология, эмбриология, цитология. 5-е изд. М.: Медицина; 2001. c. 679-82.
Поступила: 10.03.2017
