CC BY
69
Таблица 3
Сочетание разных форм прогрессии при уницентрическом и мультицентрическом/мультифокусном раке молочной железы
Форма прогрессии Форма роста РМЖ Количество больных абс.,(%)
УР (n=44,) К3 Р= МРГ (n=75) Множественный рост, общая группа (n=,06)
, 2 3 4
Отсутствие прогрессии (Ы0М0В-) ,66 (37,6%) 4 ) ,0 # О ,5 = 2, 24 (32,,%) P,-3 =0Л6 4 ) ,0 # О ,3 = , 9,
Лимфогенные метастазы (Ы+М0В-) ,24 (28,,) 4 ) ,0 ,6 = 37 (49,3%) p,-3 =0,0002 53 (50%) P,-4 =0,000
Гематогенные метастазы (Ы0М1В-) 27 (6,,%) 0 0 0
Рецидивы (Ы0М0В+) 24 (5,4%) 0 0 0
Рецидивы и лимфогенные метастазы (Ы+М0В+) ,2 (2,7%) 4 (,2,9%) p,-2 =0,00,2 0 4 (3,7%) P,-4 =0,35
Гематогенные и лимфогенные метастазы (Ы+М1В-) 58 (,3,3%) 2 (6,4%) P,-2 =0,,3 ) ,5 ,3% =0 2S* ,2 (,,,3%) P,-4 =0,3,
Рецидивы и гематогенные метастазы (Ы0М1В+) ,, (2,5%) 0 0 0
Рецидивы, лимфогенные и гематогенные метастазы (Ы+М1В+) ,9 (4,3%) 2 (6,4%) P,-2 =0,25 4 (5,3%) P,-3 =0,34 6 (5,7%) P,-4 =0,22
мультифокусного роста. В то же время, наличие только локализованного опухолевого очага в ткани молочной железы (ШМ0Б.-) было более характерным для больных с уницентрическим ростом. Необходимо отметить, что в группе больных с мультицентрическим/ мультифокус-ным раком молочной железы не было случаев только с рецидивами заболевания (Ы0М0Я+) или с изолированным гематогенным метастазированием (ЫОМШ-). При уницентрическом росте РМЖ данные варианты сочетания прогрессии отмечены в 5,4% и 6,1% наблюдений
соответственно. Весьма важным является обнаруженный нами факт того, что частота возникновения множественной прогрессии заболевания, проявляющаяся поражением регионарных лимфатических узлов, возникновением гематогенной диссеминации и развитием местного рецидива опухоли, не отличалась при разных вариантах роста новообразования.
Таким образом, полученные результаты свидетельствуют о том, что у больных с мультицентрическим/ мультифокусным характером роста отмечается большая частота регионарной распространенности опухолевого процесса. Однако, несмотря на это, возникновение локальных рецидивов, отдаленных метастазов, а также случаев множественной прогрессии заболевания не увеличивается у данной категории больных по сравнению с больными, опухоли которых имеют уницентрический рост.
По данным проведенного исследования можно говорить о том, что количество квадрантов молочной железы, вовлеченных в опухолевый процесс, у больных с мультицентрическим/ мультифокусным ростом рака молочной железы необходимо учитывать при оценке исходной распространенности опухоли, поскольку данный признак может служить в качестве дополнительного фактора прогноза заболевания.
ЛИТЕРАТУРА
1. Волченко Н.Н. Первично-множественный рак молочной железы // Российский онкологический журнал. - 1999.
- №2. - С.9-11.
2. Вторушин С.В. и др. Мультицентрический/ мультифо-кусный рак молочной железы со скрытым клиническим течением // Вопросы онкологии. - 2009. - Т.155. №1. - С.38-41.
3. Керимов Р.А. Мультицентрический рак молочной железы: особенности течения, результаты терапии, прогноз // Маммология. - 2006. - №2. - С.32-36.
4. Рак молочной железы / Под ред. Н.Е.Кушлинского, С.М.Портного, К.П. Лактионова. - М.: Изд-во РАМН, 2005.
- 480 с.
5. Cowen D., et al. Local and distant recurrence after conservative management of “very low- risk” breast cancer are
dependent events: a 10-vear follow-up // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. - 1998. - Vol. 41. №4. - P.801-807.
6. Gentilini O., Botteri E., Rotmensz N., et al. Conservative surgery in patients with multifocal/ multicentric breast cancer // Breast Cancer Res. Treat. - 2009. - Vol. 113. №3. - P.577-583.
7. Holland R. Multifocality and multicentriety of breast cancer // Acta. chir. aust. - 1997. - Vol. 3. - P.132-133.
8. Hollenbeck S.T., Cellini C., Christos P., et al. Breast Cancer in Patients With Residual Invasive Carcinoma is More Accurately Staged With Additive Tumor Size Assessment // Annals of Surgical Oncology. - 2004. - №11 - P.59-64.
9. Nathan J., Boyages J. Multifocal and Multicentric Breast Cancer: Does Each Focus Matter? // Journal of Clinical Oncology. 2005. - Vol. 23. №30. - P.7497-7502.
10. Rosen P.P. Breast Pathology. - Philadelphia, 2001. -1004 p.
Информация об авторах: 634050 г. Томск, Московский тракт 2, кафедра патологической анатомии ГОУ ВПО СибГМУ Росздрава, тел. (3822) 528-339, e-mail: [email protected], Вторушин Сергей Владимирович - доцент, к.м.н.; Перельмутер Владимир Михайлович - заведующий кафедрой, профессор, д.м.н.; Слонимская Елена Михайловна -руководитель отделения, профессор, д.м.н.; Завьялова Марина Викторовна - профессор, д.м.н.
© АХМЕДОВ В.А., БУДЫЛГИН А.Л., ДОЛГИХ В.Т. - 2011 УДК 616.37-036.1-072:577.152.3
УЧАСТИЕ ИММУНОЛОГИЧЕСКИХ МЕХАНИЗМОВ В ПАТОГЕНЕЗЕ ХРОНИЧЕСКОГО РЕЦИДИВИРУЮЩЕГО ПАНКРЕАТИТА
Вадим Адильевич Ахмедов, Антон Леонидович Будылгин, Владимир Терентьевич Долгих (Омская государственная медицинская академия, ректор - д.м.н., проф. А.И. Новиков, кафедра факультетской терапии, зав. - д.м.н., проф. В.А. Остапенко, кафедра патологический физиологии с курсом клинической
патофизиологии, зав. - д.м.н. проф. В.Т. Долгих)
Резюме. Целью исследования было оценить участие провоспалительных (ФHOa, ИЛ-ip) и противовоспалительных цитокинов (ИЛ-4) в комплексе с матриксной металлопротеиназой-9 (ММП-9), тканевым ингибитором матриксной металлопротеиназы-1 (ТИМП-1) и показателями антиоксидантной защиты в патогенезе хронического рецидивирующего панкреатита. Было обследовано 63 пациента с хроническим рецидивирующим панкреатитом. Результаты. У больных с хроническим рецидивирующим панкреатитом при обострении заболевания отмечалось нарастание активности фHOa, ИЛ-ip, ММП-9 и снижение содержания каталазы и супероксидисмутазы в эрито-цитах. Добавление к традиционной терапии антиоксиданта мексидола приводит к повышению антиоксидантной активности сыворотки крови и является патогенетически обоснованным.
Ключевые слова: хронический рецидивирующий панкреатит, ММП-9, антиоксидантная терапия.
INVOLVEMENT OF IMMUNOLOGICAL MECHANISMS IN PATHOGENESIS OF CHRONIC REGURRENT PANCREATITIS
V.A. Akhmedov, A.L. Budiylgin, V.T. Dolgikh (Omsk State Medical Academy)
Summary. tte purpose of the study was to estimate the role of matrix metalloproteinases (MMP-9, TIMP-1) cytokines, catalaze and superoxydismutaze in the pathogenesis of chronic recurrent pancreatitis. Materials and methods. 63 patients with chronic recurrent pancreatitis were investigated with estimation of serum levels of MMP-9, TIMP-1 IL-ip, TNFa, catalaze and superoxydismutaze in erythrocytes. Results. In the patients with chronic recurrent pancreatitis the increase of synthesis of MMP-9, IL-ip, TNFa, and decrease of levels of catalaze and superoxydismutaze have been observed. tte addition of Mexidol to traditional therapy leads to increase of antioxidant activity of blood serum and is substantiated pathogenetically.
Key words: chronic recurrent pancreatitis, antioxidative therapy, metalloproteinases.
В настоящее время патогенез хронических панкреатитов изучен недостаточно. В основе его развития лежат множество причин и механизмов, поэтому в свете последних научных исследований сложилось мнение о совокупности патогенетических факторов приводящих к необратимым морфологическим изменениям в поджелудочной железе [1].
В последние годы появились отдельные исследования относительно роли иммунологических механизмов в формировании патологии поджелудочной железы [4,5]. Вместе с тем комплексное изучение иммунологических особенностей патогенеза хронического рецидивирующего панкреатита требует дальнейшего исследования.
Цель исследования: дать оценку участию провоспалительных (ФНОа, ИЛ-1Р) и противовоспалительных цитокинов (ИЛ-4) в комплексе с матриксной металлопротеиназой-9 (ММП-9), тканевым ингибитором матриксной металлопротеиназы-1 (ТИМП-1) и показателями антиоксидантной защиты в патогенезе хронического рецидивирующего панкреатита.
Материалы и методы
Для оценки участия иммунологических механизмов в патогенезе хронического рецидивирующего панкреатита нами было обследовано 63 больных с хроническим рецидивирующим панкреатитом (ХРП). Диагностика ХРП основывалась на стандартах диагностики болезней органов пищеварения.
Среди обследованных мужчин было 49 (77,7%), женщин - 14 (22,3%) в возрасте от 27 до 57 лет.
Группу сравнения составили 20 здоровых лиц в возрасте от 25 до 44 лет, в анамнезе у которых, а также при проведенном обследовании не выявлялись данные, указывающие на поражение поджелудочной железы. Все обследованные лица подписывали информированное согласие на добровольное участие в данном исследовании после всестороннего разъяснения им его цели.
Определение активности
ММП-9 и ТИМП-1 проводилось стандартизированным методом твердофазного иммуноферментно-го анализа с применением наборов производства «Bender MedSystems
GmbH» (Австрия). Также нами проводилось исследование провоспалительных цитокинов - фактора некроза опухоли альфа (ФНОа) и интерлейкина 1р (ИЛ-1Р) и противовоспалительного цитокина (ИЛ-4) в сыворотке больных. Исследование цитокинов проводилось методом иммуноферментного анализа на тест наборах производства «Протеиновый контур» (г. Санкт-Петербург). Для оценки показателей антиоксидантной защиты изучались содержание уровня каталазы и супероксидисму-тазы в эритроцитах.
Результаты исследования обрабатывались методами вариационной статистики с вычислением средней арифметической (м), средней ошибки средней арифметической (т), среднего квадратического отклонения (б). Проводился также корреляционный анализ, при этом использовался коэффициент корреляции Пирсона. Статистическая обработка проводилась с использованием программы “Вю81а1:” и 81аИ8Йса (6.0). Различия считалось значимыми при р<0,05, когда вероятность различия превышала 95%.
Результаты и обсуждение
У больных с ХРП при поступлении отмечалось нарастание активации синтеза как провоспалительных (ФНОа, ИЛ-1Р), так противовоспалительного цитокина (ИЛ-4), а также повышенная активность ММП-9 (р<0,05 в сравнении с контролем) и ТИМП-1 (табл. 1).
Таблица 1
Показатели активности ММП-9, ТИМП-1, ФНОа, ИЛ-1р и ИЛ-4 у больных с хроническим рецидивирующим панкреатитом и у группы сравнения (М±т)
Показатель Хронический рецидивирующий панкреатит (n=63) Группа сравнения -здоровые лица (n=20)
Уровень ФНОа в сыворотке крови, рд/т1. (норма 5-50 пг/мл) 37,,43±0,83* ,2,7±0,76
Уровень ИЛ-ір в сыворотке крови, пг/мл. (норма 5-50 пг/мл) 297,3,±5,87 8,42±2,9
Уровень ИЛ-4 в сыворотке крови, пг/мл. (норма 5-50 пг/мл) 8,,4±6,9, 27,,±7,9
Уровень ММП-9 в сыворотке крови, нг/мл. (норма до 40 нг/мл) 53,57±0,60* 32,8±0,87
Уровень ТИМП-1 в сыворотке крови, нг/мл. (норма до 80 нг/мл) ,98,7±,5,76 70,7±,,,5
Примечание: * - значимо р<0,05 в сравнении с контролем.
Для оценки зависимости активности металлопротеиназы-9 от синтеза провоспалительных цитокинов проводился корреляционный анализ с вычислением коэффициента корреляции Пирсона (табл. 2).
Таблица 2
Соотношение уровня цитокинов, ММП-9 и ТИМП-1 у обследованных больных
Соотношения Коэффициент корреляции Пирсона р
ИЛ,р- ФНОа 0,509 0,005
ФНОа-ИЛ4 0,,07 0,95
ИЛ10-ИЛ4 0,,09 0,78
ФНОа-ММП-9 0,87 0,00,
ИЛ-, в-ММП-9 0,8, 0,00,
ИЛ-, З-ТИМП-1 -0,75 0,00,
ФНОа-ТИМП-, -0,63 0,00,
Как видно из представленной таблицы, выявлялась прямая сильная корреляция между уровнем активности ФНОа и ММП-9, (г=0,87, р=0,001), а также между показателем активности ИЛ-1р и ММП-9 (г=0,81, р=0,001). Кроме того, отмечена прямая корреляция между уровнем концентрации ИЛ-1Р и ФНОа. Следовательно, при обострении ХРП запускается активация ИЛ-1р, который, в свою очередь, активирует ФНОа. Активация обоих провоспалительных цитокинов (ФНОа и ИЛ-1Р) приводит к усилению синтеза макрофагами ММП-9. Кроме того, выявлялась обратная корреляция между уровнем концентрации ИЛ-1Р и показателем ТИМП-1 (г=-0,75, Р=0,001) и между уровнем ФНОа и ТИМП-1 (г=-0,63, р=0,001). Следовательно, активация синтеза провоспалительных цитокинов - ФНОа и ИЛ-1Р приводит к снижению активности тканевого ингибитора матриксной металлопротеиназы-1.
При оценке показателей антиоксидантной защиты в эритроцитах 25 больных с ХРП были выявлены следующие особенности (табл. 3). Как видно из представленной таблицы, у больных с хроническим рецидивирующим панкреатитом при поступлении отмечалось достоверно сниженное содержание супероксидисмутазы
и каталазы в эритроцитах в сравнении с показателями группы сравнения - здоровых лиц (р<0,05). На фоне проводимого лечения с назначением помимо стандартной терапии ХРП, включающей антисекреторные, спазмолитические препараты, анальгетики - синтетического антигипоксанта с антиоксидантными свойствами этилметилгидроксипиридина сукцината (мексидола) по 2 мл 5 % раствора внутривенно капельно на 100 мл физиологического раствора в течение 7 дней к 9 дню с момента госпитализации выявлялось достоверное повышение антиоксидантной активности сыворотки крови с повышением содержания каталазы (р<0,001) и супероксидисмутазы в эритроцитах (р<0,001) в сравнении с показателем на 2 день с момента госпитализации.
Известно, что ФНОа индуцирует синтез ИЛ-8 [3]. В предыдущих наших работах [1] показано, что при обострении ХРП уровень ИЛ-8 повышается, а также нами установлено, что его активная биологическая функция - хемотаксис нейтрофилов в очаг хронического воспаления и стимуляция продукции нейтрофилами токсичных кислородных радикалов, повреждающих клеточные мембраны паренхимы поджелудочной железы. Поэтому ИЛ-1р, ФНОа, ИЛ-8 и ММП-9 могут рассматриваться как последовательные связанные звенья в цепи механизма обострения ХРП с активацией на определённом этапе макрофагального звена с последовательной продукцией ИЛ-1р, ФНОа, индукцией им синтеза ИЛ-8, ведущего к интенсивному образованию оксидантов в нейтрофи-лах и их хемотаксису в очаг хронического воспаления в поджелудочной железе с клиническим обострением или латентно протекающим воспалительным процессом в органе. Включение в комплекс стандартной терапии больных с ХРП этилметилгидроксипиридина сукцината (мексидола) является патогенетически обоснованным, так как приводит к повышению антиоксидантной активности сыворотки крови, прерывая конечный этап иммунологической патогенетической цепи -процессы повреждения клеточных мембран за счет токсичных кислородных радикалов.
Таким образом, в патогенезе хронического рецидивирующего панкреатита важное значение имеет последовательная активация про-воспалительных цитокинов (ИЛ-1р, ФНОа), матриксной металлопротеиназы-9 и нарушение антиоксидантной защиты. Назначение дополнительно к стандартной терапии антиоксиданта мексидола является патогенетически обоснованным, так как прерывает запускаемый провоспалительными цитокинами и ММП-9 патогенетический «каскад», повышая антиок-сидатную активность сыворотки крови.
Таблица 3
Показатели активности каталазы и супероксидисмутазы в эритроцитах у больных с хроническим рецидивирующим панкреатитом и у группы сравнения (М±т)
Показатель Хронический рецидивирующий панкреатит (n=25) Группа сравнения -здоровые лица (n=20)
на 2 день с момента госпитализации (до лечения) на 9 день с момента госпитализации (после лечения)
Уровень супероксидисмутазы усл.ед./г Hb ,25,27±6,55 ,5,,96±6,79* ,54,7±3,46**
Уровень каталазы усл.ед./г Hb 355,72±6,0 388,73±6,25* 39,,73±3,75**
Примечание: - * - значимо р<0,001 в сравнении с показателем на 2 день с момента госпитализации; ** значимо р<0,05 в сравнении с показателем на 2 день с момента госпитализации.
ЛИТЕРАТУРА
1. Ахмедов В.А., Ширинская Н.В., Шадевский В.М. Патофизиологические и терапевтические аспекты хронического панкреатита. - М., 2007. - 120 с.
2. Ахмедов В.А., Будылгин А.Л., Долгих В.Т., Притыкина Т.В. Особенности активности матриксных металлопро-теиназ при хроническом рецидивирующем панкреатите // Вестник Новосибирского государственного университета, серия биология, клиническая медицина. - 2009. - Т. 7. Вып.4
- С.117-120.
3. Conwell D.L., Banks P.A. Chronic pancreatitis // Curr. Opin. Gastroenterol. - 2008. - Vol. 24. №5. - P.586-590.
4. Li L., Bachem M.G., Zhou S., et al. Pancreatitis-associated protein inhibits human pancreatic stellate cell MMP-1 and 2, TIMP-1 and 2 secretion and RECK expression // Pancreatology.
- 2008. - Vol. 12. №1-2. - P.99-110.
5. Shimizu K. Mechanisms of pancreatic fibrosis and applications to the treatment of chronic pancreatitis // J. Gastroenterol. - 2008. - Vol. 43. №11. - P.823-832.
Информация об авторах: 644043, город Омск, улица Ленина, 12, Омская медицинская академия, кафедра факультетской терапии, тел (3812) 53-42-90, Ахмедов Вадим Адильевич - д.м.н. профессор, e-mail: [email protected]; Будылгин Антон Леонидович - врач терапевтического отделения, e-mail: [email protected]; Долгих Владимир Терентьевич - д.м.н., профессор, заслуженный деятель науки РФ, заведующий кафедрой, e-mail; [email protected]
