CC BY
98
НАУЧНЫЕ ПОЗИЦИИ / SCIENTIFIC POSITIONS
Тяжелые комбинированные иммунодефициты, вызванные мутациями генов RAG1/RAG2 (обзор литературы и клинические примеры)
И.В. Кондратенко, А.А. Бологов, Ю.А. Родина ФГУ Российская детская клиническая больница Минздравсоцразвития России,
И.В. Кондратенко, А.А. Бологов, О.Е. Пащенко ГБОУ ВПО Российский национальный исследовательский медицинский университет
имени Н.И. Пирогова, М.В. Белевцев
ГУ РНПЦ детской онкологии, гематологии и иммунологии Министерства здравоохранения
Республики Беларусь, van den Burg M.
Institute for Bioethics, Health Ethics and Philosophy, Department of Caring Sciences, University
of Maastricht, Maastricht, the Netherlands
Severe combined immunodeficiencies with defects in RAG1/RAG2 genes (review and case reports)
I.V. Kondratenko, O.E. Pashchenko, Y.A. Rodina, M.V. Belevcev, van den Burg M, A.A. Bologov
Defects in RAG1/RAG2 genes are caused to different phenotypes of Severe combined immunodeficiencies (SCID). The products of these genes, the RAG1 and 2 proteins, are key players in the V(D)J recombination process leading to the assembly of antigen receptor genes. Complete RAG deficiency with no V(D)J is associated with classical SCID and absence of T- and B-cells. In partial RAG defects several clinical and immunological subtypes have been described: classical Omenn syndrome, RAG deficiency with skin inflammation and without T-cell expansion (incomplete Omenn syndrome), RAG deficiency with yô T-cell expansion and RAG deficiency with granulomas. We described 4 patients with RAG1 defects: 2 - with Omenn syndrome, 1 - with classic TBNK+ SCID, 1 -with «soft» T+BNK+ SCID.
Тяжелые комбинированные иммунодефициты (Severe Combined Immunodeficiency - SCID) -врожденные заболевания, клинически и иммуно-логически характеризующиеся нарушениями количества и функций Т- и В-лимфоцитов. В настоящее время известно более 20 генов, поломки которых ведут к развитию SCID [Fausto
Cossu]. Клинические и иммунологические фенотипы при некоторых генетических вариантах, например Х-сцепленном SCID, не отличаются большим разнообразием. Мутации генов, активизирующих рекомбинацию генов иммуноглобулинов и Т-клеточных рецепторов (TCR), могут вызывать развитие нескольких клинико-иммуно-логических вариантов SCID, имеющих существенные различия: синдром Оменн; T-B-NK+ SCID; атипичный синдром Оменн; гранулематоз-ный SCID; SCID, ассоциированный с CMV [Villa А., 12, Niehues, Catharina Schuetz, De Villartay]. В настоящей статье дан обзор литературы и приведены результаты обследования и лечения пациентов с дефицитом RAG1/RAG2 в отделении клинической иммунологии Российской детской клинической больницы (РДКБ).
МОЛЕКУЛЯРНЫЕ МЕХАНИЗМЫ V(D)J-РЕКОМБИНАЦИИ
Процесс V(D)J-рекомбинации, обеспечивающий разнообразие вариабельных доменов иммуноглобулинов и Т-клеточных рецепторов (TCR), является ключевым в процессах дифференциров-ки Т- и В-лимфоцитов. Т- и В-лимфоциты распознают антигены с помощью молекул TCR и иммуноглобулинов. Вариабельные домены иммуноглобулинов и TCR кодируются прерывистыми сегментами генов, которые в клетках-предшественниках отделены друг от друга.
Антиген-специфичные участки этих рецепторов состоят из трех сегментов: V - вариабельных, D -разнообразия и J - объединения. Полимор-физм антиген-специфичных участков TCR и иммуноглобулинов обеспечивается процессом соматической реаранжировки и V(D)J-рекомбинации, для которой необходимы RAG-протеины. При V(D)J-рекомбинации один D-сегмент, один J-сегмент, а затем V-сегмент соединяются в непрерывную последовательность DNA и образуется VDJ-комплекс. Все остальные фрагменты DNA V-, D- и J-областей вырезаются и изымаются из генома в виде кольцевых фрагментов. Таким образом, при формировании V-(D)-J-связей цепей иммуноглобулинов и TCR происходит разрыв двух цепочек DNA, который индуцируют RAG-протеины. Последующее восстановление нитей DNA происходит с помощью негомологичного концевого соединения (non homologous end joining - NGEJ) [Ярилин, Хаитов].
КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНЫЕ ФЕНОТИПЫ, ФОРМИРУЮЩИЕСЯ В РЕЗУЛЬТАТЕ ПОЛОМОК ГЕНОВ RAG1/RAG2
В настоящее время доказано, что варианты мутаций генов RAG1/RAG2 обуславливают формирование различных форм иммунодефицита. Нонсенс-мутации обычно ведут к полному дефициту RAG1/RAG2 и развитию T-B-NK+ SCID. При миссенс-мутациях генов RAG1/RAG2, когда функция RAG1/RAG2 частично сохранена (неполный дефицит RAG1/RAG2), а соответственно V(D)J-рекомбинация нарушена не полностью, могут формироваться несколько вариантов заболевания: синдром Оменн; атипичный синдром Оменн; гранулематозный SCID; SCID, ассоциированный с CMV (таблица 1) [Villa А., 12, 18, 20, Niehues, Corneo B., Catharina Schuetz, De Ravin S., De Villartay].
Для больных с классическим фенотипом SCID характерно раннее, в первые недели и месяцы жизни, начало клинических проявлений заболевания в виде гипоплазии лимфоидной ткани, упорной диареи, мальабсорбции, инфекций кожи и слизистых, прогрессирующего поражения респираторного тракта. Возбудителями инфекций являются бактерии, вирусы, грибы, условно-патогенные микроорганизмы (Candida albicans, Cytomegalovirus - CMV, Pneumocyctis carinii).
Очень часто встречаются кандидоз слизистых и кожи, онихомикоз. Характерно развитие регионального и/или генерализованного BCG-ита после вакцинации. При лабораторном обследовании в большинстве случаев выявляется выраженная лимфопения, гипогаммаглобулинемия, отсутствие Т- и В-клеток и снижение пролифера-тивной активности лимфоцитов [Al-Herz W. et al., Gelfand E.W., Bucley R.H].
Синдром Оменн - заболевание, характеризующееся ранним началом в виде появления в первые дни и недели жизни экссудативно-эрите-матозной сыпи, алопеции, гепатоспленомегалии, генерализованной лимфаденопатии, диареи, гиперэозинофилии, гипериммуноглобулинемии Е и повышенной склонности к инфекциям. В анализах крови выявляется выраженный лимфоци-тоз, отличающий этот синдром от других форм SCID [Omenn G.S., Brooks E.G., Loechelt B.J., Gomez L.]. Концентрации сывороточных иммуноглобулинов A, M, G резко снижены, концентрация IgE значительно повышена [Al-Herz W. et al., Ochs H.D]. Циркулирующие В-лимфоциты и их костно-мозговые предшественники практически отсутствуют. Циркулирующие лимфоциты у пациентов с синдромом Оменн являются активизированными ^2-клетками (CD45RO+, CD25+/HLA-DR+), продуцирующими IL-4 и IL-5. Продукция IL-2 и интерферона-гамма снижены [Noordzij J.G., 19]. Т-клетки пациентов с синдромом Оменн плохо отвечают на стимуляцию антигенами и аллогенными клетками и имеют ограниченный репертуар Т-клеточных рецепторов [De Saint Basile, Brooks E.G.].
Атипичный синдром Оменн ассоциирован с наличием вариабельных клинико-лабораторных проявлений, характерных отчасти для классической формы SCID, отчасти для синдрома Оменн. Однако этих признаков недостаточно для того, чтобы четко определить форму иммунодефици та [Villa А., 12]. Чаще всего у таких пациентов отмечается развитие дерматита, характерного для синдрома Оменн, инфекций различной этиологии. Наличие лимфаденопатии, гепатосп-леномегалии, эозинофилии вариабельно. Им-мунологически отмечается гипогаммаглобулине-мия, количество Т-лимфоцитов варьирует от нормального до резко сниженного, однако оли-гоклональная экспансия активизированными Т-
клетками отсутствует, в отличие от классической презентации синдрома Оменн [Villa А., 12, Niehues].
Миссенс- или гипоморфные мутации в генах RAG1/RAG2 могут привести к формированию фенотипа SCID, ассоциированного с гранулема-тозным воспалением. Для таких больных характерен значительно более поздний, чем при классическом SCID и синдроме Оменн, дебют клинических проявлений - в 1-2 года и позже. В большинстве случаев клинические проявления дебютируют после вирусной провокации (инфекция,
терно развитие в первые месяцы жизни тяжелой персистирующей CMV-инфекции, сочетан-ной с аутоиммунными цитопениями, реже развиваются бактериальные, грибковые и оппортунистические инфекции. Иммунологически отмечаются вариабельные уровни иммуноглобулинов: от нормального до агаммаглобулине-мии, количество Т-, В-, МК-клеток чаще нормальное или умеренно снижено. Характерна олигоклональная экспансия ТСИуб Т-лимфо-цитами, сочетанная с дефицитом ТСИаР Т-кле-ток.
Таблица 1. Клинико-лабораторные фенотипы SCID с мутациями в гене RAG1
Клинико-лабора-торные проявления ГВ-Ж+ SCID Синдром Оменн Атипичный синдром Оменн Гранулема-тозный SCID SCID с CMV
Т-клетки 0 Норма или повыш. (CD25+олигоклон) Снижение Снижение Норма ( (б олигоклон)
В-клетки 0 0 Норма или снижение Снижение Норма или снижение
Мутация RAG1 Нонсенс Миссенс Миссенс Миссенс Гипоморфные гомозиготные
Клинические проявления Гипотрофия, инфекции, диарея, БЦЖ-ит Дерматит, инфекции, эозино-филия, лимфадено-патия, гипер IgE Вариабельная клиника Гранулемы, вирусные и бактериальные инфекции, лимфомы CMV Аутоиммунные цитопении, инфекции
ассоциированная с вирусами Varicella zoster, CMV, EBV, HSV) и характеризуются формированием прогрессирующих эпителиоидно-лимфогистио-цитарных гранулем на коже, слизистых оболочках и во внутренних органах (легкие, печень, селезенка, кишечник), гипоплазией тимуса, развитием бактериальных и вирусных инфекций с тяжелыми осложнениями, в том числе EBV-ассо-циированной В-клеточной лимфомой, T/NK-клеточной лимфомой. Лабораторно в большинстве случаев отмечается гипогаммаглобулине-мия, снижение количества Т- и В-лимфоцитов, повышение уровня активизированных Т-клеток (HLA-DR+) и клеток памяти (CD45RO+) в периферической крови [Catharina Schuetz, De Ravin S.].
Гипоморфные гомозиготные мутации в генах RAG1/RAG2 ведут к формированию T+B+NK+ SCID, ассоциированного с CMV [De Villartay, Ehl, Karaca, Pasic]. Для таких пациентов харак-
ТЕРАПИЯ
Основным методом радикальной терапии всех форм SCID в настоящее время является аллоген-ная трасплантация костного мозга (ТКМ) или ге-мопоэтических стволовых клеток (ТГСК). Первые ТКМ больным с иммунодефицитами проведены в 1968 году [Gatti RA, Good RA]. К 2011 году в регистре Европейского общества первичных иммунодефицитов (ESID) описано около 700 случаев трансплантации стволовых клеток пациентам с SCID [Gennery A.]. Пятилетняя выживаемость больных после ТГСК составила в среднем 90% [Van der Burg, Neven В]. Медикаментозная терапия больных SCID, проводимая в период подготовки к проведению ТКМ/ТГСК или при невозможности, по разным причинам, ее проведения включает в себя введение внутривенно иммуноглобулина, лечение антибиотиками, противогрибковыми и противовирусными препаратами, сульфометоксазолом-триметопримом и необхо-
-
димыми сопроводительными препаратами. При наличии поствакцинальной BCG-инфекции назначаются противотуберкулезные препараты. При необходимости гемотрансфузий используются только облученные компоненты крови в целях профилактики развития посттрансфузион-ной реакции трансплантата против хозяина (РТПХ) [Gennery A., Van der Burg].
Согласно опубликованным данным, к 2001 году описано 68 пациентов с синдромом Оменн. ТКМ проведена 28 пациентам, полное иммунологическое восстановление произошло у 15. Общая летальность составила 46% [Villa A., 3]. В качестве консервативной терапии синдрома Оменн, имеющей целью уменьшить проявления кожного и кишечного синдромов, используются глюко-кортикоиды, циклоспорин А [De Saint Basile, Brooks E.G., Loechelt B.J., Gomez L.].
Терапия гранулематозного варианта SCID перед ТГСК включает применение глюкокорти-коидов и цитостатиков для купирования грану-лематозного воспаления. Описано также успешное применение ритуксимаба при развитии вирус-ассоциированной лимфопролиферации [Catharina Schuetz, De Ravin S.].
Для контроля за CMV-инфекцией у пациентов с SCID, ассоциированным с CMV, используются противовирусные препараты (ганцикло-вир, цитотект). Терапия аутоиммунных осложнений включает глюкокортикоиды и цитостатики [De Villartay, Ehl].
СОБСТВЕННЫЕ НАБЛЮДЕНИЯ
Материалы и методы. Мы наблюдали четырех детей из неродственных семей с мутациями в
гене RAG1 в возрасте от 1 до 9 месяцев. Диагноз всем больным был поставлен в соответствии с критериями диагностики первичных иммуноде-фицитов, разработанными экспертами Европейского общества первичных иммунодефицитов (Е8ГО). Иммунологическое обследование проводилось в лаборатории клинической иммунологии Российской детской клинической больницы Минздравсоцразвития России и ГУ РНПЦ детской онкологии, гематологии и иммунологии Министерства здравоохранения Республики Беларусь. Молекулярно-генетические исследования проводились в лабораториях Голландии и Беларуси.
Клинические проявления. Отмечалось развитие трех разных фенотипов у детей с мутациями гена RAG1. Классический синдром Оменн отмечался у двоих пациентов. Больная 1, девочка одного месяца, с первых суток жизни наблюдался распространенный дерматит, лимфаденопатия, гепатоспленомегалия. На 20-й день развилась бактериально-грибковая пневмония с дыхательной недостаточностью, затем присоединился бактериально-грибковый энтероколит. Больной 2, двух месяцев, с одного месяца наблюдался распространенный дерматит, лимфоаденопатия, гепатоспленомегалия, с двух месяцев - бактериальный энтероколит (таблица 2).
Классический фенотип БСГО наблюдался в одном случае - у пациента 3. Мальчик четырех месяцев, с рождения отмечалась задержка физического развития вплоть до гипотрофии 3-й степени, гипоплазия лимфоидной ткани, рецидивирующий грибковый стоматит, в четыре месяца развилась интерстициальная пневмония (была
Таблица 2. Характеристика наблюдавшихся больных SCID с мутациями в гене RAG1
Пациент Проявления Фенотип Мутация ребенка
Б.1 Дерматит, пневмония, энтероколит, лимфаденопатия, гепатоспленомегалия, эозинофилия, отсутствие Т- и В-клеток Синдром Оменн с.368-369 del AA с.2162 G>A
Б.2* Дерматит, энтероколит, лимфаденопатия, гепатоспленомегалия, эозинофилия, отсутствие В-клеток Синдром Оменн a256-257del AA c.1677 G>T
Б.3 Гипотрофия, кандидоз слизистых, гипоплазия лимфоидной ткани, интерстициальная пневмония, отсутствие Т- и В-клеток Т-В^+ SCID с.1346 G>A
Б.4* Гипотрофия, БЦЖ-ит, энтероколит, отсутствие Т- и В-клеток «Мягкий» Т+В^+ SCID a256-257del AA c.1677 G>T
" Дети с одинаковыми мутациями в гене RAG1.
предположена пневмоцистно-вирусная этиология процесса), которая стала причиной летального исхода.
чием двух гетерозиготных миссенс-мугации в гене RAG1: у больноИ Б.1: c.368-369delAA; c.2162G>A, у пациентов Б.2 и Б.4 были обнару-
Таблица 3. Лабораторные проявления у больных SCID с мутациями в гене RAG1
Лейко- Эозино- Лимфо- IgE, IgA, IgM, IgG, CD3, CD4, CD8, CD19, CD16/56,
Пациент циты, филы, циты, % % % % %
х109/л % (кл/мкл) МЕ/мл мг/дл мг/дл мг/дл (х109/л) (х109/л) (х109/л) (х109/л) (х109/л)
Б.1 20,2 25 0,4 520 6,67 24 156 0 0 0 0 95 (0,38)
Б.2* 13,7 27 5,4 400 34 37,9 209 79 (4,33) 73 (4,0) 5 (0,25) 0,2 (0,01) 17 (0,93)
Б.3 4,4 2 0,48 5 6,67 4,17 133 0 0 0 0 96 (0,45)
СП 4 * 3,9 31 0,93 12 6,67 4,17 46 59 (0,42) 45 (0,32) 10 (0,07) 0 41 (0,3)
* Дети с одинаковыми мутациями в гене RAG1.
У пациентки 4, девяти месяцев, мы наблюдали так называемый «мягкий» фенотип SCID. До 6,5 месяцев девочка росла и развивалась по возрасту, хорошо прибавляла в весе, вакцинирована по графику. С 6,5 месяцев отмечались явления грибко-во-бактериального энтероколита (Staph. spp., C. albicans), перестала набирать вес. В 7,5 месяцев -явления БЦЖ-ассоциированной инфекции с поражением региональных лимфоузлов.
Наследственный анамнез был отягощен в трех семьях: старший брат Б.1 умер в 2,5 месяца от генерализованной вирусно-бактериально-грибковой инфекции. Две старшие сестры Б.2 умерли: первая - в возрасте 6 месяцев от пневмонии смешанной этиологии (P. carini, CMV), вторая - в 5 месяцев в результате пневмонии, вызванной нейссериальной флорой. Б.3 - второй ребенок из однояйцевой двойни. Первый мальчик умер в возрасте одного месяца от молниеносно развившейся генерализованной бактериально-грибково-вирусной инфекции.
Лабораторные проявления. В гемограмме гиперлейкоцитоз отмечался у двух пациентов - у Б.1 и Б.2; лимфоцитоз - у одного - Б.2; эозино-филия - у трех больных: Б.1, Б.2 и Б.4. Резкое снижение иммуноглобулинов A, M, G наблюдалось у всех четырех пациентов, повышение IgE -у больных Б.1 и Б.2. По субпопуляциям лимфоцитов больные разделились на две группы: фенотип T"B"NK+ наблюдался у пациентов Б.1 и Б.3, фенотип T+B-NK+ - у Б.2 и Б.4 (таблица 3).
Генетическое обследование. У двоих больных диагноз синдрома Оменн был подтвержден нали-
жены идентичные миссенс-мутации: с.256-257ёе1 AA; c.1677 G>T. У больного Б.3 пока найдена только одна нонсенс-мутация в гене RAG1: с.1346 G>A; секвенирование продолжается.
Терапия. Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток была выполнена в трех случаях. Ребенок Б.1 получил ГСК крови с CD34+ селекцией от отца. Приживление трансплантата было отмечено на +8 сутки. В посттрансплантационном периоде отмечалось развитие острой реакции трансплантата против хозяина (РТПХ) с поражением кожи, респираторного дистресс-синдрома и сепсиса (выявлялась кандидемия). К +100 суткам после ТГСК состояние ребенка стабильное, трансплантат функционирует, явления РТПХ купированы, сохраняется высев из крови Candida famata.
Пациенту Б.2 была выполнена гаплоидентич-ная трансплантация периферических стволовых клеток с CD34+ селекцией от отца. Через 5 лет после ТГСК у больного отмечается смешанный донорско-реципиентский химеризм. Однако ребенок не получает заместительной терапии внутривенными иммуноглобулинами, не болеет инфекционными заболеваниями.
По настоянию родителей девочке Б.4 была выполнена гаплоидентичная ТГСК от одного из родителей в Париже. Достоверных сведений о динамике состояния нет, однако известно, что иммунной реконституции не произошло, впоследствии выполнена повторная трансплантация от неродственного донора, после которой развились осложнения, приведшие к смерти ребенка.
ДИСКУССИЯ
Среди наблюдавшихся больных с мутациями в гене RAGl мы выявили как минимум три разных клинико-лабораторных фенотипа, что соответствует литературным данным [Villa А., l2]. Полученные результаты показали, что четкой корреляции генотип-фенотип при мутациях гена RAGl нет. У двух из четырех пациентов выявлены идентичные поломки гена RAGl, которые привели к развитию двух разных клинико-лабо-раторных фенотипов: синдром Оменн и «мягкий» фенотип SCID. У больной Б.1 с характерной клинической и гематологической картиной синдрома Оменн, имевшей миссенс-мутации RAG1, иммунологические показатели соответствовали классическому варианту T"B"NK+ SCID.
Исходя из этих наблюдений, можно предположить, что корреляций генотип-фенотип в группе пациентов с мутациями в гене RAG1 не прослеживается. Вероятнее всего, на формирование того или иного фенотипа действует специфика самой мутации, возможно влияние других генетических факторов, а также эпигенетических механизмов [Villa А., 12]. Однако для уточнения изложенных выше утверждений необходимо проведение анализа корреляций генотип-фенотип на больших группах пациентов.
Синдром Оменн, а также T"B"NK+ SCID являются тяжелыми, несовместимыми с жизнью заболеваниями. Единственным методом лечения данных синдромов является ТГСК. Диагностика и начало терапии в максимально ранние сроки являются залогом выживания таких пациентов. ■
ЛИТЕРАТУРА
1. Omenn G.S, Familial reticuloendotheliosis with eosinophilia. // N. Engl. J. Med., 1965. v. 273, p. 427-432.
2. Aleman K., Noordzij J.G., de Groot R., van Dongen J.J., Hartwig N.G. Reviewing Omenn syndrome. // Eur. J. Pediatr., 2001, v. 160, p. 718-725.
3. Villa A., Sobacchi C, Vezzoni P. Omenn syndrome in the context of other B cell-negative severe combined immunodeficiencies. // Isr. Med. Assoc J., 2002, v.4, p. 218-221.
4. Wada T., Takei K., Kudo M. et al. Characterization of immune function and analysis of RAG gene muta-
tions in Omenn syndrome and related disorders. // Clin. Exp. Immunol, 2000, v. 119, p. 148-155.
5. Хаитов Р.М., Игнатьева Г.А., Сидорович И.Г. Иммунология. - М.: Медицина, 2000.
6. Ярилин А.А. Основы иммунологии. - М.: Медицина, 1999.
7. Notarangelo L.D., Villa A., Schwarz K. RAG and RAG defects. // Curr. Opin. Immunol., 1999, v.11, p. 435-442.
8. Vossbeck S., Friedrich W., Heymer B. Pathogenesis and histomorphology of the so-called Omenn syndrome. // Verh. Dtsch. Ges. Pathol., 1991, v. 75, p. 121-125.
9. Gomez L., Le Deist F., Blanche S. et al. Treatment of Omenn syndrome by bone marrow transplantation. //J. Pediatr., 1995, v. 127, p. 76-81.
10. Signorinш S., Imberti L., Pirovano S., et al. Intrathymic restriction and peripheral expansion of the T-cell repertoire in Omenn syndrome. // Blood, 1999, v. 94, p. 3468-3478.
11. Corneo B., Moshous D., Gungor T. et al. Identical mutations in RAG1 or RAG2 genes leading to defective V(D)J recombinase activity can cause either T-B-severe combined immune deficiency or Omenn syndrome. //Blood, 2001, v. 97, p. 27722776.
12. Villa A., Sobacchi C., Notarangelo L.D. et al. V(D)J recombination defects in lymphocytes due to RAG mutations: severe immunodeficiency with a spectrum of clinical presentations. // Blood, 2001, v. 97, p. 81-88.
13. Brooks E.G., Filipivich A.H., Padgett J.W. et al. T-cell receptor analysis in Omenn's syndrome: evidence for defects in gene rearrangement and assembly. //Blood, 1999, v. 93, p. 242-250.
14. Santagata S., Villa A., Sobacchi C. et al. The genetic and biochemical basis of Omenn syndrome. // Immunol. Rev., 2000, v. 178, p. 64-74.
15. Ege M., Ma Y., Manfras B. et al. Omenn syndrome due to ARTEMIS mutations. // Blood, 2005, v. 105, p. 4179-4186.
16. Noordzij J.G., De Burin-Versteeg., Verkaik N. S., The immunophenotypic and immunogenotypic B-cell differentiation arrest in bone marrow of RAG-deficient SCID patients corresponds to residual recombination activities of mutated RAG proteins. //Blood, 2002, v. 100, p. 2145-2152.
17. Honig M., Schwarz K. Omenn syndrome: a lack of tolerance on the background of deficient lympho-
РЕКЛАМА Эриус
cyte development and maturation. // Curr. Opin. Rheumatol., 2006, v. 18, p. 383-388.
18. Villa A., Santagata S., Bozzi F. et al. Omenn syndrome: a disorder of Rag1 and Rag2 genes. // J. Clin. Immunol., 1999, v. 19, p.87-97.
19. Ochs H.D., Davis S.D., Mickelson E. et al. Combined immunodeficiency and reticuloendot-heliosis with eosinophilia. // J. Pediatr., 1974, v. 35, p. 463-466.
20. Villa A., Santagata S., Bozzi F. et al. Partial V(D)J recombination activity leads to Omenn syndrome. // Cell, 1998, v. 93, p. 885-896.
21. De Saint Basile G., Le Deist F., De Villartay J.P. et al. Restricted heterogeneity of T lymphocytes in combined immunodeficiency with hypereosinophi-lia (Omenn's syndrome).//J. Clin. Invest., 1991, v. 87, p. 1352-1359.
22. Loechelt B.J., Shapiro R.S., Jyonouchi H., Filipovich A.H. Mismatched bone marrow transplantation for Omenn syndrome: A variant of severe combined immunodeficiency. // Bone Marrow Transplant, 1995, v. 16, p. 381-385.
23. Gomez L., Le Deist F., Blanche S. et al. Treatment of Omenn syndrome by bone marrow transplantation. //J. Pediatr., 1995, v. 127, p.76-81.
24. Fausto Cossu. Genetics of SCID.//Ital. J. Pediatr. 2010; v. 36, p. 76
25. Bucley R.H., Schiff R.I., Markett M.L. et al. Human severe combined immunodeficiency: genetic, phenotypic and functional diversity in one hundred eight patients. //J. Pediatr., 1997, v. 130, p. 378-387.
26. Gelfand E.W., Dosch H.-M. Diagnostics and classification of severe combined immunodeficiency desiases.//Birth Defects, 1983, v. 19. P. 65-72.
27. Gatti R.A., Meuwissen H.J., Allen H.D. et al. Immunological reconstitution of sex-linked lym-phopenic immunological deficiency. // Lancet,
1968, v 2. P. 1366-1369.
28. Good R.A., Meuwissen H.J., Hong R. et al. Bone marrow transplantation: correction of immune deficit in lymphopenic immunological deficiency and correction of an immunologically induced pancytopenia. // Trans. Assoc. Am. Physicians,
1969, v. 82, p. 278-285
29. Catharina Schuetz, Kirsten Huck, Sonja Gudowius et al. An Immunodeficiency Disease with RAG Mutations and Granulomas. // N. Engl. J. Med. 2008; v. 358, p. 2030-2038
30. Al-Herz W., Bousfiha A., Casanova J. et al. Primary Immunodeficiency Diseases: an update on the Classification from the International Union of Immunological Societies Expert Committee for Primary Immunodeficiency. // Frontiers in Immunology, 2011.
31. De Ravin S., Cowen E., Zarember K. et al. Hypomorphic Rag mutations can cause destructive midline granulomatous disease. // Blood, 2010 August 26; v. 116(8), p. 1263-1271
32. De Villartay J., Lim A., Al-Mousa H. et al. A novel immunodeficiency associated with hypomorphic RAG1 mutations and CMV infection. //J. Clin. Invest., 2005 November 1; v.115(11), p. 3291-3299.
33. Ehl S., Schwarz K., Enders A. et al. A variant of SCID with specific immune responses and predominance of gammadelta T-cells.//J. Clin. Invest, 2005, Nov., v. 115 (11), p. 3140-3148.
34. Karaca N., Aksu G, Genel F. et al. Diverse pheno-typic and genotypic presentation of RAG1 mutations in two cases with SCID. // Clin. Exp. Med., 2009, Dec; v. 9(4), p.339-342.
35. Pasic S., Djuricic S., Ristic G., Slavkovic B. Recombinase-activating gene 1 immunodeficiency: different immunological phenotypes in three siblings. // Acta Pediatrica, 2009 June, v.98, p. 1062-1064.
36. Niehues T., Perez-Becker R., Schuetz C. More than just SCID. The phenotypic range of combined immunodeficiencies associated with mutations in the recombinase activating genes (RAG) 1 and 2. // Clin Immunol, 2010 May, v.135(2), p.183-192.
37. Gennery A., Slatter M., Grandin L., Taupin P., Cant A. et al. Transplantation of hematopoietic stem cells and long-term survival for primary immunodeficiencies in Europe: entering a new century, do we do better? // J. Allergy Clin. Immunol., 2010 Sep; v.126(3). P.602-610.
38. Van der Burg M., Gennery A. Educational paper: The expanding clinical and immunological spectrum of severe combined immunodeficiency. // Eur. J. Pediatr. 2011 May; v. 170(5), p. 561- 571.
39. Neven B., Leroy S., Decaluwe H. et al. Long-term outcome after hematopoietic stem cell transplantation of a single-center cohort of 90 patients with severe combined immunodeficiency. // Blood, 2009 Apr 23; v.113(17), p. 4114-4124.
