CC BY
575
25. Wong C., Khin L., Heng K., Tan K., Low C. The LRINEC (Laboratory Risk Indicator for Necrotizing Fasciitis) score: a tool for distinguishing necrotozing fasciitis from other soft tissue infections// Crit Care Med. - 2004. - 32. - P. 1535-1541.
26. Zimbelman J., Palmer A., Todd J. Improved outcome of clindamycin compared with beta-lactam antibiotic treatment for invasive Streptococcus pyogenes infection// Pediatr Infect Dis J. - 1999. - 18. - P. 1096-1100.
УДК 612.017.1:575.1
ПЕРВИЧНЫЕ ИММУНОДЕФИЦИТЫ С ПРЕИМУЩЕСТВЕННЫМ ПОРАЖЕНИЕМ КЛЕТОЧНОГО
ИММУНИТЕТА.
Ю.А. Вавиленкова, Р.Я. Мешкова
ГОУ ВПО "Смоленская государственная медицинская академия "
ПЕРВИЧНЫЕ ИММУНОДЕФИЦИТЫ (ПИД) - это стойкие, генетически детерминированные дефекты одного или нескольких звеньев иммунной системы, то есть являющиеся следствием наличия генетического блока на определенном уровне развития компонентов иммунной системы, препятствующего нормальному осуществлению иммунных функций (1). Это относительно редкие, врожденные заболевания иммунной системы, проявляющиеся повышенной чувствительностью к инфекциям бактериальной, протозойной, вирусной, грибковой этиологии, различной тяжести и локализации (2).
Распространенность врожденных дефектов иммунной системы в разных популяциях населения относительно невелика и значительно вариирует в зависимости от типа заболевания. Структура первичных иммунодефицитов в России имеет некоторые отличия от общеевропейской, проявляется слабой выявляемостью дефектов в системе комплемента (8) (табл. 1).
Таблица 1. Структура первичных иммунодефицитов в России и Европе
Россия Страны Европы
Дефекты продукции антител 67% 53%
Т-клеточные и комбинированные иммунодефициты 19% 24%
Дефекты фагоцитоза 8% 5%
Дефекты комплемента 5% 14%
Прочие дефекты 1% 4%
По данным И. В. Кондратенко, 2002
Частота ПИД в целом составляет 1 случай на 10 000-100 000 живых новорожденных (3).
За 50 лет, прошедших с момента первых сообщений о пациентах с нарушениями иммунного ответа, было описано более 100 первичных иммунодефицитов. Подобные синдромы возникают вследствие дефектов одного или нескольких звеньев иммунной системы - Т- и В-лимфоцитов, КК-клеток; фагоцитов; системы комплемента. В данном обзоре будут описаны некоторые формы первичной недостаточности Т-лимфоцитов, в том числе комбинированный дефицит Т- и В-клеток. При нарушении функции Т-лимфоцитов возрастает восприимчивость к инфекциям, а также развивается ряд других состояний, гораздо более тяжелых, чем при иммунодефицитах с преобладанием дефектов гуморального иммунитета. Такие дети погибают в первые годы жизни (11). Тяжелая комбинированная иммунная недостаточность (ТКИН) объединяет в себе группу синдромов с врожденными или наследственными нарушениями клеточного и гуморального иммунитета, аплазией лимфоидной ткани, дисплазией или дисфункцией тимуса (5).
Частота встречаемости ТКИН составляет 1:50 000 живых новорожденных (8). Существует несколько форм ТКИН, имеющих различную генетическую природу (см. табл. 2).
Таблица 2. Комбинированные иммунодефициты с преимущественным поражением клеточного иммунитета
Наименование Сывороточные 18 Циркулирующие В-клетки Циркулирующие Т-клетки Предположительный патогенез Наследование
ТКИН а)х-сцепленная б)аутосомно-рецессивная снижены снижены Норма или повышены норма или снижены Снижены Снижены Мутации в (ус) рецепторов ИЛ2, 4, 7, 9, 15 дефект созревания В-клеток Х-сцепленное аутосомно-рецессивное
Дефицит адено-зиндезаминазы Снижены Прогрессивно снижаются Прогрессивно снижаются Т- и В-клеточные дефекты, вызванные токсическими метаболитами Аутосомно-рецессивное
Дефицит пурин- нуклеозид- фосфорлазы Снижены или норма Норма Прогрессивно снижаются Т-клеточный дефект, вызванный токсическими метаболитами Аутосомно-рецессивное
Дефицит МНС II класса Норма или снижены Норма Норма, снижены СД4 Мутация факторов транскрипции для молекул MHCII кл Аутосомно-рецессивное
Ретикулярная дисгенезия Снижены (материнские) Сильно снижены Снижены Дефект стволовой клетки Аутосомно-рецессивное
Дефицит СД3 (У и 8) Норма Норма Норма Нарушение транскрипции СД3у или СДе цепей Аутосомно-рецессивное
Дефицит СД8 Норма Норма Снижены СД8, норма СД4 Мутации в гене ZAP 70 Аутосомно-рецессивное
Синдром Оменна Повышен ^Е снижены ^А 1БМ ДО Снижены Снижены Мутации RAG1 и RAG2 Аутосомно-рецессивное
Синдром Незе-лофа Норма или снижены Норма Снижены Неизвестен Аутосомно-рецессивное
Аутоиммунный лимфопролифе -ративный синдром Повышены Повышены Повышены Дефекты генов Fas-рецептора, Fas-лиганда, каспазы 10 Х-сцепленное
По данным научной группы ВОЗ "Первичные иммунодефициты", 1995, M. Ballow, 2003.
Тяжелые комбинированные иммунодефициты являются достаточно частыми среди всех форм иммунной недостаточности и, по данным регистров европейских стран, где хорошо развита их ранняя диагностика, составляют до 40% от общего числа первичных иммунодефицитов (4). Тип наследования - аутосомно-рецессивный и Х-сцепленный, причем последний составляет 50-60% всех случаев. Болеют лица и мужского, и женского пола, причем мальчики составляют 75% (5).
Молекулярные дефекты. Гены, кодирующие ТКИН, ассоциированную с Х-хромосомой, картированы в положении Xq13 (60% случаев) (3). Выявлены 93 патогенные мутации, которые распределены по всему кодирующему региону и часто обнаруживаются в местах сплайсинга. В большинстве случаев они представлены точечными мутациями, приводящими к нарушению цитокиновой регуляции процессов развития и взаимодействия лимфоцитов. К числу подобных нарушений относятся мутации генов, кодирующих ус цепь рецептора для ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-7, ИЛ-9, ИЛ-15, ИЛ-21 (73, 74). Проведенные исследования показали, что молекулярным фактором патогенеза ТКИН-Х является нарушение взаимодействия ИЛ-7 и его рецептора за счет дефектности Бс цепи рецептора. Известно, что ИЛ-7, секретируемый стромальными клетками костного мозга и тимуса, является ростовым фактором для Т- и В-лимфоцитов (75). Обнаружено несколько мутантных генов,
локализованных в аутосомах, соответственно выделяют следующие формы ТКИН: недостаточность аденозиндезаминазы (АДА), недостаточность Janus-киназы (Jak-3), дефицит а-цепи рецептора ИЛ-7 (ИЛ-7Ка), мутация генов, активирующих рекомбинацию (Rag-1 или Rag-2), дефект гена Artemis, недостаточность CD45, генов сигналпроводящих полипептидных цепей s и у комплекса CD3, гена протеинтирозинкиназы ZAP 70, ассоциированной с сигналпроводящим Z-пептидом комплекса TCR
(3).
В результате описанных молекулярных событий нарушаются процессы дифференцировки и созревания Т- и В-лимфоцитов, что приводит к общему угнетению иммунитета (5).
В типичных случаях у больных наблюдается снижение количества CD4+, CD8+ лимфоцитов и уровня циркулирующих иммуноглобулинов. В других случаях содержание Т-лимфоцитов очень низкое, но В-лимфоциты определяются в большом количестве, количество иммуноглобулинов может сохраняться на уровне среднестатистической возрастной нормы или даже превышать ее. У некоторых больных количество Т-лимфоцитов нормальное, однако это могут быть незрелые клетки или даже тимоциты. В этом случае содержание иммуноглобулинов обычно снижено. Описаны случаи, при которых количество Т- и В-лимфоцитов нормальное, но функционально они неактивны, не отвечают пролиферацией на стимуляцию ФГА и КонА, не реагируют на аллогенные клетки в смешанной культуре лимфоцитов. Наконец, встречаются больные с функционально неактивной вилочковой железой, в которой не вырабатываются тимопоэтины (5).
Клинические проявления. Описанные варианты структуры иммунодефицита объясняют полиморфность клинической картины, однако в целом ее можно свести к следующим пунктам: первые проявления начинаются в первые недели жизни в виде неуправляемой диареи, бактериальных и грибковых инфекций кожи и слизистых, прогрессирующего поражения респираторного тракта, пневмоцистных пневмоний, вирусных инфекций гипоплазии лимфоидной ткани (4). Возбудители инфекций - из разных таксономических групп: грибы (Candida, Pneumocystis carinii), бактерии, вирусы. Пневмония часто вызвана Pneumocystis carinii, диареи - ротавирусами, Campilobacter, Giardia lamblia. Нередко манифестирует вирусный гепатит (3). Характерно развитие БЦЖита после прививки. На фоне тяжелых инфекций развивается отставание в физическом и моторном развитии, однако даже при наличии ТКИН у младенцев не сразу развиваются все вышеперечисленные симптомы, и в течение 2-6 месяцев они могут расти и развиваться почти нормально, особенно если прививка БЦЖ не была сделана (4).
Лабораторные данные. Кровь больных ТКИН детей содержит очень мало лимфоцитов. Пролиферативная реакция в ответ на митогенную, антигенную и аллогенную стимуляцию in vitro отсутствует (даже в образцах крови, полученной от плода и из пуповины). Поэтому необходимо помнить, что абсолютное число лимфоцитов в крови из пуповины должно составлять 2000-11000/мм3, а для установления фенотипа Т-клеток и при проведении функциональных исследований крови новорожденных используются меньшие величины. На 6-7 месяце жизни, когда диагностируется большинство случаев ТКИН, абсолютное количество лимфоцитов в норме значительно повышается, следовательно, о лимфопении в этом возрасте можно говорить в том случае, если содержание лимфоцитов в 1 мм3 крови меньше 4000. Титр сывороточных иммуноглобулинов снижен или же антитела вовсе отсутствуют, и их синтез не начинается даже после иммунизации. В большинстве случаев тимус у пациентов с ТКИН очень маленький (менее 1 г), он не опускается в область шеи, тимоциты в ткани тимуса отсутствуют, кортикомедуллярная дифференциация выражена слабо, тельца Гассаля не определяются. Однако эпителий тимуса имеет нормальное строение, и при пересадке стволовых клеток костного мозга в таком крошечном тимусе могут созревать нормальные Т-лимфоциты. Тимус-зависимые зоны селезенки лишены лимфоидных элементов; лимфатические узлы, миндалины, аденоиды и пейеровы бляшки отсутствуют или подвергаются обратному развитию (40).
Лечение. При установлении диагноза ТКИН младенцев помещают в специализированные гнотобиологические боксы.
Единственным способом лечения ТКИН является трансплантация гаплоидентичного костного мозга или костного мозга, взятого у полностью совместимого по HLA донора.
При трансплантации костного мозга больным с тяжелыми иммунодефицитами, кроме подбора совместимых донора и реципиента по HLA, обязятельной процедурой является удаление перед трансплантацией из донорского костного мозга Т-лимфоцитов во избежание реакции "трансплантат против хозяина". Совместимость по HLA необходима для создания иммунокомпетентности реципиента: позитивная селекция Т-лимфоцитов в тимусе идет на МНС, экспрессированных на эпителиальных клетках тимуса (т.е. на МНС реципиента), а антигенпредставляющие клетки на
периферии (дендритные, В-лимфоциты, макрофаги) - костономозгового происхождения (т.е. от донора) (3).
Заместительная терапия внутривенными иммуноглобулинами, интенсивная антибактериальная, противогрибковая и противовирусная терапия проводятся детям с ТКИН, страдающим инфекциями, в период подготовки к пересадке костного мозга и поиска донора (4). При условии успешной ТКМ в 50-60% случаев возможно полное восстановление функции иммунной системы. Без ТКМ - неизбежно прогрессирующее нарушение жизненных функций, несмотря на консервативную терапию, с летальным исходом в первые 1-3 года жизни (14).
Прогноз заболевания неблагоприятный: дети чаще всего погибают от септических состояний в течение первого года жизни. На аутопсии отмечаются патогномоничные изменения тимуса в виде гипоплазии или частичной дисплазии, отсутствуют также тельца Гассаля, граница между кортикальной и медуллярной зонами смазана, а иногда вовсе отсутствует. Лимфатические узлы гипопластичны и не содержат герминативных центров (5).
Пересадка костного мозга в первые 3,5 месяца жизни повышает вероятность выживания на 97%. В настоящее время во всем мире проживают более 400 пациентов с ТКИН, у которых трансплантация костного мозга оказалась эффективной (40).
Х-сцепленная ТКИН. Болеют только мальчики.
При обследовании пациентов с Х-сцепленной ТКИН Т-лимфоциты и NK-клетки обычно не удается обнаружить или же их содержание мало, а содержание В-лимфоцитов повышено; при этом наблюдается выраженная недостаточность функций и Т-, и В-клеток. Подавление синтеза иммуноглобулинов сохраняется даже после восстановления нормального уровня Т-лимфоцитов путем пересадки костного мозга. С помощью рестрикционного анализа удалось показать, что ген, при мутации которого возникает данное заболевание, картирован в участке Xq13; этот ген кодирует структуру у-цепи (ус) рецепторов для цитокинов ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-7, ИЛ-9, ИЛ-15, ИЛ-21. У 2/3 пациентов определяется аномальная ус цепь рецепторов для цитокинов, а в оставшихся случаях ус вообще отсутствует, что приводит к нарушению передачи сигнала через различные рецепторы цитокинов. Эти данные позволяют понять, почему в результате мутации единственного гена могут страдать функции нескольких типов клеток (40).
ТКИН швейцарского типа (лимфоцитофтиз) является одной из наиболее тяжелых форм этой группы, проявляется триадой симптомов: коклюшеподобным кашлем, плохо поддающейся лечению диареей и кореподобной сыпью на коже. Рано присоединяется распространенный кандидоз. Лабораторные данные: определяется полное отсутствие клеточного и гуморального иммунитета, отсутствуют реакции ГЗТ, значительно снижено содержание иммуноглобулинов всех классов. Прогноз неблагоприятный (21).
ТКИН с дефицитом аденозиндезаминазы (АДА). У этих больных комбинированный иммунодефицит является результатом дефекта фермента АДА. Тип наследования - аутосомно-рецессивный.
Данная группа фенотипически похожих генетических дефектов включает точечные мутации и делеции в пределах гена, кодирующего АДА, находящегося на хромосоме 20q13-ter. В отсутствие АДА токсические метаболиты пуринового обмена (dATP) и метилирования (S-аденозил гомоцистеин) накапливаются внутри клетки и тормозят пролиферацию в результате происходит нарушение функции Т- и В-лимфоцитов (7).
Клиническая картина ТКИН, как правило, очевидна к 2-3-месячному возрасту младенца и характеризуется реккурентными респираторными инфекциями, диареей, отставанием в развитии, а также наличием множественных дефектов костей скелета - хондроостеодисплазии, которую диагностируют с помощью радиографического исследования. Она затрагивает костно-хрящевые соединения, апофизы подвздошных костей и тела позвонков (что визуализируется как феномен "кость в кости").
При лабораторном исследовании обнаруживают отсутствие и Т-, и В-лимфоцитов и иммуноглобулинов соответственно. Сохранны NK-клетки. Анализ на наличие АДА проводят в эритроцитах или лимфоцитах. Дефицит АДА ведет к накоплению аденозина, 2'-дезоксиаденозина и 2 -О-метиладенозина. Эти метаболиты прямо или косвенно вызывают апоптоз тимоцитов и циркулирующих лимфоцитов, приводя к развитию иммунодефицита (40).
Лечение. 1. Трансплантация костного мозга от HLA-совместимого донора. 2. Подкожные инъекции 3 раза в неделю препарата АДА (ферментозаместительная терапия) крупного рогатого скота, конъюгированной с полиэтиленгликолем (PEG-ADA), могут поддерживать жизнеспособность пациента в течение нескольких лет. 3. Дефицит АДА является первым заболеванием, при котором апробирована генная терапия (3,31).
ТКИН с дефицитом пуриннуклеозидфосфорилазы (PNP). Данное аутосомно-рециссивное заболевание является результатом дефекта в гене, кодирующем фермент PNP, локализующимся в хромосоме 14q13.1. При отсутствии PNP токсические метаболиты, в данном случае dGTP, накапливаются внутри клетки и нарушают пролиферацию. Т-лимфоциты особенно чувствительны к накоплению dGTP, они поражаются в большей степени, чем В-лимфоциты. В этом заключается иммунологическое различие между дефицитами ADA и PNP (7).
У 2/3 пациентов клиническая картина заболевания характеризуется появлением неврологической симптоматики, выраженность которой может вариировать - от спастичности до задержки умственного развития. В 1/3 случаев обнаруживаются признаки аутоиммунных расстройств, наиболее часто встречается аутоиммунная гемолитическая анемия.
Содержание всех сывороточных иммуноглобулинов чаще находится в пределах нормы или несколько повышено. У больных с недостаточностью PNP, как и при дефиците АДА, наблюдается выраженная лимфопения - абсолютное число лимфоцитов в 1 мм3 крови не превышает 500. Активность Т-лимфоцитов снижена, однако все же поддерживается на минимальном уровне и с течением времени может меняться.
Возможно проведение пренатальной диагностики. Оптимальным способом лечения является трансплантация костного мозга, однако на настоящий момент имеются сообщения лишь о трех случаях успешного применения этого метода (40).
Ретикулярная дисгенезия. Это редкое заболевание, наследуемое аутосомно-рецессивно, обычно заканчивается летально вскоре после рождения. Оно является результатом нарушения созревания как лимфоидных, так и миелоидных предшественников. Заболевание характеризуется не только выраженной лимфопенией, но также резкой гранулоцитопенией и тромбоцитопенией, тяжелыми инфекциями и ранней смертью. У таких новорожденных часто выявляется приживление материнских клеток (7).
ТКИН, обусловленная дефицитом CD45. Причиной развития ТКИН может быть и молекулярный дефект, обусловленный мутацией гена, который кодирует поверхностный белок CD45, экспрессирующийся на лейкоцитах. Это трансмембранный белок, специфичный для гемопоэтических клеток, обладает свойствами тирозин-фосфорилазы; он регулирует активность семейства Src-киназ, осуществляющих передачу сигнала через антигенные рецепторы Т- и В-лимфоцитов (40).
Синдром Оменна. Это редкий аутосомно-рецессивный тяжелый комбинированный врожденный иммунодефицит.
Причиной развития синдрома Оменна являются мутации RAG1 и RAG2 (recombination activating genes 1 and 2). В 60% случаев наблюдаются мутации RAG1, в 40% - RAG2. Эти гены картированы в хромосоме 11 р13, они участвуют в процессах соматической перестройки генов поверхностных антигенных рецепторов Т- и В-лимфоцитов. Эти белки распознают последовательности сигналов рекомбинации и инициируют рестрикцию двухцепочечной ДНК, запуская таким образом реаранжировку генов V, D, J. Следовательно, при мутациях генов RAG1 и RAG2 нарушается экспрессия антигенных рецепторов вследствие торможения генной рекомбинации (40).
Полные мутации этих генов могут означать полный блок развития Т- и В-клеток и вызвать ТКИН с отсутствием зрелых форм Т- и В-лимфоцитов (Т-В-ТКИН).
Пре-Т- и пре-В-клетки не выживают в период развития лимфоцитов, если они не получают сигнал от преВ- и преТ-рецепторов соответственно, тяжелая цепь молекулы IgM и Р-цепь TCR являются необходимыми составляющими частями для этих рецепторов. Таким образом, предшественник лимфоцита не получает сигнал и погибает. Эти факты и объясняют отсутствие лимфоцитов у пациентов с RAG1- и RAG2 - недостаточностью (82).
Синдром Оменна появляется вскоре после рождения и характеризуется развитием генерализованной эритродермии и десквамации кожных покровов, диареи, гепатоспленомегалии (40).
У пациентов с сочетанным RAG-дефектом наблюдается очень низкое количество CD^+В-клеток. Уровень сывороточных IgA, M, G значительно снижен, продукция антител in vivo значительно повреждена. У больных с синдромом Оменна наблюдается лейкоцитоз, гиперэозинофилия и повышенный уровень IgE (82). Лимфатические узлы лишены центров размножения.
Эту смертельно опасную патологию можно скорректировать лишь с помощью трансплантации костного мозга (40).
Синдром Незелофа (комбинированный иммунодефицит с нормальным содержанием иммуноглобулинов) представляет собой наследственную аномалию иммунитета, которая проявляется отсутствием реакций Т-клеточного иммунитета.
Наследование происходит по аутосомно-рецессивному типу, однако существование конкретного генетического дефекта при этом синдроме не доказано.
Наиболее характерным признаком дефицита является снижение количества Т-лимфоцитов, в частности CD3, CD4, CD8, и их качественная недостаточность на фоне нормального содержания иммуноглобулинов. В частности, показано, что лимфоциты не отвечают на ФГА. Кожные пробы с ФГА и кандидозным антигеном отрицательны (97). Фагоцитарная функция нейтрофилов при этой патологии не изменена или даже несколько повышена (32).
Заболевание проявляется в первые дни жизни в виде затяжных гнойно-септических процессов в коже, легких и других органах. Нередко бактериальный сепсис сопровождается грибковым. Больные этим типом иммунодефицита чувствительны к вирусным инфекциям, вызываемым Herpes simplex и Herpes varicella.
Для данного иммунодефицита характерно наличие аутоиммунных заболеваний, вызываемых аутоантителами (гемолитическая анемия и тромбоцитопения). Больные имеют высокую степень риска заболеваний злокачественными опухолями ретикуло-эндотелиальной системы.
Характерным диагностическим признаком синдрома является лимфоцитопения с равным уменьшением числа CD4- и CD8-лимфоцитов. Снижен ответ лимфоцитов на антигены in vitro и in vivo, но он полностью не подавлен, в отличие от других видов иммунодефицита. Концентрация иммуноглобулинов в сыворотке крови в норме или превышает ее. Однако продукция специфических антител может быть снижена (5).
Единственным методом лечения является трансплантация костного мозга.
Прогноз неблагоприятный. Гибель детей наступает в первые дни или недели жизни. При гистологическом исследовании находят многочисленные изменения в иммунокомпетентных органах. Структура тимуса значительно нарушена; отсутствуют кортикальные лимфоциты и тельца Гассаля. В лимфатических узлах выраженная гипоплазия. В частности, в них не выявляются фолликулы как результат отсутствия или значительного уменьшения числа Т-лимфоцитов. Одновременно с признаками иммунодефицита наблюдаются и другие изменения, характерные для конкретного септического процесса (97).
ТКИН, обусловленная дефицитом JAK3. Больные ТКИН с аутосомно-рециссивным механизмом наследования, обусловленной дефицитом Jak3, восприимчивы к инфекциям и подвержены болезни "трансплантат против хозяина", которую могут вызвать аллогенные Т-лимфоциты. В иммунном статусе уровень В-лимфоцитов повышен, а содержание Т-лимфоцитов и NK-клеток чрезвычайно мало. JAK3 - это единственная сигнальная молекула, взаимодействующая с ус, поэтому считается, что дефект гена именно этой киназы является причиной развития аутосомно-рециссивного варианта ТКИН, молекулярная основа которого до сих пор остается неизвестной.
Популяцию NK-клеток у детей не удается поддерживать на достаточном уровне даже после успешной трансплантации стволовых клеток гаплоидентичного костного мозга. Более того, зачастую не восстанавливаются и функции В-лимфоцитов, хотя их содержание может превышать норму. Эти иммунные сдвиги, очевидно, обусловлены наличием аномального рецептора для цитокинов на поверхности В-клеток (40).
ТКИН, обусловленная недостаточностью продуктов экспрессии гена Artemis. Одним из наиболее поздно описанных молекулярных дефектов, лежащих в основе патогенеза ТКИН у человека, является дефицит рекомбинации V(D)J фактора репарации ДНК, который относится к семейству металло^-лактамаз. Его структура кодируется геном, который картирован в хромосоме 10р и носит название Artemis. При недостаточности этого фактора нарушается репарация ДНК, которая осуществляется в процессе перестройки изначальной последовательности генов антигенных рецепторов продуктами экспресии Rag-1 и Rag-2 после рестрикции цепи ДНК.Как и в случае дефицита Rag-1 и Rag-2, иммунный статус таких больных можно описать формулой Т(-) В(-) NK(+); этот вариант ТКИН носит название Athabasca. Кроме того, для ТКИН, обусловленной дефицитом продуктов экспрессии гена Artemis, характерна повышенная чувствительность фибробластов кожи и клеток костного мозга к облучению (40).
Аутоиммунный лимфопролиферативный синдром
Х-сцепленный лимфопролиферативный синдром был впервые выявлен в 1969 году и описан в 1975 году T. Purtilo, в литературе он часто обозначается как синдром Purtilo или как болезнь Duncan (Dunkan's disease) по фамилии семьи, в которой он впервые был обнаружен. Заболевание запускается
вирусом Эпштейна-Барр (ВЭБ), избирательное отсутствие иммунного ответа на который является иммунологической особенностью этого генетически детерминированного состояния (98). Этот синдром развивается только у лиц мужского пола, часто удается проследить Х-сцепленный характер заболевания в семьях пробандов (98).
Молекулярные дефекты. В настоящее время идентифицировано 4 варианта аутоиммунного лимфопролиферативного синдрома (АЛПС) в зависимости от типа дефекта апоптоза: АЛПС 1а - дефект гена Fas-рецептора, АЛПС I - дефект гена Fas-лиганда, АЛПС II - дефект гена каспазы 10, АЛПС III - неидентифицированные дефекты.
В основе аутоиммунного лимфопролиферативного синдрома лежат первичные дефекты апоптоза лимфоцитов, что приводит к потере контроля над пролиферацией лимфоидных клеток и негативной селекцией лимфоцитов. Вследствие этого развиваются незлокачественная лимфопролиферация, гиперпродукция иммуноглобулинов, выработка аутоантител. У некоторых больных с АЛПС выявлен дефицит одного или нескольких классов иммуноглобулинов (4).
Нормальный иммунный ответ на инфекцию ВЭБ осуществляется посредством 2 механизмов: цитотоксические Т-лимфоциты элиминируют практически все инфицированные клетки (характерные атипичные мононуклеары представлены в основном цитотоксическими СБ8+-Т-лимфоцитами), а нейтрализующие антитела тормозят распространение вируса от одной клетки-мишени к другой.
При АЛПС страдают оба механизма, осуществляющие циклическое течение ВЭБ-инфекции, контакт с ВЭБ по неясным причинам приводит к развитию АЛПС (33).
Клинические проявления. Клинически заболевание характеризуется 4 основными вариантами течения. Во-первых, это неконтролируемое течение инфекционного мононуклеоза, во-вторых, -развитие аутоиммунных гемоцитопений в виде гемолитической анемии и/или агранолоцитоза и/или тромбоцитопении, аплазии кроветворения, других аутоиммунных расстройств (неспецифический язвенный колит, артрит, узловатая эритема, сиалоаденит и др.), в-третьих, - развитие лимфом (неходжкинских или ходжкинских), в-четвертых, - развитие "приобретенной" гипоиммуноглобулинемии или агаммаглобулинемии с гипер-IgM (4, 33).
Около 75% больных с наследственным АЛПС погибают вследствие заболевания инфекционным мононуклеозом в сочетании с некрозом печени и аплазией костного мозга. У 20-25% выживших больных с выраженной недостаточностью гуморального иммунитета развиваются лимфомы (5).
Лабораторные данные. Диагноз АЛПС можно предположить при наличии у больного сочетания повышенного количества циркулирующих двойных негативных CD3+CD4-CD8+ лимфрцитов с двумя из нижеперечисленных признаков:
1. Поликлональная гипериммуноглобулинемия (повышены один или несколько классов сывороточных иммуноглобулинов).
2. Подтверждением диагноза является выявление дефекта апоптоза in vitro.
Лечение. Дети, находящиеся в благоприятном состоянии, то есть не имеющие гематологических изменений, не страдающие гиперспленизмом и нарушениями дыхания вследствие лимфопролиферации, не требуют лечения. При наличии аутоиммунных осложнений, в первую очередь гемоцитопений, показано назначение глюкокортикоидов. При недостаточном эффекте их назначаются иммунодепрессанты, проводится спленэктомия. Всем больным АЛПС с наличием хронической нейтропении показана постоянная антибактериальная терапия, так как без этого развиваются тяжелые, угрожающие жизни, инфекционные осложнения (4). Прогноз. Не ясен.
НАРУШЕНИЕ АКТИВАЦИИ Т-ЛИМФОЦИТОВ
Эта патология характеризуется появлением в периферической крови Т-клеток, которые фенотипически не отличаются от нормальных, однако способность этих лимфоцитов пролиферировать и вырабатывать цитокины в ответ на митогенную, антигенную и прочие виды стимуляции, связанные с передачей сигнала с Т-клеточного рецептора, снижена; это связано с нарушением сопряжения Т-клеточного рецептора и внутриклеточных путей метаболизма (40). Недостаточная экспрессия комплекса TCR-CD3 (Ti-CD3)
Этот тип иммунодефицита развивается в результате точечных мутаций генов у- и е-цепей CD3-клеток (79, 81).
Тип наследования - аутосомно-рецессивный. Болеют лица и мужского, и женского пола.
Молекулярный дефект обусловлен 2 независимыми мутациями гена CD3 s, что является причиной синтеза дефектных CD3s-цепей, которые подавляют нормальное взаимодействие TCR и CD3 и экспрессию этого комплекса на мембране (40).
Проявления дефицита CD3-лимфоцитов могут быть вариабельны даже внутри одной семьи, благодаря различной экспрессии CD3 на мембране Т-клеток (7). Кроме типичных клинических признаков ТКИН, для этой патологии характерна ассоциация с аутоиммунными феноменами (гемолитическая анемия, энтеропатия, продукция аутоантител) (31).
Дефицит белка, ассоциированного с зета-цепью
Это редкий иммунодефицит, наследуемый по аутосомно-рецессивному типу. Впервые мутации описаны Arpaia, Chan, Elder и соавт.(147, 148, 149). У детей с недостаточностью CD8+ лимфоцитов, которая обусловлена дефицитом белка, ассоциированного с зета-цепью (ZAP-70), возникают тяжелые рецидивирующие, а порой и фатальные инфекции; однако зачастую такие дети живут достаточно долго, и указанные симптомы появляются у них позже, чем при ТКИН.
Сообщается о 8 случаях данной патологии. В лабораторных анализах выявляются нормальный, повышенный или сниженный уровень сывороточных иммуноглобулинов, нормальное или сниженное число циркулирующих CD4+ T-лимфоцитов, а CD8+ T-клетки не определяются вообще. При этом пролиферативная активность CD4+ T-лимфоцитов в ответ на стимуляцию митогенами и аллогенными клетками in vitro отсутствует или же они не могут приобрести фенотип цитотоксических Т-клеток. Функции NK-клеток, напротив, сохраняются. Показано, что развитие данной патологии обусловлено мутацией гена, кодирующего структуру ZAP-70, белка с тирозинкиназной активностью, не относящегося к семейству src, но играющего важную роль в передаче сигнала с Т-лимфоцитов. Ген картирован во 2 хромосоме, локусе q12. ZAP-70 участвует в процессах позитивной и негативной селекции в тимусе. Тот факт, что содержание CD4+ T-клеток в тимусе поддерживается в пределах нормы, можно объяснить, видимо, тем, что при созревании тимоцитов позитивную селекцию CD4+ T-лимфоцитов усиливает белок Syk, относящийся к тому же семейству тирозинкиназ. Содержание Syk в тимоцитах в 4 раза больше, чем в Т-лимфоцитах периферической крови, что, очевидно, способствует поддержанию нормальных функций циркулирующих CD4+ T-клеток (40).
Недостаточность экспрессии антигенов главного комплекса гистосовместимости
Нарушение экспрессии антигенов главного комплекса гистосовместимости (ГКГ) I класса. Изолированное нарушение экспрессии антигенов ГКГ I класса встречается редко; этот вид иммунодефицита протекает менее тяжело, а его клинические проявления манифестируют достаточно поздно. Уровень антигенов ГКГ I класса и р2-микроглобулина в сыворотке крови таких пациентов находится в пределах нормы, однако на поверхности клеток антигены ГКГ I класса отсутствуют. При этом возникает дефицит CD8+, но не CD4+ Т-лимфоцитов. Развитие патологии обусловлено дефектом 2 генов ГКГ I класса, картированных в локусе 6 хромосомы и кодирующих структуру переносчиков белковых антигенов ТАР-1 и ТАР-2. Функцией ТАР является транспорт антигенов белковой природы из цитоплазмы в цистерны аппарата Гольджи, где происходит соединение а-цепи молекулы ГКГ класса и р2-микроглобулина. Далее образовавшийся комплекс перемещается на поверхность клетки; если белковый антиген отсутствует, окончательная сборка этого комплекса не завершается, и молекула ГКГ I класса разрушается в цитоплазме (40).
Нарушение экспрессии антигенов главного комплекса гистосовместимости II класса (синдром "голых" лимфоцитов) представляет собой ПИД с полным отсутствием экспрессии всех молекул ГКГ II класса (HLA-DP, HLA-DQ, HLA-DR) (31).
При этом заболевании первичный дефект связан с дефектами регуляторных факторов. Нарушение экспрессии антигенов ГКГ II класса может быть вызвано 4 молекулярными дефектами. Один из них обусловлен мутацией гена, картированного в хромосоме 1q и кодирующего структуру белка RFX5 - субъединицы белкового комплекса RFX, связывающего Х-участок промотора ГКГ II класса. Другой дефект представляет собой мутацию гена хромосомы 13q, этот ген кодирует RFX-ассоциированный белок (RFXAP), который также входит в состав комплекса RFX. Наиболее частой причиной дефицита молекул ГКГ II класса, обнаруженной позднее всех, является мутация гена RFXANK, кодирующего структуру третьей субъединицы RFX. Существует и еще один дефект - это мутация гена трансактиватора ГКГ II класса CIITA (class II transactivator), картированного в хромосоме 16р13; он относится к коактиваторам, контролирующим формирование клеточной специфичности и индуцибельность экспрессии молекул ГКГ II класса. Все эти дефекты вызывают нарушение координации экспрессии молекул ГКГ II класса на поверхности В-лимфоцитов и макрофагов (76, 40). У части больных одновременно страдает экспрессия ГКГ I класса.
Синдром "голых" лимфоцитов наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Заболеванию подвержены как девочки, так и мальчики.
Распространенность этого иммунодефицита неизвестна, поскольку определение антигенов гистосовместимости не входит в число обязательных методик, и заболевание нередко выявляется случайно в процессе дифференциальной диагностики причин хронических инфекций, особенно вирусной этиологии (5).
Клинические проявления заболевания приходятся чаще всего на первое полугодие жизни. У ребенка отмечается задержка роста и развития на фоне частых вирусных инфекций герпетической, аденовирусной и цитомегаловирусной этиологии. Респираторная инфекция может осложниться интерстициальной пневмонией. Смертельно опасной для этих детей является вакцинация БЦЖ, как, впрочем, и многими другими живыми вакцинами, поскольку они могут вызвать генерализованный инфекционный процесс. Нередки грибковые инфекции. У больных детей, как правило, наблюдаются синдром мальабсорбции, а также длительные трудно излечимые диареи.
Иммунологические нарушения проявляются уже на уровне тимуса, в котором наблюдается уменьшение объема субпопуляции тимоцитов с фенотипом CD4+CD8-. Из этих лимфоцитов лишь 1/3 способна экспрессировать CD3-антиген, но ив этих клетках уровень экспрессии меньше, чем в тимоцитах от здоровых лиц (77). В отсутствие молекул HLA в тимусе происходит только частичное созревание CD4+CD8- Т-клеток. Содержание тимоцитов с фенотипом CD4-CD8+, напротив, существенно повышено. В периферической крови наблюдаются те же соотношения. Большинство клеток с фенотипом CD4+CD8- экспрессируют CD45RO-маркер. Таким образом, в отсутствие антигенов HLA II класса не происходит полноценного созревания Т-хелперов. При этом общее содержание лимфоцитов в периферической крови может варьировать в пределах среднестатистической нормы.
Со стороны иммунной системы наблюдается нарушение или отсутствие клеточных реакций, в частности гиперчувствительности замедленного типа. Т-лимфоциты не отвечают реакцией бласттрансформации на митогены, отсутствует также цитотоксическая реакция Т-димфоцитов в смешанной культуре. Количество В-лимфоцитов может сохраняться на уровне нормы, однако содержание иммуноглобулинов в плазме снижено, а стимуляция бактериальными и, особенно, вирусными антигенами не сопровождается выработкой специфических антител (78).
Лабораторные данные: диагностически значимым признаком является снижение количества CD4-лимфоцитов в периферической крови. В этом случае следует определить экспрессию HLA молекул II класса на активированных Т-лимфоцитах, а также на В- и антигенпредставляющих клетках. Отсутствие этих антигенов позволяет с большой долей вероятности поставить диагноз синдрома "голых" лимфоцитов (5).
Прогноз заболевания в тяжелых случаях неблагоприятный. Дети погибают от септических состояний в течение первых лет жизни. Возможны стертые малосимптомные формы. В этих случаях адекватная симптоматическая терапия позволяет добиться существенного клинического эффекта (5).
Литература
1. Воробьев А.И.// Руководство по гематологии.- М.,1985.- Т.1.- С.311-313
2. Гомес Л.А. Современные возможности диагностики и терапии первичных иммунодефицитов// II национальный конгресс РААКИ.- М-1998
3. Доклад научной группы ВОЗ "Первичные иммунодефицитные состояния".- 1995.- С.5.
4. Кондратенко И.В. Первичные иммунодефицита: редкие формы// V национальный конгресс РААКИ.- М-2002
5. Кондратенко И.В., Гомес Л.А., Резник И.Б. // Гематология и трансфузиология.- 1998.- №4.- С. 47-49.
6. Первичные иммунодефицита: Методические рекомендации для врачей М.-2002.- С 15-17..
7. Резник И.Б. // Педиатрия.- 1996.- №2.- С.4-14
8. Самсыгина Г.А., Ильенко Л.И., Ленская Р.В. и др. // Педиатрия.- 1992.- №1.- С.101-102
9. Фрейдлин И.С., Смирнов В.С. Иммунодефицитные состояния.- Санкт-петербург,2000.- С. 35-37.
10. Хаитов Р.М., Игнатоева Г.А., Сидорович И.Г. Иммунология.- М.:Медицина.-2000.- С.270-280.
11. Arnaiz-Villena A. et.al // N. Engl. J. Med. -1992.- Vol.327.- Р.599
12. Azpaia e., Shahar M. et al // Cell.- 1994.- Vol.76.- Р.947-958
13. Chan A.C., Kadlecek T.a. et al // Science.- 1994.- Vol.264.- Р.1599-1601
14. Elder M.E., Lin D. // Science.- 1994.- Vol.264.- Р.1596-1599.
15. Elder M.E., Lin.D., Clever J et al // Science.- 1994.- Vol.264.- Р.1596-1599
16. Grimbacher B., Belohradsky B.H., Holland S.M. // А^у.- 2002.- Vol.57, №11.-Р.995-1007
17. Lais S.Y., Molden j., Goldsmith M.A. // J. Clin. Invest.- 1997.- Vol.99, №2.- Р.169-177
18. Lin C.Y., Huang F.Y., Lin Y.N.// Chung Hua Nun.- 1980.- Vol.13, №1.- Р.52-62
19. Noguski M., Rosenblatt M. et al // Cell.- 1993.- Vol.73.- №1.- Р.147-157
20. Purtillo D.T., Cassel C.K., Yang J.P., Harper R. // Lancet.- 1975.- Vol1, №7913.- Р.935-940
21. Rebecca H. Buckley //Аллергология и иммунология.- 2003.- Т. 4, №3.- С.65-77
22. Reith W., Steimle V., Mach B. //Immunol. Today.- 1995.- Vol.25, №2.- Р.399-404
23. Touraine J.L., Marseglia G.L. et al // Bone Marrow Transplant.- 1992.- Vol9.- Р.54-56
24. Von Eggermond M.C., Kuis W. et al // Eur. J. Immunol.- 1993.- Vol.23, №10.- Р.2585-2591
25. Ziegler S.E., Morella K.K. et al // Eur. J. Immunol.- 1993.- Vol.23, №10.- Р.2585-2591
УДК 612.017.1:612.6.05
ВРОЖДЕННЫЕ ИММУНОДЕФИЦИТЫ С ПРЕИМУЩЕСТВЕННЫМ ПОРАЖЕНИЕМ ГУМОРАЛЬНОГО ИММУНИТЕТА Ю.А. Вавиленкова, Р.Я. Мешкова
ГОУ ВПО "Смоленская государственная медицинская академия "
Агаммаглобулинемия с дефицитом В-клеток. Агаммаглобулинемия, связанная с Х-хромосомой, является иммунодефицитом, в основе которого лежит нарушение процессов дифференцировки и созревания В-лимфоцитов (5).
Впервые описана в 1952 году O.Bmton.
Частота заболевания 1-2 на 100000 рождений (10).
Тип наследования - Х-сцепленный (болезнь Брутона) и аутосомно- рецессивный (4).
Болеют мальчики, но известны случаи спорадического возникновения врожденной агаммаглобулинемии у девочек (11).
Молекулярный дефект. Заболевание вызывается мутацией в гене, кодирующем В-лимфоцитоспецифичную протеинкиназу (обозначенную в честь Брутона брутоновской тирозинкиназой - Btk) (3, 5). Ген Btk экспрессируется во всех гемопоэтических клетках, за исключением плазматических и Т-лимфоцитов. Ген Btk расположен на длинном плече Х-хромосомы в позиции Xq21.3-Xq22 (5). В результате мутации происходит задержка созревания В-клеток на уровне преВ-лимфоцитов (4). Выраженность иммунодефицита может варьировать от полного отсутствия иммуноглобулинов в крови до их сниженной концентрации и уменьшения числа зрелых В-лимфоцитов (5).
Прогностически более неблагоприятным является полный блок созревания В-лимфоцитов. Характерным признаком этого дефекта является отсутствие клеток, экспрессирующих иммуноглобулиновые рецепторы. В других случаях определяются мембранные IgM и IgD. При этом количество В-лимфоцитов в периферической крови может достигать границ среднестатистической нормы, однако вследствие блока на этапе дифференцировки в антителобразующие клетки плазмоциты не образуются, в результате чего содержание циркулирующих иммуноглобулинов снижено или они не определяются совсем (5).
Клинические проявления. У страдающих данным заболеванием в конце первого года жизни развиваются тяжелые бактериальные инфекции, поскольку уровень материнских антител, полученных при трансплацентарном переносе, со временем опускается ниже защитного (41). Для заболевания характерны тяжело протекающие пиогенные инфекции, инфекции верхних (синуситы, отиты) и нижних (бронхиты, пневмонии) дыхательных путей, могут быть гастроэнтериты, пиодермии, септические артриты (бактериальные или хламидиозные), септицемия, менингиты, энцефалиты. Синопульмональные инфекции чаще всего вызваны Haemophilus influenzae, Streptococ neumoniae, Staphylococcus aureus. Диареи вызываются кишечными бактериями или Giardia lamblia. Клеточный иммунитет при данном заболевании остается интактным, поэтому вирусные и грибковые инфекции, туберкулез встречаются у таких пациентов не чаще, чем в остальной популяции. Исключение составляют вирусные гепатиты, инфекции нейротропными вирусами ECHO 19, которые вызывают персистирующий менингоэнцефалит. Хронический менингоэнцефалит может быть ассоциирован с дерматомиозитом или существовать отдельно от него. Усугубляют тяжесть воспалительного процесса энтеровирусы и Ureaplasma urealyticiun (3, 41). У больных детей в случае иммунизации их живой полиовакциной, как правило, наблюдают продолжительное выделение через слизистые оболочки вируса полиомиелита, причем с восстановленной и нарастающей вирулентностью. У таких детей при внешнем осмотре обращают на себя внимание отставание в росте, пальцы в виде барабанных палочек, изменение формы грудной клетки, характерные для заболеваний нижних дыхательных путей, гипоплазия лимфатических узлов и миндалин (3).
