CC BY
129
Випадок ¡з практики
^JH
k iBI?
УДК 616-097-021.3-059-085-053.2
НИКОНЕЦ ЛЛ, ВЕЛЬСКАЯ Е.А., ОСТРОВСКИЙ И.М, ТОЛСТИКОВА Е.А.
Областная детская клиническая больница, г. Лонецк
Лонецкий национальный медицинский университет им. М. Горького
К ВОПРОСУ О ТЯЖЕЛЫХ КОМБИНИРОВАННЫХ ИММУНОДЕФИЦИТАХ У ДЕТЕЙ
Резюме. Тяжелые комбинированные иммунодефициты — это гетерогенная группа врожденных заболеваний, характеризующаяся глубоким блоком Т-клеточной дифференцировки и нарушением функции Т-клеток, возникающих вследствие мутаций в генах, отвечающих за пролиферацию лимфоцитов. Характерны тяжелые оппортунистические, бактериальные, вирусные, грибковые и БЦЖ-инфекции с первого года жизни, гипоплазия тимуса, периферических лимфоузлов, задержка физического развития, лимфоцитопения, гипо-гаммаглобулинемия. Радикальным методом лечения является трансплантация костного мозга. В статье представлено собственное наблюдение.
Ключевые слова: тяжелые комбинированные иммунодефициты, дети.
Основные клинические проявления тяжелого комбинированного иммунодефицита (severe combined immunodeficiency — SCID)
Комбинированный иммунодефицит — синдром, характеризующийся отсутствием Т-лимфоцитов и выраженным нарушением адаптивного иммунитета. SCID у человека впервые описан в 1950 году у швейцарских младенцев с лимфоцитопенией, умерших от инфекции в течение первого года жизни. В последующие годы установлено, что SCID включает множество синдромов, имеющих различную генетическую природу и различные типы наследования. Первой идентифицированной в 1972 году причиной развития SCID был дефицит аде-нозиндезаминазы, а природа дефекта, вызывающего развитие Х-сцепленной формы SCID, выявлена только в 1993 году. В последующие 11 лет определены молекулярные механизмы развития еще нескольких синдромов. В настоящее время известна генетическая природа более 15 форм SCID.
Для больных со SCID характерно раннее, в первые недели и месяцы жизни, начало клинических проявлений заболевания в виде гипоплазии лимфоидной ткани, упорной диареи, мальабсорбции, инфекций кожи и слизистых, прогрессирующего поражения респираторного тракта. Возбудителями инфекций являются бактерии, вирусы, грибы, условно-патогенные микроорганизмы. Цитомегаловирусная инфекция протекает в виде интер-стициальной пневмонии, гепатита, энтеровирусы и аденовирус вызывают менингоэнцефалиты. Очень часто встречается кандидоз слизистых и кожи, онихомикоз. Характерно развитие регионарной и/или генерализо-
ванной БЦЖ. На фоне тяжелых инфекций развивается отставание в физическом и моторном развитии. Следует помнить, что даже при наличии 8СГО у младенцев не сразу развиваются все вышеперечисленные симптомы. В течение 2—6 месяцев они могут расти и развиваться нормально, особенно если прививка BCG не была сделана.
При лабораторном обследовании в большинстве случаев выявляются выраженная лимфоцитопения, ги-погаммаглобулинемия и снижение пролиферативной активности лимфоцитов.
Основные известные в настоящее время формы 8СГО и их распределение представлены в табл. 1. Все эти синдромы отнесены к группе 8СГО [1—7], хотя при некоторых из них возможно позднее появление клинических проявлений иммунодефицита и довольно мягкое течение заболевания. Подобные случаи описаны при характеристике каждого из синдромов (табл. 1).
Молекулярно-генетические изменения и особенности иммунологических нарушений и клинического фенотипа некоторых отдельных форм БОЮ
Х-сцепленный БОЮ
Наиболее часто встречающаяся форма (более 50 % всех форм 8СГО). Развивается в результате мутации гена общей у-цепи (CD132) интерлейкинов (Ш) ГЬ-2, ^-4, ГЬ-7, ГЬ-9, ГЬ-15. Мутация у-цепи приводит к блокаде рецепторов, в результате чего клетки-мишени не способны ответить на действие соответствующих интерлейкинов.
^-2 является одним из основных факторов роста лимфоцитов. При активации Т-клеток происходит
Таблица 1. SCID, тип наследования и иммунологические нарушения
Иммунодефицит Тип наследования Сывороточные иммуноглобулины Циркулирующие лимфоциты
T В NK
Ретикулярная дисгенезия AR a u u u
RAG1/RAG2 SCID AR ii ii ii N
Синдром Omenn AR ii i/N ii N/t
Радиочувствительный SCID AR- ii ii ii N
Х-сцепленный SCID XL ii ii N/t ii
JAK3-дефицит AR ii ii N/t ii
OR-дефицит AR ii ii N/t N
CD45-дефицит AR i ii N/t i
Дефицит ADA AR ii ii i i
Дефицит PNP AR i/N ii i/N i/N
Дефицит ZAP70 AR i/N i (iiCD8) N N
Дефицит CD25 AR N i N N
Дефицит CD3g AR N N(iCD3) N N
Дефицит CD3e AR N N(iCD3) N N
ТАР-дефицит AR N i (iiCD8) N N
Дефицит МНСИ AR i/N i(iiCD4) N N
Примечание: AR — аутосомно-рецессивное наследование; XL — Х-сцепленное наследование; I — снижение количества лимфоцитов; Т — повышение количества лимфоцитов; N — нормальное количество лимфоцитов; Т — Т-лимфоциты; В — В-лимфоциты; NK — натуральные киллеры.
экспрессия генов IL-2 и его рецептора (IL-2R). Основными мишенями IL-2 являются активированные Т-, В- и NK-клетки. Главное действие, оказываемое им на Т-лимфоциты, — индукция пролиферации. IL-2 действует как один из ростовых факторов на В-лимфоциты. Это влияние усиливают IL-5 и интерферон гамма (IFN-g). IL-2 усиливает пролиферацию и цитотоксиче-скую активность NK-клеток, расширяет спектр их ци-тотоксического действия.
Основными клетками-мишенями для IL-4 являются В-лимфоциты, для которых он является самым сильным ростовым фактором. IL-7 участвует в коммитиро-вании развития клеток крови в сторону В-лимфоцитов, стимулирует развитие тимических предшественников Т-лимфоцитов, включает реаранжировку генов Т-клеточного рецептора (TCR), способствует выживанию Т-клеток, обусловливает антиген-независимое размножение Т-клеток вне тимуса. В отличие от большинства других цитокинов эффекты IL-7 не «дублируются» другими факторами. Удаление гена IL-7 приводит к опустошению тимуса, развитию тотальной лимфопении и тяжелого иммунодефицита.
Основным биологическим эффектом IL-15, продуцируемого макрофагами, является стимуляция пролиферации Т- и NK-клеток. Нарушение проведения сигнала с рецептора для IL-15 приводит к отсутствию NK-клеток. У больных наблюдается отсутствие Т-клеток, NK-клеток и повышение количества В-клеток. В результате отсутствия Т-клеточной регуляции продукция иммуноглобулинов В-клетками резко снижена. У пациента с ТВ+ NK-лимфоцитарным фенотипом описаны с трехмесячного возраста диарея, респираторная инфекция Parainfluenza type 3, гипо-
гаммаглобулинемия. У больного развились гепатоме-галия, желтуха с лихорадкой, остеомиелит и лимфома. Мутационный анализ выявил инверсию (IVS) в общей гамма-цепи цитокиновых рецепторов у пациента и матери. В атипичных случаях у детей с X-сцепленным SCID, со средне-тяжелой картиной заболевания, возможно появление нормального количества циркулирующих зрелых Т-клеток и NK-клеток с частичной missens или splice-site мутациями. В Японии описан такой атипичный случай XSCID, представленный аутологич-ными Т- и NK-клетками и Omenn, — синдром с подобной манифестацией, включающей эритродермию, лим-фаденопатию, гепатоспленомегалию, эозинофилию, низкий уровень IgG, повышенный уровень IgE, наличие активированных Т-клеток со средней рестрикцией Т-клеточного рецептора Vb-репертуара.
В Турции частота встречаемости SCID — 1 : 10 000 живых новорожденных, 2,4 % от всех первичных им-мунодефицитов. В 2001—2007 гг. зарегистрированы 27 пациентов со SCID. Преобладали девочки (16 девочек и 11 мальчиков). Высокая частота в кровно-родственных браках (22 пациента — 81 %). Средний возраст появления первых симптомов и установления диагноза SCID составлял 3,7 ± 2,7 и 7,3 ± 4,8 месяца соответственно. Рекуррентные синусо-пульмонарные инфекции (78 %), диарея (82 %), кандидоз кожи и слизистых (78 %) были частыми тяжелыми проявлениями SCID [4].
Мутации в генах, отвечающих за дифференцировку и пролиферацию лимфоцитов, могут приводить к мягким фенотипам, часто с проявлениями иммунной дис-регуляции, которые приводят к инфекциям. Описан пятилетний мальчик с гранулематозом кожи, нейтро-пенией, среднетяжелой лимфоцитопенией. Он имел
2(23) • 2010
Випадок i3 практики
500/мл Т-клеток, 700/мл B-клеток и 10/мл NK-клеток с менее 10 % наивных CD4+ клеток, преобладали гамма/ дельта Т-клетки (50 %). Низкое количество Т- и NK-клеток с нормальным количеством B-клеток позволило диагностировать дефект в IL2Rg общей цепи. При генетическом обследовании найдена точечная мутация в В-, NK- и буккальных эпителиальных клетках, хотя в a/ß и g/S Т-клетках мутация отсутствовала [1—5].
Дефицит тирозинкиназы Janus (Jak 3)
Тирозинкиназа семейства Janus — Jak3 необходима для передачи активационного сигнала от общей гамма-цепи IL-2, 4, 7, 9, 15 к ядру клетки. Дефицит Jak3 вызывает такие же глубокие нарушения дифференцировки Т- и NK-клеток, как и дефицит общей гамма-цепи. Иммунологические нарушения и клинические проявления у больных с дефицитом Jak3 аналогичны таковым при X-сцепленной SCID [1, 6, 7].
Дефицит рецептора интерлейкина-7 (IL-7R)
Предшественники Т- и В-клеток экспрессируют функциональный IL-7R, состоящий из альфа-цепи и общей гамма-цепи. Экспрессия этого рецептора критична для созревания Т-лимфоцитов, но не критична для развития В-лимфоцитов. Мутации гена альфа-цепи IL-7R приводят к развитию SCID с фенотипом TB+NK+ и выраженным снижением концентраций сывороточных иммуноглобулинов [1, 2, 6, 7].
Принципы терапии SCID
SCID можно считать неотложным состоянием в педиатрии. Если SCID диагностирован в течение первого месяца жизни, адекватная терапия, в том числе проведение аллогенной HLA идентичной или гаплоидентич-ной трансплантации или пересадки гемпопоэтических стволовых клеток — hemopoetic stem cell tranplantation (HSCT) обеспечивает выживание 97 % пациентов независимо от формы иммунодефицита. В случае более поздней диагностики развиваются тяжелые инфекции, плохо поддающиеся терапии, и выживаемость пациентов резко падает.
Сразу после постановки диагноза SCID дети должны находиться в гнотобиологических условиях (стерильный бокс), в случае присоединения инфекций проводится интенсивная противомикробная, противовирусная и противогрибковая терапия, заместительная терапия внутривенным иммуноглобулином. Так как в Украине вакцинация BCG проводится в первые дни жизни, то дети со SCID в большинстве случаев оказываются инфицированными и у них развиваются BCGmbi различной тяжести (от локальной до генерализованной инфекции). BCG-инфекция требует назначения длительной интенсивной противотуберкулезной терапии. Для профилактики пневмоцистных пневмоний назначают ко-тримоксазол. Особо отметим, что при необходимости проведения переливаний компонентов крови (эритро-цитарная масса, тромбоконцентрат) следует использовать только облученные и отфильтрованные препараты. В случае переливания необлученных эритроцитов и тромбоцитов развивается фатальная посттрансфузион-
ная реакция «трансплантат против хозяина» — GVHD (Graft versus Host Disease).
После проведения трансплантации клеток костного мозга или стволовых клеток не всегда развивается полная иммунологическая реконституция. У некоторых пациентов не происходит полного приживления В-клеток, и они нуждаются в пожизненной заместительной терапии внутривенным иммуноглобулином, однако это состояние не является несовместимым с жизнью иммунологическим дефектом [1—5, 7].
Приводим собственное наблюдение пациента с SCID. Мальчик от первой нормально протекавшей беременности, срочных родов с массой 3300,0 г, на естественном вскармливании. Мать здорова. У отца хронический фурункулез. Брак не родственный. Случаев смерти детей в родословной не наблюдалось. Привит БЦЖ. Голову держит с 3 месяцев, сидит с 6 месяцев. До 4 месяцев не болел. В 4 месяца — первый эпизод двусторонней пневмонии, дерматит, кандидоз ротовой полости, по поводу чего получал антибактериальные, противогрибковые препараты с выздоровлением. Поступил повторно в клинику в связи с рецидивом двусторонней пневмонии, с хронической диареей, рецидивирующим оральным кандидозом, гранулематозным поражением кожи.
В момент осмотра пациенту 7 месяцев. Масса 6100,0 г. Дефицит массы 20 %. Состояние тяжелое, обусловлено сердечно-легочной недостаточностью. Субфебрильно лихорадит. Подкожно-жировой слой отсутствует. Рубец после БЦЖ — 3 см. На голенях, бедрах, предплечьях, передней брюшной стенке — множественные подкожные гранулемы 3—5 мм в диаметре, плотные, цианотичной окраски. Большой родничок — 1,5 х 2,0 см. Периферические лимфоузлы не пальпируются. ЧД — 56 в мин. Одышка смешанного характера с участием вспомогательной мускулатуры в акте дыхания. Перкуторно над легкими — укорочение легочного звука в задне-нижних отделах. Дыхание жесткое, единичные мелкопузырчатые и крепитирующие хрипы в задне-нижних отделах. ЧСС — 136—148 в мин. Перкуторно границы сердца не расширены. Тоны сердца приглушены, тахикардия, систолический шум над предсердечной областью. Печень выступает из-под края реберной дуги на 1,5 см. Селезенка выступает из-под края реберной дуги на 1 см. Стул жидкий 4—5 раз в день, непереваренный, с комочками и слизью.
Данные дополнительного обследования
Общий анализ крови: Нв — 123 г/л; эр — 3,8 х 1012; цп — 0,9; тромб. — 254,6 х 103; СОЭ — 6 мм/ч; Л — 8,1 х 109; э — 1; п — 4; с — 70; л — 15 (1350 кл/мл); м — 10.
СД3+ — 21 % — 379 кл/мл (N — 58-67 % — 1900-3600); СД4+ — 9 % — 162 кл/мл (N — 38-50 % — 1500-2800); СД8+ — 5 % — 90 кл/мл (N — 18-25 % — 800-1200); СД20+ — 39,77 % — 718 кл/мл (N — 19-31 % — 5001500); СД4/СД8 — 1,8 % (N — 1,5/2,9).
IgG — 3,5 г/л (норма 6,61 ± 2,96 г/л), IgA — 0,2 г/л (норма 0,37 ± 0,18 г/л), IgM — 0,65 г/л (норма 0,54 ± ± 0,23 г/л)/ Кровь на ВИЧ — отрицательна.
Общий билирубин — 11,7 мкмоль/л за счет непрямого АЛТ — 0,17 мкк/л, ACT — 0,1 мкк/л, ти-
моловая проба — 3,7 Sh ед., кальций — 2,1 ммоль/л, фосфор — 1,61 ммоль/л, калий — 4,9 ммоль/л, натрий — 136,1 ммоль/л, амилаза — 9,2 мкк/л, мочевина — 4,7 ммоль/л, креатинин — 0,082 ммоль/л, общий белок — 43,9 г/л.
Бак. посев кала на кишечную группу: цитробактер 106, чувствительный к норфлоксацину, цефотаксиму, цефтриаксону. Мазок из зева на грибы: Candida albicans 106, чувствительная к нистатину, интраконазолу. Мазок из носа на грибы: отрицательный.
Кал на простейшие и яйца гельминтов: не обнаружены.
Копрограмма: переваримая клетчатка — много, нейтральный жир ++, лейкоциты — 15—20 п/зр.
Рентгенография органов грудной клетки: справа в проекции кардио-диафрагмального угла и над верхушкой правого легкого неоднородная инфильтрация легочной ткани. В прикорневой зоне единичные мелкоочаговые тени. Слева в 3-м межреберье в прикорневой зоне — неоднородная инфильтрация. Легочный рисунок усилен. Средостение не расширено. Сердце и синусы — норма. Заключение: двусторонняя пневмония.
ЭКГ: ЧСС 180 в минуту, полугоризонтальная электрическая позиция сердца, синусовая тахикардия, снижение вольтажа, изменения в миокарде.
Эхо-КГ: КДО — 21 мл, ФВ — 52 %, недостаточность митрального клапана 2-й ст., легочная гипертензия 1-й ст., Р в ЛА — 38 мм рт.ст., вегетаций на клапанах нет.
УЗИ органов брюшной полости. Печень: контуры ровные, четкие, структура повышенной эхоген-ности. Край печени выступает на 2 см по срединно-ключичной линии, эластичный. Экскурсия при дыхании 1 см. Диаметр воротной вены в месте пересечения с нижней полой 4 мм. Селезенка 57 х 24 мм, паренхима неоднородная за счет гипоэхогенных ми-шеневидных включений диаметром 5—7 мм. УЗИ тимуса: не лоцируется.
Бронхоскопия: нормальная эндоскопическая картина бронхолегочного дерева.
Диагноз: тяжелый комбинированный иммунодефицит ТВ+.
Нконець Л.Д., Бельська O.A., Островський I.M., Толстикова О.О.
Обласна дитяча клн!чна лкарня, м. Аонецьк Аонецький нацюнальний медичний унверситет ¡м. M. Горького
ДО ПИТАНИЯ ПРО тяжк KOMBiHOBAHi ¡МУНОДЕФЩИТИ В ДЛЕЙ
Резюме. Тяжы комбшоват тунодефщити — це гетерогенна група вроджених захворювань, що характеризуеться глибоким блоком Т-кттинного диференцювання й порушенням функ-цц Т-кттин, яы виникають внаслщок мутацш у генах, вщпо-вщальних за пролiферацiю лшфоцитш. Характерними е тяжы опортушстичт, баю^альт, вiрусm, грибковi й БЦЖ-шфекци з першого року життя, гтоплаз1я тимуса, периферичних лш-фатичних вузлш, затримка фiзичного розвитку, лiмфоцитопе-н1я, гiпогаммаглобулiнемiя. Радикальним методом лшування е трансплантацiя кюткового мозку. У статп наведено опис ви-падку тяжкого комб1нованого iмунодефiциту в дитини.
Ключовi слова: тяжт комбшоваш 1мунодефщити, дати.
Терапия: внутривенный иммуноглобулин в суммарной дозе 800 мг, антибиотики — цефтриаксон в/в, ами-кацин в/в, ципрофлоксацин в/в, метрогил в/в, бактрим, рифампицин, флуконазол в/в, ацикловир, кардиотро-фические препараты, сердечные гликозиды, мочегонные, муколитики, пробиотики, рибоксин и панангин в/в, зодак.
На фоне лечения уменьшилась степень дыхательной недостаточности, нормализовалась температура тела. В клинике находился 17 дней.
Ребенок направлен для уточнения фенотипа иммунодефицита (X-сцепленный? JAK3 дефицит? IL-7R-дефицит?), генетического обследования и решения вопроса о трансплантации костного мозга в Западно-Украинский центр детской иммунологии, г. Львов.
Список литературы
1. Кондратенко И.В., Бологое А.А. Первичные иммунодефици-ты. — М, 2005. — С. 119-132.
2. Shchebet S.O., Mahis A.A., Aleshkevich S.N., Belevtsev M.O., Aleinikova O.V. Severe combined immunodeficiency disorder due to mutation in IL-7Rgene: a case report from Belarus // J. Clinical Experimental Immunology. — 2008. — V. 154, suppl. 1. — Р. 28.
3. Wada T.W., Yasui M., Toma T., Nakayama Y., Nishida M, Shimizu M., Okajima M., Kasahara Y., Koizumi S., Inoue M, Kawa K., Yachie A. Detection of revertant T lymphocytes in skin lesions of atypical x-linked severe combined immunodeficiency mimicking Omenn syndrome // J. Clinical Experimental Immunology. — 2008. — V. 154, suppl. 1. — Р. 32-33.
4. Reisli I., Artac H, Kara R., Van den Elsen P.J., Van der BurgM, van Dongen J.M. The spectrum of severe combined immunodeficiency in Konya, Turkey // J. Clinical Experimental Immunology. — 2008. — V. 154, suppl. 1. — Р. 39.
5. Speckmann C., Pannicke U., NikolopoulosE., ShwarzK., Fish P., Friedrich W., Niehues T., Gilmour K., Buiting K., Schlesier M., Ei-bel H., Rohr J., Superti-Furga A., Grob-Wieltsch V., Ehl S. Somatic reversion in a patient with X-linked SCID a limited cure // J. Clinical Experimental Immunology. — 2008. — V. 154, suppl. 1. — Р. 42.
6. Bucley R.H. Primary immunodeficiency diseases due to defects of lyphocytes//New. Eng. J. Med. — 2000. — V. 343. — P. 1313-1324.
7. Bucley R.H. Molecular defects in human severe combined immunodeficiency and approaches to immune reconstitution //Annu. Rev. Immunol. — 2004. — V. 55. — P. 625-656.
Получено 13.12.09 □
Nikonets L.D., Belskaya Ye.A., Ostrovsky I.M., Tolstikova Ye.A.
Regional Children Clinical Hospital, Donetsk
Donetsk National Medical University name after M. Gorky,
Donetsk, Ukraine
ON SEVERE COMBINED IMMUNODEFICIENCY IN CHILDREN
Summary. Severe combined immunodeficiency is a heterogeneous group of congenital diseases characterized by a profound block of T-cell differentiation and T-cell dysfunction caused by mutations in several genes respondent for lymphocyte proliferation. Severe opportunistic, bacterial, viral, fungal, BCG-infections in the first year of life, hypoplasia of thymus and peripheral lymph nodes, arrest of physical development, lymphocytopenia, hypogammaglobulinemia are typical. Bone marrow transplantation is the radical method of treatment. Own observation is presented in the article.
Key words: severe combined immunodeficiency, children.
(^<икюоЬье ^ЛГ7рвбёши
