CC BY
37
© Коллектив авторов, 2023
Уханова О.П.1, 2, Будников П.В.3, Подсвирова С.С.2, Палагота Д.С.4
Тяжелое течение наследственного ангионевротического отека, связанное с новым вариантом гена ЗБЯРШЫ, в многодетной кавказской семье
1 Общество с ограниченной ответственностью «Научный медицинский центр общей терапии и фармакологии» (ООО «ТЕРАФАРМ»), 355000, г. Ставрополь, Российская Федерация
2 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Ставропольский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, 355017, г. Ставрополь, Российская Федерация
3 Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования «Казанский (Приволжский) федеральный университет» Министерства образования и науки Российской Федерации, 420008, г. Казань, Российская Федерация
4 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Кабардино-Балкарский государственный университет им. Х.М. Бербекова» Министерства образования и науки Российской Федерации, 360004, г. Нальчик, Российская Федерация
Резюме
Введение. Наследственный ангионевротический отек (ИЛО) - первичный иммунодефицит с дефектом в системе комплемента, который может иметь тяжелые, угрожающие жизни клинические симптомы в виде абдоминальных атак и ангионевротических отеков. В статье подробно описано исследование, наблюдение и лечение большой карачаевской семьи, в которой 10 человек имели подозрение на НАО I типа.
Цель - выявить мутацию в гене БЕЯРШ01, кодирующем С1-ШН, у членов семьи с идентичными симптомами.
Материал и методы. В исследование были включены 8 пациентов с ангионевротичес-кими отеками и абдоминальными атаками. На основании сбора жалоб, осмотра и исследований биообразцов крови членов семьи (изменение уровня С4, концентрации С1-ШН и функциональной активности С1-ШН) проводили прямое секвенирование по Сэнгеру. Одновременно с помощью валидированных опросников проводили объективную оценку тяжести симптомов НАО.
Результаты. Впервые в 7-м экзоне гена БЕЯРШ01 у всех обследуемых пациентов был обнаружен новый вариант с.1127_1130^р [p.(Val378Phefs*48)] в гетерозиготном состоянии, который косегрегирует с недостаточным уровнем и активностью С1-ШН.
Заключение. Полученные данные расширяют представление о новых вариантах мутаций в гене, кодирующем С1-ШН (8ЕЯРШ01), из более чем 700 уже известных, которые могут привести к снижению синтеза белка или его функциональной недостаточности. Выявление мутаций в гене БЕЯРШ01 позволяет сократить период установления пациенту диагноза НАО.
Ключевые слова: первичный иммунодефицит; наследственный ангионевротический отек; мутация; 8ЕЯРШ01; ланаделумаб
Статья получена 08.01.2023. Принята в печать 08.02.2023.
Для цитирования: Уханова О.П., Будников П.В., Подсвирова С.С., Палагота Д.С. Тяжелое течение наследственного ангионевротического отека, связанное с новым вариантом гена 8ЕЕРШ01, в многодетной кавказской семье. Иммунология. 2023; 44 (1): 103-108. Б01: https://doi.org/10.33029/0206-4952-2023-44-1-103-108
Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Вклад авторов. Концепция исследования - Уханова О.П.; сбор и обработка материала - Подсвирова С.С., Палагота Д.С., Будников П.В.; написание текста - Уханова О.П.; редактирование - Будников П.В.
Для корреспонденции
Уханова Ольга Петровна -доктор медицинских наук, профессор кафедры иммунологии с курсом ДПО, ФГБОУ ВО СтГМУ Минздрава России; заведующий отделением аллергологии-иммунологии ООО «ТЕРАФАРМ»; главный внештатный аллерголог-иммунолог Минздрава Ставропольского края, Ставрополь, Российская Федерация E-mail: uhanova_1976@mail.ru https://orcid.org/0000-0002-7247-0621
Ukhanova O.P.1, 2, Budnikov P.V.3, Podsvirova S.S.2, Palagota D.S.4
Severe course of HAE and a new variant of the SERPING1 gene in a large Caucasian family
1 Limited Liability Company «Scientific Medical Centre for General Therapy and Pharmacology» (LLC «TERA-PHARM»), 355000, Stavropol, Russian Federation
2 Stavropol State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation, 355017, Stavropol, Russian Federation
3 Kazan (Volga Region) Federal University of the Ministry of Science and High Education of the Russian Federation, 420008, Kazan, Russian Federation
4 Kabardino-Balkarian State University named after H.M. Berbekov of the Ministry of Science and High Education of the Russian Federation, 360004, Nalchik, Russian Federation
Abstract
Introduction. Hereditary angioedema (HAE) is a primary immunodeficiency with a defect in the complement system, which can be accompanied by severe life-threatening clinical symptoms in the form of abdominal attacks and angioedema. This article presents details of the study, follow-up, and treatment of a large Karachai family in which 10 people had suspected type I HAE.
Aim - identification of a mutation in the SERPING1 gene encoding C1-INH in family members with identical symptoms.
Material and methods. Eight people with angioedema and abdominal attacks were included in the study. Direct Sanger sequencing was performed based on the complaints, examination, and tests of the family members' blood samples (changes in C4 level, C1-INH concentration and functional activity of C1-INH). At the same time objective assessment of HAE symptoms severity was performed using validated questionnaires.
Results. For the first time a new variant c.1127_1130dup [p.(Val378Phefs*48)] in the heterozygous state was detected in exon 7 of the SERPING1 gene in all patients. It is cosegregating with deficient levels and activity of C1-INH.
Conclusion. The obtained data extend the understanding of new mutation variants in the gene encoding C1-INH (SERPING1) out of more than 700 already known mutations that can lead to a decrease in protein synthesis or its functional insufficiency. Identification of mutations in the SERPING1 gene can reduce the waiting period for a patient to be diagnosed with HAE.
Keywords: primary immunodeficiency; hereditary angioedema; mutation; SERPING1; lanadelumab
Received 08.01.2023. Accepted 08.02.2023.
For citation: Ukhanova O.P, Budnikov P.V., Podsvirova S.S., Palagota D.S. Severe course of HAE and a new variant of the SERPING1 gene in a large Caucasian family. Immunologiya. 2023; 44 (1): 103-8. DOI: https://doi. org/10.33029/0206-4952-2023-44-1-103-108 (in Russian)
Funding. The study had no sponsor support.
Conflict of interests. The authors declare no conflict of interests.
Authors' contribution. The concept of the study - Ukhanova O.P; material collection and processing -Podsvirova S.S., Palagota D.S., Budnikov P.V.; text writing - Ukhanova O.P; text editing - Budnikov P.V.
For correspondence
Olga P. Ukhanova -MD, PhD, Professor of the Immunology Chair with APE course, StSMU of the MOH of Russia; Head of the Allergology-Immunology Dept., LLC «TERAPHARM»; Chief out-of-State allergist-immunologist of the MOH of Stavropol territory, Stavropol, Russian Federation E-mail: uhanova_1976@mail.ru https://orcid.org/0000-0002-7247-0621
Введение
Наследственный ангионевротический отек (НАО) представляет собой редкое аутосомно-доминантное заболевание, обусловленное дефицитом С1-ингибитора (С1-ШН). Классический фенотип заболевания отличается сочетанием спонтанных ангионевротических отеков с вовлечением подкожно-жировой клетчатки и развитием абдоминальных атак. НАО вызывают более 700 различных мутаций в гене ЗЕЯРШО], которые приводят к нарушению синтеза белка и/или снижению его функциональной активности.
Первая патогенная мутация была описана в 1987 г. [1]. В настоящее время выделяют НАО I, II типа и НАО с нормальным уровнем С1-ШН. Варианты, приводящие
к развитию НАО I типа, гетерогенны, распределены по экзонам и интронам гена БЕЯРШ01 в виде делеций, миссенс- или нонсенс-замен, которые приводят к снижению синтеза С1-ШН. К развитию НАО II типа приводят миссенс-мутации, влияющие на петлю активного центра С1-ШН [2, 3].
Генетическое тестирование в нашей стране является ограниченным методом диагностики НАО, так как считается необязательным и дорогостоящим. Однако для подтверждения диагноза рекомендуется анализ и поиск новых вариантов гена БЕЯРШ01 при наличии у членов семьи разных поколений идентичных симптомов, особенно с потенциально опасными симптомами асфиксии из-за ангионевротического отека.
Уханова О.П., Будников П.В., Подсвирова С.С., Палагота Д.С. 105 Тяжелое течение наследственного ангионевротического отека, связанное с новым вариантом гена 8ЕЯРШ&, в многодетной кавказской семье
НАО I наследуется по аутосомно-доминантному типу с высокой пенетрантностью, поэтому в случае выявления новых вариантов гена SERPING1 у членов семьи можно определить их патогенность [2]. Для своевременного лечения, прогноза и улучшения качества жизни пациентов большое значение имеет установление в короткие сроки правильного диагноза НАО. Скрининг всех кровных членов семьи с симптомами НАО и без них имеет большое практическое значение для определения тактики специализированной медицинской помощи на междисциплинарном уровне с целью профилактики необоснованных хирургических вмешательств и осложнений НАО. Данная работа основана на продолжительном опыте ведения пациентов и представляет собой ретроспективный взгляд на проблему диагностики и лечения НАО на Северном Кавказе.
Цель исследования - идентификация мутации в гене SERPING1, кодирующем C1-INH, у членов семьи с характерными симптомами НАО.
Материал и методы
Участники исследования. Исследование в полной мере соответствует положениям Хельсинкской декларации ВМА, соответствующих международных и российских нормативных документов в области клинических исследований с участием человека. Исследование одобрено Комитетом по этике ООО «ФАРМНАДЗОР». В исследование были включены 8 пациентов (кровных родственников) из большой кавказской семьи с ангио-отеками и абдоминальными атаками, подписавших информированное согласие на обработку персональных данных и медицинские вмешательства. Все выявленные пациенты с НАО в этой семье (рис. 1) принимали икатибант в качестве неотложной помощи подкожно, даназол в семье принимают взрослые мужчины с удовлетворительным эффектом. Один ребенок 12 лет и его мать получают ланаделумаб с III квартала 2022 г. Первый пациент (пробанд) получает медицинскую помощь в ООО «ТЕРАФАРМ» с 21.11.2017 г.
Клинические исследования. В соответствии с рекомендациями Всемирной аллергологической организации (World Allergy Organization, WAO), для оценки тяжести заболевания на промежуточных визитах оценивали тип, частоту и тяжесть приступов. Диагноз НАО выставлен на основании клинических рекомендаций 2021 г. [4]. Оценивали частоту применения медикаментов неотложной помощи (икатибант), частоту атак, эффективность терапии для их купирования, а также данные физикального обследования и лабораторные показатели. С помощью опросников AAS28 (Angioedema activity score 28), AECT (Angioedema control test), AE-QoL (Angioedema quality of life) оценивали тяжесть клинических симптомов заболевания [5, 6].
Лабораторные исследования. С помощью иммуно-ферментного анализа (ИФА) проводилось исследование биообразцов крови пациентов на С4, d-INH (количественный и функциональный) (ФГБУ МНИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева Минздрава России). Мутации
Gen. I
Gen. II
Gen. III
Gen. IV
Gen. V
0j0
Ш
* Щ0 6 ЛЪ
Рис. 1. Генеалогическое древо семьи с новой дупликацией экзона 7 в гене ЗЕКРШ01. Члены семьи с наследственным ан-гионевротическим отеком обозначены черным цветом
гена БЕЕРШ01 исследовали методом прямого секве-нирования по Сэнгеру (ФГБНУ «Медико-генетический научный центр им. акад. Н.П. Бочкова» Минобрнауки России).
Статистическая обработка материала не проводилась из-за малого объема выборки.
Результаты
С помощью опросников выявлено значительное снижение качества жизни пациентов, более 48 эпизодов ангиоотеков и абдоминальных атак у взрослых в год (рис. 3-5) и более 6 ангиоотеков в сочетании с абдоминальными атаками у 3 детей (рис. 2).
Отмечен длительный период задержки постановки диагноза НАО I типа у всех взрослых (в среднем 27,5 ± 12,5 года). 3 взрослых члена семьи умерли от ангио-отека гортани до 45 лет (бабушки во время родов, дядя на фоне полного благополучия). Средняя частота госпитализаций взрослых в год с ангиоотеками гортани и/или абдоминальными атаками - 3 ± 2 раза в год. Хотя бы одно необоснованное оперативное вмешательство было у всех членов семьи, кроме детей.
Средний уровень С4 - 0,08 ± 0,04 г/л (К 0,130,40 г/л); средний уровень С1-ШН количественного -0,057 ± 0,017 г/л (К 0,21-0,43 г/л); средний уровень С1-ШН функционального - 40,2 ± 19,8 % (К 70-130 %).
Рис. 2. Ангионевротический отек правой нижней конечности и левой кисти у дочери пробанда
Рис. 3. Ангионевротический отек нижних конечностей про-банда (больше справа)
Рис. 4. Ангионевротический отек левой кисти и предплечья пробанда
Рис. 5. Ангионевротический отек левой кисти родного брата пробанда
При исследовании ДНК всех членов семьи на наличие мутаций в гене SERPING1 (C1-INH) (NM_000062), ответственных за развитие НАО I типа, всех экзонов (1-8) и областей экзон-интронных соединений гена SERPING1 в экзоне 7 в гетерозиготном состоянии обнаружен ранее не описанный в литературе и в базах данных (HGMD, ClinVar, LOVD) вариант c.1127_1130dup [p.(Val378Phefs*48)]. Выявленный вариант нуклеотид-ной последовательности не зарегистрирован в контрольных выборках gnomAD (The Genome Aggregation Database). По совокупности данных (PVS1, PM2) выявленный вариант следует рассматривать как патогенный, подтверждающий диагноз НАО.
Выявленная мутация в гене SERPING1 может кор -релировать с наиболее тяжелым течением и прогнозом НАО. Однако это требует дальнейших исследований. Таким образом, диагноз НАО I типа был подтвержден всем членам семьи с характерными симптомами заболевания и сниженными показателями d-INH. Мы выявили одноименную мутацию у двоих детей в этой семье на доклиническом этапе. В соответствии с полученными данными было начато лечение и разработан алгоритм ведения детей с НАО [7].
Обсуждение
Длительные периоды поиска и установления диагноза НАО привели к преждевременной гибели трех трудоспособных членов этой семьи. Средний уровень С4, d-INH количественного и d-INH функционального находятся на низком уровне, вероятно, эти показатели связаны с тяжестью клинических симптомов и, как следствие, с качеством жизни пациентов.
Следует отметить, что члены семей с НАО ежемесячно испытывают ряд проблем с доступностью современной терапии НАО I типа по месту жительства, несмотря на высокий уровень настороженности и подготовки аллергологов для работы с ними. Плохое лекарственное обеспечение в республиках даже при наличии инвалидности у пациента не позволяет контролировать симптомы заболевания надлежащим образом.
Пациенты с частыми и затяжными симптомами особенно остро нуждались в препаратах долгосрочной профилактики НАО (ланаделумаб, С1-ингибитор). Детям препарат доступен через государственный фонд «Круг добра». Наша пациентка (пробанд) получила доступ к препаратам через суд. Все пациенты отмечают ранний ответ на препарат и хороший контроль симптомов НАО, точнее их полное отсутствие с момента приема ланаделумаба. Препарат скорой помощи икатибант не полностью контролирует затяжные симптомы НАО, незначительно улучшая качество жизни пациентов. Пациенты-мужчины, получающие даназол, удовлетворены лечением и отмечают значительное улучшение контроля симптомов заболевания.
Традиционно в кавказских семьях принято иметь не менее трех детей. Мы исследовали всех членов многодетной карачаевской семьи, предоставивших письменное информированное согласие на исследова-
Уханова О.П., Будников П.В., Подсвирова С.С., Палагота Д.С. Тяжелое течение наследственного ангионевротического отека, связанное с новым вариантом гена ЗЕЯРШЫ, в многодетной кавказской семье
ние биообразцов крови для подтверждения диагноза на доклиническом и клиническом этапах развития заболевания.
«Разматывая» семейный анамнез и расширяя генеалогическое древо, мы постепенно выявили, что при наличии одной и той же мутации в экзоне 7 гена 8ЕКР1Ы01: вариант с.1127_1130^р, не описанной ранее в литературе, частота НАО I типа выше (1:10 000 или 1:15 000 человек), потому что численность населения в Карачево-Чеченской Республике на 01.01.2022 г. составила 469 096 человек [8].
Однако мы испытываем серьезные трудности выявления НАО в семейных случаях, так как к исторической особенности менталитета семей, проживающих на Северном Кавказе, относится сокрытие и/или непринятие любого семейного заболевания. Всего только в Карачаево-Черкесской Республике нами выявлено более 30 человек с клиническими симптомами НАО. В некоторых семьях родителями с НАО было принято решение не обследовать девочек, пока они не выйдут замуж. Вступая в брак, многие женщины становятся на учет к аллергологу-иммунологу не по месту жительства, длительно скрывая от супруга наличие заболевания.
В других республиках (Чеченская Республика -1 пациент, Дагестан - 1 пациент, Северная Осетия -5 пациентов) аллергологами также выявлены пациенты с НАО, однако по семейному анамнезу не удалось далее подтвердить заболевание по вышеуказанным при-
чинам. Многие пациенты сменили место жительства, уехав из республик в центральные города Российской Федерации, где они получают лечение по новому месту регистрации.
Таким образом, выявление НАО на Северном Кавказе является важнейшей проблемой для большинства медицинских работников, так как его признаки и симптомы не контролируются надлежащим образом, а население не готово к активному сотрудничеству для выявления данного заболевания.
Заключение
Возможность и доступность молекулярно-генетичес-ких исследований в современной медицине позволяют своевременно подтвердить диагноз НАО. Выявленная новая патогенная мутация в гене 8ЕКРШ01 очень важна для прогноза НАО у еще большего количества ближайших родственников, учитывая малочисленность карачаевской популяции, традиционный запрет на межнациональный брак, высокую вероятность близкородственных браков и многодетность в семьях.
Возможно, 20 лет назад, имея настороженность по этому заболеванию, соответствующие знания, инструменты диагностики и лечения, удалось бы сохранить жизнь трех членов этой семьи.
Качество и продолжительность жизни у детей с НАО может повыситься при своевременной диагностике данной нозологии на раннем этапе клинического, биохимического и генетического обследования.
■ Литература
1. Stoppa-Lyonnet D., Tosi M., Laurent J., Sobel A., Lagrue G., Meo T. Altered C1 inhibitor genes in type I hereditary angioedema. N. Engl. J. Med. 1987; 317 (1): 1-6. DOI: https://www.doi.org/10.1056/ NEJM198707023170101
2. GermenisA.E., Margaglione M., Pesquero J.B., Farkas H., Cichon S., Csuka D., Lera A.L., Rijavec M., Jolles S., Szilagyi A., Trascasa M.L., Ve-ronez C.L., Drouet C., Zamanakou M., on behalf of HAWK. International consensus on the use of genetics in the management of hereditary angio-edema. J. Allergy Clin. Immunol.: Pract. 2020; 8 (3): 901-11. DOI: https:// doi.org/10.1016/j.jaip.2019.10.004
3. Hujova P., Soucek P., Grodecka L., Grombirlkova H., Ravcukova B., Kukllnek P., Hakl R., Litzman J., Freiberger T. Deep intronic mutation in SERPING1 caused hereditary angioedema through pseudoexon activation. J. Clin. Immunol. 2020; 40: 435-46. DOI: https://doi.org/10.1007/ s10875-020-00753-2
4. Близнец Е.А., Викторова Е.А., Вишнева Е.А., Джобава Э.М., Ильина Н.И., Кузьменко Н.Б., Латышева Е.А., Латышева Т.В., Манто И.А., Намазова-Баранова Л.С., Ненашева Н.М., Пампура А.Н., Поляков А.В., Селимзянова Л.Р., Щербина А.Ю. Наследственный ангиоотек. Клинические рекомендации. Российский аллергологи-
ческий журнал. 2021; 18(2): 77-114. DOI: https://doi.org/10.36691/ RJA1447
5. Манто И.А., Латышева Е.А., Сорокина Л.Е., Латышева Т.В. Место шкал и опросников в оценке тяжести течения и подборе долгосрочной профилактики у пациентов с наследственным ангиоотеком. Терапевтический архив. 2021; 93 (12): 1498-509. DOI: https://www.doi. org/10.26442/00403660.2021.12.201294
6. Forjaz M.J., Ayala A., Caminoa M., Prior N., Pérez-Fernández E., Caballero T., DV-HAE-QoL Study Group. HAE-AS: A specific disease activity scale for hereditary angioedema with C1-inhibitor deficiency. J. Investig. Allergol. Clin. Immunol. 2020; 31 (3): 246-52. DOI: https://doi.org/10.18176/jiaci.0479
7. Farkas H., Martinez -Saguer I., Bork K., Bowen T., Craig T., Frank M., Germenis A.E., Grumach A.S., Luczay A., Lilian V., Zanichelli A., on behalf of HAWK. International consensus on the diagnosis and management of pediatric patients with hereditary angioedema with C1 inhibitor deficiency. Allergy. 2017; 72 (2): 300-13. DOI: https://doi.org/10.1111/all.13001
8. Федеральная служба государственной статистики. Численность населения Российской Федерации по полу на 1 января 2022 года (с учетом итогов Всероссийской переписи населения 2020 г.). 2022. URL: https://rosstat.gov.ru/folder/12781
■ References
1. Stoppa-Lyonnet D., Tosi M., Laurent J., Sobel A., Lagrue G., Meo T. Altered C1 inhibitor genes in type I hereditary angioedema. N Engl J Med. 1987; 317 (1): 1-6. DOI: https://www.doi.org/10.1056/ NEJM198707023170101
2. GermenisA.E., Margaglione M., Pesquero J.B., Farkas H., Cichon S., Csuka D., Lera A.L., Rijavec M., Jolles S., Szilagyi A., Trascasa M.L., Ve-ronez C.L., Drouet C., Zamanakou M., on behalf of HAWK. International consensus on the use of genetics in the management of hereditary angio-
edema. J Allergy Clin Immunol: Pract. 2020; 8 (3): 901-11. DOI: https:// doi.org/10.1016/j.jaip.2019.10.004
3. Hujova P., Soucek P., Grodecka L., Grombifikova H., Ravcukova B., Kuk-linek P., Hakl R., Litzman J., Freiberger T. Deep intronic mutation in SERPING1 caused hereditary angioedema through pseudoexon activation. J Clin Immunol. 2020; 40: 435-46. DOI: https://doi.org/10.1007/s10875-020-00753-2
4. Bliznetz E.A., Viktorova E.A., Vishneva E.A., Dzhobava E.M., Ilyina N.I., Kuzmenko N.B., Latysheva E.A., Latysheva T.V., Manto I.A.,
Namazova-Baranova L.S., Nenasheva N.M., Pampura A.N., Polya-kov A.V., Selimzianova L.R., Shcherbina A.Yu. Hereditary angioedema. Clinical guidelines. Russ J Allergy. 2021; 18 (2): 77-114. DOI: https://doi. org/10.36691/RJA1447 (in Russian)
5. Manto I.A., Latysheva E.A., Sorokina L.E., Latysheva T.V. The place of scales and questionnaires in assessing the disease's severity and the long-term prophylaxis's prescribing in patients with hereditary angioedema. Terapevticheskii Arkhiv. 2021; 93 (12): 1498-509. DOI: https:// www.doi.org/10.26442/00403660.2021.12.201294 (in Russian)
6. Forjaz M. J., Ayala A., Caminoa M., Prior N., Pérez-Fernández E., Caballero T., DV-HAE-QoL Study Group. HAE-AS: A specific disease activity scale for hereditary angioedema with C1-inhibitor deficiency.
Сведения об авторах
Уханова Ольга Петровна - д-р мед. наук, проф. каф. иммунологии с курсом ДПО, ФГБОУ ВО СтГМУ Минздрава России; зав. отд. аллергологии-иммунологии ООО «ТЕРАФАРМ»; главный внештатный аллерголог-иммунолог Минздрава Ставропольского края, Ставрополь, Российская Федерация E-mail: uhanova_1976@mail.ru https://orcid.org/0000-0002-7247-0621
Будников Павел Владимирович - студент направления «Медицинская биофизика», ИФМиБ, ФГАОУ ВО КФУ Минобрнауки России, Казань, Российская Федерация
E-mail: pavbud94@gmail.com https://orcid.org/0000-0002-4849-8202
Подсвирова Софья Сергеевна - врач-ординатор каф. дерматовенерологии и косметологии с курсом ДПО ФГБОУ ВО СтГМУ Минздрава России, Ставрополь, Российская Федерация E-mail: podsvirovasofa@gmail.com https://orcid.org/0000-0003-0347-2233
Палагота Данил Сергеевич - врач-ординатор каф. дерматовенерологии ФГБОУ ВО КБГУ им. Х.М. Бербекова Минобрнауки России, Нальчик, Российская Федерация E-mail: palagota98@mail.ru https://orcid.org/0000-0003-3923-2397
J Investig Allergol Clin Immunol. 2020; 31 (3): 246-52. DOI: https://doi. org/10.18176/jiaci.0479
7. Farkas H., Martinez -Saguer I., Bork K., BowenT., Craig T., Frank M., Germenis A.E., Grumach A.S., Luczay A., Lilian V., Zanichelli A., on behalf of HAWK. International consensus on the diagnosis and management of pediatric patients with hereditary angioedema with C1 inhibitor deficiency. Allergy. 2017; 72 (2): 300-13. DOI: https://doi.org/10.1111/ all.13001
8. Federal State Statistics Service. The number of the population of the Russian Federation by sex as on January 1, 2022 (taking into account the results of the All Russian Population Census of 2020). 2022. URL: https://rosstat.gov.ru/folder/12781 (in Russian)
Authors' information
Olga P. Ukhanova - MD, PhD, Prof. of the Immunology Chair with APE course, StSMU of the MOH of Russia; Head of the of allergology-immunology Dept., LLC «TERAPHARM»; Chief out-of-State allergist-immunologist of the MOH of Stavropol Territory, Stavropol, Russian Federation
E-mail: uhanova_1976@mail.ru https://orcid.org/0000-0002-7247-0621
Pavel V. Budnikov - Medical Biophysics Student, IFMB, KFU of the MSHE of Russia, Kazan, Russian Federation E-mail: pavbud94@gmail.com https://orcid.org/0000-0002-4849-8202
Sophia S. Podsvirova - Resident at the Dermatovene-rology and Cosmetology Chair with APE course, StSMU of the MOH of Russia, Stavropol, Russian Federation E-mail: podsvirovasofa@gmail.com https://orcid.org/0000-0003-0347-2233
Danil S. Palagota - Resident at the Dermatovenerology Chair, KBSU n.a. Kh.M. Berbekov of the MSHE of Russia, Nalchik, Russian Federation E-mail: palagota98@mail.ru https://orcid.org/0000-0003-3923-2397
