Цитомегаловирусная инфекция: влияние на здоровье детей раннего возраста Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

НАУЧНЫЕ ОБЗОРЫ

УДК 616.98-053.36

© А.А. Джумагазиев, Э.И. Джальмухамедова, Д.В. Райский, 2014

ЦИТОМЕГАЛОВИРУСНАЯ ИНФЕКЦИЯ: ВЛИЯНИЕ НА ЗДОРОВЬЕ ДЕТЕЙ РАННЕГО ВОЗРАСТА

Джумагазиев Анвар Абдрашитович, доктор медицинских наук, профессор, заслуженный врач РФ, заведующий кафедрой поликлинической и неотложной педиатрии, ГБОУ ВПО «Астраханская государственная медицинская академия» Минздрава России, Россия, 414000, г. Астрахань, ул. Бакинская, д. 121, тел.: (8512) 52-41-43, е-mail: anver_d@ mail.ru.

Джальмухамедова Эльмира Исламовна, заместитель главного врача по лечебной части, ГКУЗ АО «Специализированный дом ребенка "Звездочка"», Россия, 414022, г. Астрахань, ул. Звездная, д. 43/2, тел.: 8-960-855-85-21, e-mail: [email protected].

Райский Дмитрий Валериевич, кандидат медицинских наук, доцент, докторант кафедры поликлинической и неотложной педиатрии, ГБОУ ВПО «Астраханская государственная медицинская академия» Минздрава России, Россия, 414000, г. Астрахань, ул. Бакинская, д. 121, тел.: 8-927-566-62-76, e-mail: [email protected].

Приведен обзор современных воззрений на свойства цитомегаловируса, его распространенности в популяции человека, на органы-мишени, варианты течения и на клинические проявления цитомегаловирусной инфекции у детей. Представлены результаты научных исследований об изменениях иммунной системы ребенка при инфицировании цитомегаловирусом. Рассмотрены диагностические аспекты подтверждения цитомегаловирусной этиологии заболеваний.

Ключевые слова: цитомегаловирусная инфекция, дети, обзор.

CYTOMEGALOVIRUS INFECTION: ITS INFLUENCE ON YOUNG CHILDREN

Dzhumagaziev Anwar A., Dr. Sci. (Med.), Professor, Honoured Doctor, Head of Department, Astrakhan State Medical Academy, 121 Bakinskaya St., Astrakhan, 414000, Russia, tel: (8512) 52-41-43, e-mail: anver_d@mail. ru.

Dzhalmukhamedova Elmira I., Deputy Chief Doctor, Specialized Orphanage "Zvezdochka", 43/2, Zvezdnaya St., Astrakhan, 414022, Russia, tel: 8-960-855-85-21, e-mail: [email protected].

Raisky Dmitry V., Cand. Sci. (Med.), Asociate Professor, Doctoral Candidate, Astrakhan State Medical Academy, 121 Bakinskaya St., Astrakhan, 414000, Russia, tel: 8-927-566-62-76, e-mail: [email protected].

The article presents a review of views on the properties of cytomegalovirus, its prevalence in the human population, on target organs, variants of the course and clinical manifestations of cytomegalovirus infection in children. The results of research in the children immune system changes during infection with cytomegalovirus are given. The diagnostic aspects of validation of cytomegalovirus disease etiology are considered.

Key words: cytomegalovirus infection, children, review.

Определение и свойства цитомегаловируса, распространенность в популяции человека. Цито-мегаловирус (ЦМВ) - Cytomegalovirus hominis - ДНК-содержащий антропонозный вирус семейства Herpesviridae, подсемейства Betaherpesviridae: для вируса, вызывающего заболевание у человека обычно применяется название HCMV или предложенное в 1995 г. классификацией Международного комитета по таксономии вирусов название Human Herpes virus-5 [57]. С 1990 г. расшифрован генетический код ДНК ЦМВ, благодаря чему было установлено существование трех штаммов вируса [19], что и предопределяет вероятность существования различных клинических форм и вариантов течения инфекционного процесса, возможность новых эпизодов инфицирования различными штаммами на любом этапе онтогенеза. Зачастую вирус репродуцируется, не повреждая при этом клетку. ЦМВ способен к нормальной жизнедеятельности при комнатной температуре, при нагревании или замораживании дезактивируется, сохраняет жизнеспособность в течение длительного времени при 90°С. Стабилен в нейтральной среде, разрушается в кислой среде при pH = 3,0.

Возбудитель обладает высокой тропностью к фибробластам in vitro и любым клеткам, в том числе преимущественно к секреторным тканям in vivo, реплицируется в иммунных клетках (лейкоци-

тах и мононуклеарных фагоцитах) человека. В работах отечественных морфологов не найдено подтверждения поражения фибробластов in vivo [16]. Геном вируса, встраиваясь в ДНК делящейся клетки макроорганизма, способствует изменению программы клеточного апоптоза, придавая пораженным клеткам свойства «бессмертия» [83]. В пораженном ЦМВ органе развиваются неспецифические мо-нонуклеарные и узелковые инфильтраты, разрешающиеся интерстициальным или кистозным фиброзом, петрификацией с образованием множественных кальцинатов. В ряде случаев полная элиминация возбудителя становится невозможной и формируется латентное, пожизненное носительство вируса или персистенция с риском реактивации при благоприятных условиях [16].

Высокая распространенность цитомегаловируса среди населения объясняется его способностью наряду с развитием острых расстройств вызывать хронические и латентные формы заболевания с разнообразными клиническими проявлениями, а у 80-90 % инфицированных сохраняться в тканях пожизненно в форме вирусоносительства [3]. В связи с этим в отечественной периодической печати приходится сталкиваться с терминами «ЦМВ-инфицирование» (ЦМВИ) и «ЦМВ-заболевание» (ЦМВЗ).

Инфицированность ЦМВ в человеческой популяции увеличивается с возрастом, и у людей, достигших возраста 50 лет, составляет, по разным данным, от 85 до 90 %. В различных странах уровень серопозитивности населения к цитомегаловирусу в зависимости от возраста, социального статуса и других факторов составляет от 20 до 95 %, а в России от 32 до 94,7 % [8, 18, 22, 30]. По данным Т.Н. Рыбалкиной с соавторами (2000 г.), распространенность инфицирования городского населения почти в 2 раза выше сельского [20]. Популяционная распространенность клинических проявлений ци-томегаловирусной инфекции у новорожденных детей составляет 0,2-2,5 %, что связывают не столько со способностью трансплацентарной передачи возбудителя на любой стадии беременности при первичном инфицировании или реактивации возбудителя у беременной [8], или особенностями восприимчивости новорожденного к вирусу, сколько с продолжительным инкубационным периодом и возможностью латентного, инаппарантного течения заболевания, без отчетливых клинических проявлений.

В России частота ЦМВИ и ЦМВЗ официально не регистрируется и широкомасштабных попу-ляционных работ по изучению ее распространенности не проводилось [27], тем не менее в научных публикациях трудов отечественных исследователей встречаются упоминания об увеличении частоты встречаемости заболеваний, обусловленных этим возбудителем на всей территории Российской Федерации [17, 25, 26], что говорит об актуальности дальнейшего изучения его роли в реализации нарушений здоровья у детей.

В подавляющем большинстве исследований распространенность ЦМВИ изучали по частоте обнаружения специфических антител к вирусу в популяции. По разрозненным данным, распространенность среди взрослых составляет от 40 до 100 %, среди детей - от 13,3 до 90,9 %. По результатам имму-ноферментного анализа 50 здоровых доноров Астраханской области А.В. Дедовым и А.А. Пановым в 95,24 % случаев выявлены специфические IgG, при этом у 47,62 % обследованных выявлялись также специфические IgM [9]. Вирусом инфицируются от 0,5 до 2,5 % всех новорожденных и до 60 % детей грудного возраста. Аутопсийный материал более 2,2 % детей, умерших в возрасте до месяца, и более 63 % детей, умерших во втором полугодии жизни, содержит следы присутствия ЦМВ.

Заражение ребенка ЦМВ возможно во внутриутробном периоде развития - как трансплацен-тарно гематогенно, так и при заглатывании инфицированных вирусом околоплодных вод. Интрана-тальное инфицирование, как правило, связывают именно с последним механизмом, при этом не исключается перкутанный путь заражения. В постнатальном периоде заражение возможно аэрогенным, контактно-бытовым и оральным путями, в том числе через инфицированное грудное молоко (ЦМВ выявляется в грудном молоке 30 % инфицированных женщин). Возможно инфицирование лиц репродуктивного возраста половым путем, однако преимущественным механизмом заражения признается передача с инфицированной слюной при поцелуях, что связывают с высокой тропностью вируса к тканям слюнных желез. Описаны трансфузионный и трансплантационный пути передачи ЦМВ. Самая высокая частота заражения ЦМВ наблюдается в периоде новорожденности, что связано с высокими рисками внутриутробного, интранатального заражения и заражения через грудное молоко. Второй период подъема инфицированности приходится на возраст от 16 до 50 лет - с появлением сексуальной активности. Наибольшую угрозу ЦМВИ в аспекте развития ЦМВЗ представляет для им-мунокомпрометированных пациентов с врожденными иммунодефицитами или приобретенными дисфункциями иммунной системы, ятрогенной или физиологической иммунодепрессией, новорожденных и особенно недоношенных детей. Ю.С. Чечет [28], проанализировав результаты полимеразной цепной реакции (ПЦР) в биологических тканях детей - социальных сирот раннего возраста, установила, что более 60 % подопечных домов ребенка инфицированы вирусами герпетической группы, при

этом у 41,7 % были выявлены генетические маркеры микст вирусной инфекции. Ссылаясь на то, что 39,2 % матерей социальных сирот во время беременности переносят инфекционные заболевания, а клинические проявления вирусной инфекции у детей неспецифичны, автор рекомендует всем детям -социальным сиротам проводить ПЦР диагностику. Стандарт обследования ребенка, поступающего на попечение государства, и персонала, обеспечивающего уход за этими детьми, не предполагает скрининга по этой инфекции, и, следовательно, в условиях совместного проживания могут оказаться и ранее неинфицированные и уже инфицированные дети и взрослые.

Широкая распространенность ЦМВИ в популяции человека с прогрессивным увеличением риска инфицирования на самых ранних стадиях онтогенеза предполагает двоякую трактовку этого явления: 1) либо инфицирование ЦМВ оказывает отрицательное влияние на здоровье человека, способствуя старту патогенетических механизмов; 2) либо длительная персистенция ЦМВ поддерживает адаптивно-приспособительный потенциал иммунной системы человека в состоянии напряжения.

Органы-мишени ЦМВИ. ЦМВ инфицирует эпителиальные, эндотелиальные, гладкомышечные клетки, фибробласты, гепатоциты, трофобласты и клетки головного мозга, способствуя развитию острофазового повреждения соответствующих органов. Основными органами-мишенями ЦМВ признаются все железистые органы, в особенности - слюнные железы. Имеются указания о возможности ЦМВ ассоциированного папиллита с развитием поражения поджелудочной железы [49]. Энергоинформационные исследования, проводимые с использованием вегетативно-резонансного тестирования, позволили И.И. Сахарчук [21] предполагать, что тропность вируса цитомегалии распространяется на щитовидную железу. Установлена тропность ЦМВ к кардиомиоцитам со способностью изменять ядерный хроматин вплоть до полного лизиса [29]. По мнению A. Martynov и B.S. Farber, при выявлении в образцах тканей больного сердечно-сосудистым заболеванием клеток крови, инфицированных двумя и более вирусами, один из которых - ЦМВ, выдается заключение о высоком риске атеросклеротических осложнений [55].

Внутриутробное инфицирование плода в ряде случаев характеризуется остротой течения с развитием ЦМВ гепатита и повреждением печени, поражением центральной нервной системы с формированием постинфекционной энцефалопатии. Но даже в наблюдениях за детьми с латентным ЦМВИ была обнаружена его связь с более высокой (15-17 %) распространенностью сенсорных и мнестиче-ских нарушений со стороны центральной нервной системы (ЦНС) [47].

Цитомегаловирус способен вызывать развитие васкулитов и васкулопатий, обусловленных повреждением эндотелиальных клеток, модуляцией активности эндотелия от прокоагулянтной до анти-коагулянтной с развитием их клеточной дисфункции и гибели [69, 77], адгезией и агрегацией на них тромбоцитов [64].

Следует отметить, что ЦМВ инфицирует лимфоциты, макрофаги и дендритные клетки с сохранением способности к дальнейшей репликации даже при латентном течении ЦМВИ [75]. Особую значимость свойство ЦМВ поражать клетки иммунной системы приобретает в свете того, что ему, как и всем представителям герпетической группы, приписывается способность, встраиваясь в ДНК клетки хозяина, блокировать клеточный апоптоз пораженных клеток [43], из-за чего пораженная вирусом клетка, утратив свои функциональные способности, либо становится «бессмертной», либо завершает стадию жизненного цикла фазой некротического распада. Высказывается предположение о том, что для выживания ЦМВ перекодирует генетические коды хозяина, используя при этом не один, а несколько механизмов для управления его иммунной системой [63]. Иммуносупрессивные свойства ЦМВ принято объяснять не одним, а несколькими факторами. В их число входит сходство мотивов отдельных генов ДНК вируса с хемокинами, в том числе: интерлейкином 8 (IL-8), который ответственен за рекрутирование нейтрофилов в поврежденные ткани [82], и с хемотаксическим агентом для лимфоцитов. Считается, что активация вирусом синтеза белков, гомологичных IL-8, угнетая функцию олигосинтетаз, дозозависимо подавляет продукцию а-интерферона и, нарушая барьерные функции интерфероновой защиты, способствует более активной репликации не только ЦМВ, но и других возбудителей [35, 61, 62]. Вирусу цитомегалии также приписываются: повышение пролиферации гладкомышечных клеток и усиление их миграции, подавление апоптоза с избыточным накоплением эндотелиальных клеток, повышение их прокоагулянтной активности, усиленное окисление липопро-теидов высокой плотности через увеличение реактивных форм кислорода, ускоренное накопление липидов [2] как предикторов прогрессирования атеросклероза.

Таким образом, перечисленные свойства ЦМВ однозначно свидетельствуют о неблаготворном влиянии возбудителя на организм хозяина, о его способности вызывать мультиорганные поражения с

вовлечением сосудистой системы, железистых тканей, покровного эпителия и слизистых, иммунной системы с утратой пораженными тканями части функциональных возможностей.

Клинические проявления ЦМВИ у детей. В практическом руководстве Н.Н. Володина [8] по оказанию медицинской помощи новорожденным детям обозначены состояния, которые должны направить диагностический поиск врача на исключение внутриутробного инфицирования ЦМВ. В их числе: задержка внутриутробного развития (ЗВУР); неиммунная водянка плода (исключая отечный синдром при гемолитической болезни новорожденных); пороки развития и/или стигмы дизэмбриоге-неза (без уточнения порога стигматизации); экзантемы при рождении; ранняя и/или длительная желтуха; лихорадка в первые сутки жизни; заболевания глаз; неврологические расстройства; гепатоспле-номегалия; изменения со стороны внутренних органов. Все перечисленные признаки неспецифичны для ЦМВИ и могут встречаться при любой внутриутробной инфекции, а различие клинических проявлений в одном и том же органе при разных сроках инфицирования плода позволило И.П. Барановой [6] предложить разделение терминов «внутриутробное инфицирование» и «внутриутробная инфекция». По ее мнению, термин «внутриутробное инфицирование» отражает предположение о возможном проникновении возбудителя инфекции в организм плода в пренатальном периоде, сделанное на основании анамнестических данных или дополнительных методов исследования при отсутствии клинической симптоматики. Термином «врожденная (внутриутробная) инфекция» предлагает обозначать установленный факт проникновения к плоду вирусов или микроорганизмов, источниками которых является мать, при котором уже на первом месяце жизни, с помощью клинических и параклинических методов, можно определить характерные признаки ЦМВЗ.

Клинические проявления врожденного ЦМВЗ носят характер мультиорганного поражения с вовлечением ретикулоэндотелиальной системы, мочевых путей, центральной нервной системы. Нередкими бывают ретиниты. Специфических проявлений, совокупность которых позволила бы достоверно верифицировать ЦМВЗ в периоде новорожденности, нет. Диагноз специфического ЦМВЗ должен ставиться лишь в соответствии с критериями консенсуса рабочей группы по ЦМВ [54].

Как видно из таблицы, диагноз подтверждается детекцией вируса, что в ряде случаев требует биопсии пораженного органа. И если ЦМВЗ имеют отчетливые клинические проявления, которые подлежат дифференцировке лишь по этиологическому фактору, то дискуссия о роли ЦМВИ в патологии детей ведется по настоящее время.

Таблица

Дефиниции цитомегалови русных болезней (по рекомендациям рабочей группы по ЦМВ заболеваниям)

Болезнь Дефиниции

Пневмония (у реципиентов) Радиографические изменения и/или гипоксия

Обнаружение ЦМВ в бронхоальвеолярном лаваже или легочном биоптате

Пневмония (у ВИЧ-инфицированных) Симптомы пневмонии с гипоксемией

Обнаружение ЦМВ в легких

Отсутствие других патогенов

Гастроинтестинальная патология Гастроинтестинальные симптомы с гистологическим обнаружением ЦМВ

Гепатиты Лабораторные признаки нарушения функции печени в сочетании с гистологическими изменениями и обнаружением ЦМВ в биоптате печени, культуральным методом, гистологическим или ДНК-гибридизацией

Неврологические заболевания Симптомы энцефалита, поперечного миелита или другой патологии ЦНС, с выделением ЦМВ в ликворе культуральным методом или ПЦР

Ретиниты Типичные офтальмологические поражения, не требующие вирусологического подтверждения

Так, несмотря на то, что зачастую ЦМВИ приравнивается к латентному носительству, в трудах В.К. Котлукова и соавторов имеются указания на его ассоциацию у детей первых трех лет жизни с частой респираторной заболеваемостью и рецидивирующим бронхообструктивным синдромом [13]. И.В. Бабаченко с соавторами [5] по совокупности отдельных клинических и лабораторных признаков, в числе которых доминируют общеклинические симптомы хронической интоксикации и отдельные конституциональные характеристики (выраженность астении, увеличение размеров печени, годичная частота острых респираторных заболеваний, количество лимфоцитов, моноцитов и атипичных моно-нуклеаров в гемограмме, уровни сывороточных ^М и IgG, степень гипертрофии небных миндалин) был запатентован способ диагностики тяжести хронического мононуклеоза при Эпштейн-Барр и ЦМВ инфицировании.

Наряду с этим, исследователями признается, что на фоне иммуносупрессии латентная форма ЦМВИ может трансформироваться в активную с развитием разнообразных клинических проявлений. В этой связи рассмотрим, какой клинической симптоматикой, по мнению исследователей, характеризуется первичное ЦМВИ и его реактивация.

Клинические проявления ЦМВЗ при первичном инфицировании. В рабочих классификациях ЦМВЗ принято выделять врожденную и приобретенную цитомегалию, внутриутробное и постна-тальное инфицирование. И в том, и в другом случае может быть отмечено первичное инфицирование. Патогенетически R. Rubin выделяет три возможных варианта активной ЦМВ инфекции: первичное инфицирование ранее не болевшего человека, эндогенная реактивация вируса при латентном инфицировании, экзогенная реинфекция другим штаммом ранее инфицированного индивида [70].

Внутриутробное инфицирование манифестирует в форме вышеуказанных ЦМВЗ в течение первых двух недель жизни и сопровождается отчетливыми признаками дизморфий с превышением порога стигматизации и пороками развития. Первичное постнатальное инфицирование вирусом ци-томегалии может протекать с клиническими проявлениями мононуклеоза как у детей, так и у ранее не инфицированных взрослых [60].

В объективном описании пациентов с первичным постнатальным инфицированием также могут встречаться симптомы ЦМВЗ, но чаще наблюдаются симптомы инфекционного мононуклеоза: лихорадка (чаще субфебрильная), проявления общеинтоксикационного синдрома (слабость, головная боль, боль в мышцах), симптомы катара верхних дыхательных путей (кашель, боли в горле), диспеп-тические расстройства (тошнота, диарея), симптомы вовлечения в процесс органов ретикулоэндоте-лиальной системы (увеличение, болезненность лимфатических узлов, печени и селезенки). В гемограмме могут быть выявлены атипичные мононуклеары. Дифференцирование возбудителя до внедрения ПЦР верификации опиралось на специфический признак - обнаружение в биологических субстратах (моча, слюна, назальный секрет, ликвор, биоптаты) гигантских клеток «совиный глаз». Появление ПЦР позволило выявлять ДНК ЦМВ в тех случаях, когда количество специфических клеток в мазке недостаточно для обнаружения визуальным методом.

Благодаря методике амплификации генома удалось установить, что ЦМВ уже при первичном инфицировании человека способен вызывать транзиторные изменения иммунной системы в форме иммуносупрессии [33], способствуя развитию суперинфекции [40]. Было отмечено, что и первичная вирусная агрессия, и латентная персистенция ЦМВ способствуют формированию хронического воспаления 1 типа [79]. В работах последнего десятилетия со свойством цитомегаловируса поддерживать хроническое воспаление, обусловленное появлением лишенных антигена CD28 Т-лимфоцитов, связывают развитие раннего атеросклероза [41, 52, 78, 80].

Клинические проявления ЦМВИ при реактивации на фоне иммуносупрессии. Реактивация ЦМВ протекает без отчетливых клинических проявлений, свойственных острому периоду инфицирования. Редко обнаруживаются признаки мультиорганного поражения, поскольку после первичного иммунного ответа на появление ЦМВ в организме хозяина появляются своеобразные «рычаги» сдерживания вирусной агрессии. По этой причине принято считать [33, 58], что ЦМВ проявляет патогенные свойства лишь при иммунодефицитных нарушениях (незрелость иммунной системы у новорожденного, ятрогенные последствия трансплантации, СПИД), когда он способен вызывать разнообразные иммунные сдвиги от усугубления иммуносупрессии до аутоиммунных расстройств. Полиморфизм изменений, наблюдаемых при ЦМВ, не позволяет установить этиологию заболевания по клиническим проявлениям [66].

При этом зачастую индуцированные ЦМВ изменения иммунной системы способствуют активации оппортунистической флоры, симптомы которой приобретают первостепенное значение и являются поводом для частого назначения антибактериальной терапии в силу очевидных признаков микробного воспаления. Так, наблюдения E.M. Hodson позволили сделать суждение о том, что терапия, направленная на подавление ЦМВ у реципиентов органов и тканей, способствует уменьшению частоты бактериальных и грибковых осложнений после трансплантации [48]. Описывается активация вирусом цитомегалии аутоиммунных нарушений с развитием системных изменений в организме хозяина. До настоящего времени механизмы активации аутоагрессии вирусом цитомегалии не изучены. Большинством авторов аутоантителообразование у инфицированных ЦМВ объясняется способностью вируса к тканевой мимикрии [56].

Резюмируя, подчеркнем, что цитомегаловирус способен вызывать яркие клинические проявления заболевания лишь при первичном инфицировании. Последующие эпизоды реактивации, как правило, связывают с нарушениями в тех звеньях иммунной системы, которые призваны сдерживать ви-

русную агрессию. Наряду с этим, не существует опровержений тому, что хроническое воспаление, поддерживаемое ЦМВ, способствует реактивации последнего. Последние факты в совокупности с тем, что элиминация герпесвирусов из организма хозяина с момента инфицирования недостижима, и все последние способы борьбы с реактивацией ЦМВ сводятся к подавлению репликации возбудителя и иммуномодуляции с усилением противогерпетического ответа, требуют уточнения характера иммунных изменений в организме человека при ЦМВИ.

Изменения иммунной системы при ЦМВ инфицировании. При первичном инфицировании человека ЦМВ запускаются механизмы воспаления I типа. Формирование противогерпетического иммунитета происходит как при манифестном, так и при бессимптомном течении. Иммунитет типоспеци-фичен. Первичный иммунный ответ формируется за 2-4 недели от контакта возбудителя с иммунными клетками макроорганизма и проявляется повышением синтеза интерферонов, выработкой специфических антител (^М, IgG1, IgG2). Описывается способность вируса вызывать транзиторные изменения иммунной системы в форме иммуносупрессии [33], способствуя развитию суперинфекции [40].

Иммуносупрессивные свойства ЦМВ описываются как ослабление специфического клеточного иммунитета у детей и с врожденным [68], и с приобретенным инфицированием [37]. Упоминается способность вируса подавлять пролиферацию лимфоцитов, нарушать синтез ^-1, ^-2 [51], ингиби-ровать цитотоксические свойства натуральных киллеров [71, 72]. Прямое воздействие вируса на мие-лопоэтические клетки [65, 74] способствует угнетению кроветворения. Также в публицистике последних лет описываются нарушения фагоцитоза, клеточной дифференцировки, миграции и созревания иммунных клеток [38, 39, 44, 45, 53, 59, 81]. М.В. Дроздова с соавторами [12] предлагает трактовать эти изменения как состояние транзиторной вторичной функциональной несостоятельности иммунной системы.

Иммуномодулирующие свойства ЦМВ приписывают особенностям его ДНК, в которой содержится код белка, гомологичного человеческому ^-8 - провоспалительному цитокину [61]. Внедрившийся в клетку ЦМВ запускает синтез этого протеина. При этом подавляется синтез собственного 8, который ответственен за острофазовый ответ с активацией системных реакций на уровне ЦНС (изменение поведения, индукция медленноволнового сна, снижение аппетита и лихорадочные реакции, способствующие усилению синтеза интерферона).

По мнению А.С. Симбирцева [24], цитомегаловирусы экспрессируют белки, имеющие высокую степень гомологии с рецепторами хемокинов. Делается предположение о том, что благодаря этой способности ЦМВ в зараженном макроорганизме снижается концентрация хемокинов и ослабляется противовирусная и антибактериальная защита. Другое предположение заключается в том, что кодируемый вирусным геномом хемокиновый рецептор может экспрессироваться на мембране инфицированной клетки, препятствуя распознаванию иммунной системой хозяина. Активация клетки через данный рецептор может служить дополнительным сигналом для усиления вирусной репликации. Третье предположение связано с детекцией Fas-рецептора CD95 (маркер клеточного апоптоза) на мембране Т-лимфоцитов у детей, перенесших острую ЦМВ инфекцию. Повышение данного маркера в сыворотке крови ребенка Л.В. Кравченко с соавторами предлагают использовать для прогнозирования частых заболеваний у детей [14].

Изменение цитокинового статуса способно изменить и формирование адекватного иммунного ответа на иную антигенную агрессию. В частности, выдвигается предположение о том, что врожденный токсоплазмоз носит характер суперинфекции при инаппарантном врожденном инфицировании ЦМВ [76]. По данным исследований W.D. Dбcke с соавторами, частота ЦМВ-позитивности в группе пациентов, страдающих атопическим дерматитом, оказалась достоверно выше таковой группы контроля (2,25 / 10000 против 0,74 / 10000), также у пациентов с атопией чаще отмечалась субклиническая активация латентной ЦМВ [36].

Результаты недавних исследований в области герпесвирусов поколебали устоявшееся мнение о том, что вирус ЦМВ, проникая в организм человека, в последующем проявляет симбиотические свойства [46]. Неоднозначное влияние ЦМВИ на иммунную систему человека независимо от характера инфицирования характеризуется угнетением синтеза интерферона, стойким подавлением фагоцитоза и клеточного звена иммунитета, повышением рисков аллергических и аутоиммунных заболеваний [13].

Лабораторное подтверждение ЦМВИ. Наибольшую проблему для неонатологов всегда представляла дифференцировка бактериальной и вирусной этиологии заболевания новорожденного. С появлением экспресс-маркеров бактериального воспаления (гепсидин, прокальцитонин) задача своевременной антибактериальной терапии могла считаться решенной, исходы микробной контами-

нации стали предсказуемы. Наряду с этим, актуальность стали приобретать исходы заболеваний, обусловленных персистирующей флорой, в том числе, цитомегаловирусом.

В РФ для лабораторного подтверждения ЦМВИ используются:

а) вирусологический метод - выращивание вируса на культуре фибробластов - «золотой стандарт» диагностики - дорогой и трудоемкий метод подтверждения вирусной агрессии;

б) цитологический метод - выявление клеток «совиный глаз» в биологических средах - соско-бах, слюне, моче и др. - малобюджетный метод идентификации с крайне низкой чувствительностью;

в) идентификация вируса с помощью специфических антител - реакция иммунофлюоресцен-ции (ИФА) направлена на выявление антигенов вируса в материале с помощью моноклональных антител. Чувствительность метода - 90 %, специфичность - 96 %. Быстрота получения результата и невысокая цена одного исследования делают метод основным в клинической практике;

г) выявление антител к возбудителю в сыворотке пациента иммуноферментным методом - определение антител классов M и G к ЦМВ. Повышение специфических антител к ЦМВ наблюдается лишь со второй недели после первичного контакта с возбудителем, поэтому выявление специфических антител у новорожденного является не свидетельством его инфицирования, а лишь подтверждением напряженного анти-ЦМВ-антителообразования у матери с последующей трансплацентарной передачей плоду. Наряду с этим, в первые дни постнатального инфицирования как при отдельных формах иммунодефицитов с нарушением антителообразования, так и при массивной вирусной агрессии со связыванием материнских антител титруемые уровни иммуноглобулинов не будут убедительно высокими, чтобы подтвердить инфицирование;

д) выявление вируса per se методом электронной микроскопии может быть приравнено к методам визуальной объективизации, однако не позволяет обнаружить возбудителя при низкой его концентрации в биологическом материале;

е) выявление вирусных нуклеиновых кислот в биоматериале молекулярно-биологическими методами полимеразной цепной реакции (ПЦР) и реакция молекулярной гибридизации позволяет обнаружить присутствие вируса даже при очень низких концентрациях его в биологическом субстрате (1 молекула ДНК в образце из 10 клеток), признается самым чувствительным и быстрым методом верификации возбудителя в культуре тканей.

Золотым стандартом диагностики ЦМВИ является выделение вируса на культуре фибробла-стов. Поскольку максимальные риски в плане последствий для здоровья новорожденного несет именно врожденное ЦМВИ, для дородовой диагностики ЦМВ-инфицирования плода могут быть использованы кордоцентез и амниоцентез с выявлением ДНК ЦМВ в амниотической жидкости [67, 84]. Инвазивность процедуры является препятствием к верификации возбудителя на дородовом этапе, в связи с чем диагностика врожденной ЦМВ инфекции строится преимущественно по имеющимся клиническим признакам и по совокупности факторов риска. Альтернативой инвазивным методам исследования на сегодняшний день считается выделение вируса из слюны или мочи [42, 73].

Данные последних лет свидетельствуют о том, что у детей, особенно новорожденных, иммунологические показатели не вполне приемлемы для оценки взвешенных рисков инфицирования, поскольку в первом полугодии жизни в сыворотке крови ребенка могут сохраняться трансплацентарно переданные специфические антитела матери, а синтез собственных антител может осуществляться непропорционально уровню инфицирования, что связывают с несовершенством антителообразования у недоношенных и незрелых детей. Это может быть причиной более чем 35 % диагностических ошибок [31]. Поликлональная активация антител, наблюдаемая у беременной женщины на 32-34 неделе беременности, трансплацентарно «насыщает» плод всем спектром IgG для обеспечения стойкого пассивного иммунитета ребенка на протяжении первых 4-6 месяцев жизни. Обнаружение упомянутых специфических антител в сыворотке крови младенца вовсе не свидетельствует об инфицировании ребенка возбудителем, а напротив, может быть гарантом полученной от матери защиты. Вместе с тем, низкие уровни иммуноглобулинов в сыворотке крови младенца могут свидетельствовать либо о слабой активации антител у женщины, либо о связывании трансплацентарно переданных антител сразу после рождения инфекционным агентом [10]. В связи с этим предлагался способ диагностики врожденной ЦМВ инфекции, основанный на комплексном вирусологическом и иммунологическом обследовании ретроплацентарной крови, крови матери и ребенка [1], что при отсутствии четких клинических признаков, патогномоничных для ЦМВ, повлечет к более чем четырехратному увеличению затрат на диагностику у детей с неспецифичными признаками вирусной экспансии.

Поэтому в подавляющем большинстве регионов РФ до настоящего времени пользуются признаками, по которым до появления ПЦР делали суждение о риске заражения ЦМВ. Возможность пер-

вичного заражения ЦМВ или реактивации возбудителя рассматривается по уровням специфических ^М и IgG в сыворотке крови, по их динамике в парных сыворотках, по уровню (индексу) авидности, отражающем процент антител, связанных с антигеном. В частности, индекс авидности более 65 % в первом триместре беременности расценивается как достоверный признак перенесенного ЦМВ-инфицирования [32, 34]. Имеются указания на то, что при рецидивирующем течении ЦМВИ уровни специфических анти-ЦМВ-^М не повышаются [50], что является основанием для подтверждения первичного инфицирования при выявлении антител этого класса. А.А. Афонин с соавторами предложили способ дифференцировки ЦМВ от иных представителей герпесинфекции по уровням интерлей-кинов в пуповинной крови [4].

По существующим стандартам медицинской помощи диагностический поиск этиологического фактора ассоциированных с ЦМВ заболеваний в РФ строится по принципу исключения, при этом затраты на лабораторную диагностику ориентированы лишь на узкий спектр заболеваний, при которых иные патогены исключены. В связи с отсутствием в ряде случаев специфичных для рецидива цитоме-галовирусной инфекции клинических синдромов на сегодняшний день подтверждение рецидива ЦМВИ при его бессимптомном течении становится возможно лишь при целенаправленном обследовании пациента молекулярно-биологическим методом. По этой причине считается актуальным целенаправленный поиск и обобщение в диагностические алгоритмы, основанные на совокупности анамнестических и клинических данных, патогномоничных маркеров ЦМВИ. Основы количественного прогноза неблагоприятных состояний у детей были разработаны А.А. Джумагазиевым в 90-х гг. прошлого столетия [10, 11], исследования в этом направлении ведутся до настоящего времени. В доступных для ознакомления работах подобной направленности [7, 8, 15, 18, 23] обрабатывались общие для всех инфекций факторы риска, направленные на дифференцировку заболеваний вирусной и бактериальной этиологии, либо ориентированные на лабораторную составляющую верификации возбудителя по уровням антителообразования, хотя наиболее достоверным маркером активной ЦМВИ считается обнаружение ДНК-вируса в лейкоцитах крови и в других биологических жидкостях (моча, слюна, вагинальный секрет).

Заключение. Высокая распространенность инфицирования цитомегаловирусом, полиморфизм его клинических проявлений и многогранное негативное влияние на организм ребенка с вовлечением центральной нервной, сердечно-сосудистой, мочевыделительной, гастроинтестинальной, эндокринной и иммунной систем с высокой вероятностью неблагоприятных исходов в форме задержки физического и нарвно-психического развития, стойкого нарушения функции пораженных вирусом систем, присоединением вторичных вирусно-бактериально-грибковых осложнений, обусловленных комплексным влиянием вируса на клеточно-фагоцитарное звено иммунитета, с высокой вероятностью сокращения продолжительности жизни инфицированных в пожилом и старческом возрасте из-за увеличения риска атеросклероза побуждают высказать суждение об эпидемическом неблагополучии населения России XXI века по цитомегалии.

Вышеизложенные аспекты диагностики, опирающиеся преимущественно на лабораторные методы верификации этиологии, при достаточно большом объеме информации о возможных вариантах течения ЦМВИ требуют разработки схем его научного предсказания, основанного на методах доказательной прогностической медицины, которые позволят проводить верификацию неинвазивными методами на долабораторном уровне и оптимизировать использование средств, выделяемых на диагностические нужды.

Список литературы

1. Аксенова, О. А. Пат. 2310851 С1 Рос. Федерация, МПК в0Ш33/53 Способ диагностики внутриутробных вирусных инфекций у детей / О. А. Аксенова, З. А. Осипова, А. А. Закина, О. В. Тихомирова; заявитель и патентообладатель ФГУ НИИ детских инфекций ^Щ. - № 2006109653/15; заявл. 27.03.2006; опубл. 20.11.2007. Бюл. № 32.

2. Алибек, К. Инфекция как фактор риска развития атеросклероза : современные представления и перспективы лечения / К. Алибек, А. Пашкова // Лжарська справа. - 2007. - № 3. - С. 3-13.

3. Артемчик, Т. А. Серопозитивные к ЦМВ женщины фертильного возраста - состояние проблемы и пути решения / Т. А. Артемчик // Медицинская панорама. - 2010. - № 6. - С. 58-60.

4. Афонин, А. А. Пат. 2317550 С1 Рос. Федерация, МПК в0Ш33/68 Способ ранней диагностики цито-мегаловирусной инфекции у новорожденных / А. А. Афонин, Л. В. Кравченко, Т. А. Афонина; заявитель и патентообладатель ФГУ Ростовский НИИ акушерства и педиатрии Росздрава. - № 2006123306/15; заявл. 29.06.2006; опубл. 20.02.2008. Бюл. № 5.

5. Бабаченко, И. В. Пат. 2406433 С1 Рос. Федерация, МПК А61В5/00 Способ определения степени тяжести хронического инфекционного мононуклеоза у детей / И. В. Бабаченко, А. С. Левина, С. Г. Григорьев; заявитель и патентообладатель ФМБА ФГУ НИИ детских инфекций. - № 2009138586/14; заявл. 19.10.2009; опубл. 20.12.20. Бюл. № 35.

6. Баранова, И. П. Клинические варианты и классификация цитомегаловирусной инфекции у детей раннего возраста / И. П. Баранова, Ж. Н. Керимова, О. А. Коннова, О. Н. Лесина, М. В. Никольская, Л. И. Краснова // Детские инфекции. - 2010. - Т. 9, № 2. - С. 22-28.

7. Володин, Н. Н. Методологические аспекты лабораторной диагностики внутриутробных инфекций у детей / Н. Н. Володин, Д. Н. Дегтярев // Клиническая лабораторная диагностика. - 2003. - № 3. - С. 7-10.

8. Володин, Н. Н. Протоколы диагностики, лечения и профилактики внутриутробных инфекций у новорожденных детей : методическое руководство / Н. Н. Володина. - М. : Всероссийский учебно-научно-методический центр по непрерывному медицинскому и фармацевтическому образованию, 2002. - 104 с.

9. Дедов, А. В. Сывороточные маркеры цитомегаловируса при остром коронарном синдроме и их клиническое значение / А. В. Дедов, А. А. Панов // Астраханский медицинский журнал. - 2013. - Т. 8, № 4. -С. 62-67.

10. Джумагазиев, А. А. Пат. 2141663 Рос. Федерация. Способ прогнозирования частых респираторных заболеваний у детей. / А. А. Джумагазиев, С. С. Афанасьев, Ф. В. Орлов, О. В. Рубальский; заявитель и патентообладатель ГОУ ВПО АГМА. - № 98107710/14, заявл. 24.04.1998, опубл. 20.11.1999, Бюл. № 6.

11. Джумагазиев, А. А. Прогнозирование частых заболеваний у детей экологически неблагоприятного региона / А. А. Джумагазиев, Д. А. Безрукова, И. А. Аксенов // Вопросы диагностики в педиатрии. - 2009. -№ 2. - С. 62.

12. Дроздова, М. В. Пути развития гуморальных иммунных реакций слизистых оболочек у детей с различной патологией ЛОР-органов / М. В. Дроздова, А. В. Полевщиков, С. В. Рязанцев // Отоларингология на рубеже тысячелетий : материалы XVI съезда отоларингологов. - Сочи, 2001. - С. 407-410.

13. Котлуков, В. К. Иммунореабилитация детей раннего возраста с цитомегаловирусной инфекцией, протекающей с синдромом бронхиальной обструкции / В. К. Котлуков, Л. Г. Кузьменко, Б. М. Блохин, Н. В. Антипова, Т. С. Николова // Педиатрия. - 2007. - Т. 86, № 1. - С. 45-52.

14. Кравченко, Л. В. Пат. 2484474 С1 Рос. Федерация, МПК G01N33/53 Способ прогнозирования частых орви на первом году жизни у детей, перенесших цитомегаловирусную инфекцию в первые два месяца жизни / Л. В. Кравченко, А. А. Афонин, М. А. Левкович, М. В. Демидова, А. Ю. Левкович; заявитель и патентообладатель ФГБУ Ростовский НИИ акушерства и педиатрии МЗСР РФ. - № 2012111560/15; заявл. 26.03.2012; опубл. 10.06.2013. Бюл. № 16.

15. Лаврова, Д. Б. Этиология и показатели высокого риска внутриутробного инфицирования плода. / Д. Б. Лаврова, А. В. Михайлова // Педиатрия. - 1997. - № 3. - С. 94-100.

16. Морозова, С. В. Морфологические изменения фибробластов при цитомегаловирусной инфекции / С. В. Морозова, Т. Г. Солнышкова, В. И. Шахгильдян, Ю. Г. Пархоменко, Е. А. Никонова, О. А. Тишкевич // Архив патологии. - 2006. - № 1. - С. 3-5.

17. Обрядина, А. П. Эффективность иммунотропной терапии часто болеющих детей, имеющих маркеры цитомегаловирусной инфекции / А. П. Обрядина, В. В. Краснов, И. В. Астраханцева, А. А. Кулова, Т. В. Барха-това // Русский медицинский журнал. - 2009. - № 15. - С. 978-981.

18. Орехов, К. В. Врожденная цитомегаловирусная инфекция / К. В. Орехов, М. В. Голубева, Л. Ю. Барычева // Детские инфекции. - 2004. - № 1. - С. 49-55.

19. Покровский, В. И. Инфекционные болезни и эпидемиология / В. И. Покровский, С. Г. Пак, Н. И. Бри-ко, Б. К. Данилкин. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2007. - 816 с.

20. Рыбалкина, Т. Н. Лабораторная диагностика цитомегаловирусной инфекции / Т. Н. Рыбалкина, Н. В. Каражас, Л. Ф. Евсеева // Клиническая лабораторная диагностика. - 2000. - № 8. - С. 15-16.

21. Сахарчук, И. И. Впервые установлена типичная органная локализация вирусов в организме человека и их патогенная роль в развитии различных заболеваний / И. И. Сахарчук // Внутренняя медицина. - 2009. -№ 1-2. - С. 13-14.

22. Сенчук, А. Я. Перинатальные инфекции : практическое пособие / А. Я. Сенчук, З. М. Дубоссарская. - М. : Медицинское информационное агенство, 2005. - 318 с.

23. Серов, В. Н. Цитомегаловирусная инфекция в патологии беременности и плода / В. Н. Серов, И. Б. Манухин, В. Н. Кузьмин // Акушерство и гинекология. - 1997. - № 6. - С. 16-19.

24. Симбирцев, А. С. Цитокины - новая система регуляции защитных реакций организма/ А. С. Симбирцев // Цитокины и воспаление. - 2002. - Т. 1, № 1. -С. 9-16.

25. Смирнова, А. И. Роль цитомегаловирусов в акушерской патологии и неонатологии /А. И. Смирнова, Е. В. Россихина, Н. С. Дюпина // Вятский медицинский вестник. - 2010. -№ 4. - С. 41-47.

26. Судакова, Н. М. Распространенность хламидийной, герпетической, цитомегаловирусной инфекции у детей раннего возраста / Н. М. Судакова, А. В. Тарасов // Дальневосточный медицинский журнал. - 2002. - № 1. - С. 83-85.

27. Тютюнник, В. Л. Перинатальные аспекты цитомегаловирусной инфекции / В. Л. Тютюнник, Н. В. Орджоникидзе, Н. А. Зыряева // Акушерство и гинекология. - 2002. - № 1. - С. 9-12.

28. Чечет, Ю. С. Этиология внутриутробных инфекций и состояние микробиоценоза кишечника у детей

- социальных сирот : автореф. дис. ... канд. мед. наук / Ю. С. Чечет. - Новосибирск, 2007. - 25 с.

29. Чичкова, М. А. Пат. 2257582 C2 Рос. Федерация, МПК G01N33/535 Способ прогнозирования начала клинического течения экссудативного перикардита при крупноочаговом инфаркте миокарда на фоне активации цитомегаловирусной инфекции / М. А. Чичкова; заявитель и патентообладатель М. А. Чичкова -№ 2003105766/15; заявл. 27.02.2003; опубл. 27.07.2005. Бюл. 21.

30. Яцык, Г. В. Цитомегаловирусная инфекция / Г. В. Яцык, Н. Д. Одинаева, И. А. Беляева // Практика педиатра. - 2009. - № 10. - С. 5-12.

31. Abraham, M. Serology in congenital infections: Experience in selected symptomatic infants / М. Abraham, P. Abraham, A. K. Jana, K. A. Kuruvilla, T. Cherian, P. D. Moses, E. Mathai, T. J. John, G. Sridharan // Indian Pediatr.

- 1999. - Vol. 36, № 7. - P. 697-700.

32. Bodeus, M. Predictive value of maternal IgG avidity for congenital human cytomegalovirus infection / M. Bodeus, P. Goubau // J. Clin. Virol. - 1999. -Vol. 12, № 1. - P. 3-8.

33. Boeckh, M. Immunosuppressive effects of beta-herpesviruses / M. Boeckh, W. G. Nichols // Herpes. - 2003.

- Vol. 10, № 1. - P. 12-16.

34. Chakravarti, A. Relationship of IgG avidity index and IgM levels for the differential diagnosis of primary from recurrent cytomegalovirus infections / A. Chakravarti, B. Kashyap, A. Wadhwa // Iran. J. Allergy Asthma Immunol. - 2007. -Vol. 6, № 4. - P. 197-201.

35. Chebath, J. Constitutive expression of (2'-5') oligo A synthetase confers resistance to picornavirus infection / J. Chebath, P. Benech, M. Revel, M. Vegneron // Nature. - 1987. - Vol. 330, № 6148. - P. 587-588.

36. Docke, W. D. Subclinical activation of latent cytomegalovirus (CMV) infection and anti-CMV immune response in patients with atopic dermatitis. / W. D. Docke, C. Kiessling, M. Worm, M. Friedrich, A. Pruss, M. Weitz, S. Prosch, F. Kern, H. D. Volk, W.Sterry, K. Asadullah // Br. J. Dermatol. - 2003. - Vol. 148, № 5. - P. 954-963.

37. Fiorilli, M. Cell-mediated immunity in human cytomegalovirus infection / M. Fiorilli, M. C. Sirianni, P. Iannetti, A. Pana, M. Divizia, F. Aiuti // Infection and Immunity. - 1982. - Vol. 35, № 3. - P. 1162-1164.

38. Frascaroli, G. Human cytomegalovirus paralyzes macrophage motility through down-regulation of chemokine receptors, reorganization of the cytoskeleton, and release of macrophage migration inhibitory factor / G. Frascaroli, S. Varani, N. Blankenhorn, R. Pretsch, M. Bacher, L. Leng, R. Bucala, M. P. Landini, T. Mertens // J. Immunol. - 2009. - Vol. 182, № 1. - P. 477-488.

39. Frascaroli, G. Human cytomegalovirus subverts the functions of monocytes, impairing chemokine-mediated migration and leukocyte recruitment. / G. Frascaroli, S. Varani, B. Moepps, C. Sinzger, M. P. Landini, T. Mertens // J. Virol. - 2006. -Vol. 80, № 15. -P. 7578-7589.

40. George, M. J. The independent role of cytomegalovirus as a risk factor for invasive fungal disease in or-thotopic liver transplant recipients. Boston Center for Liver Transplantation CMVIG-Study Group. Cytogam, MedIm-mune, Inc. Gaithersburg, Maryland / M. J. George, D. R. Snydman, B. G. Werner, J. Griffith, M. E. Falagas, N. N. Dougherty, R. H. Rubin // Am. J. Med. - 1997. - Vol. 103, № 2. - P. 106-113.

41. Gerli, R. CD4+CD28- T lymphocytes contribute to early atherosclerotic damage in rheumatoid arthritis patients / R. Gerli, G. Schillaci, A. Giordano, E. B. Bocci, O. Bistoni, G. Vaudo, S. Marchesi, M. Pirro, F. Ragni, Y. Shoenfeld, E. Mannarino // Circulation, - 2004. - Vol. 109, № 22. - P. 2744-2748.

42. Gerna, G. Quantification of human cytomegalovirus viremia by using monoclonal antibodies to different viral proteins / G. Gerna, M. G. Revello, E. Percivalle, M. Zavattoni, M. Parea, M. Battaglia // J. Clin. Microbiol. - 1990.

- Vol. 28, № 12. - P. 2681-2688.

43. Goldmacher, V. S. Cell death suppression by cytomegaloviruses / V. S. Goldmacher // Apoptosis. - 2005. -Vol. 10, № 2. - P. 251-265.

44. Gredmark, S. Human cytomegalovirus inhibits differentiation of monocytes into dendritic cells with the consequence of depressed immunological functions / S. Gredmark, C. Soderberg-Naucler // J. Virol. - 2003. -Vol. 77, № 20. - P. 10943-10956.

45. Gredmark, S. Human cytomegalovirus inhibits cytokine-induced macrophage differentiation. / S. Gredmark, T. Tilburgs, C. Soderberg-Naucler // J. Virol. - 2004. - Vol. 78, № 19. - P. 10378-10389.

46. Griffiths, P. D. Cytomegalovirus / P. D. Griffiths, V. C. Emery // Clinical virology / D. D. Richman, R. J. Whitley, F. G. Hayden. - New York : Churchill Livingstone, 1997. - P. 445-470

47. Halwachs-Baumann, G. The congenital cytomegalovirus infection : virus host interaction for defense and transmission / G. Halwachs-Baumann // Curr. Pharm. Biotechnol. - 2006. - Vol. 7, № 4. - P. 303-312.

48. Hodson, E. M. Antiviral medications to prevent cytomegalovirus disease and early death in recipients of solid-organ transplants : a systematic review of randomised controlled trials / E. M. Hodson, C. A. Jones, A. C. Webster, G. F. Strippoli, P. G. Barclay, K. Kable, D. Vimalachandra, J. C. Craig // Lancet. - 2005. -Vol. 365, № 9477. -P. 2105-2115.

49. Kamalkumar, B. S. Acute pancreatitis with CMV papillitis and cholangiopathy in a renal transplant recipient / B. S. Kamalkumar, S. K. Agarwal, P. Garg, A. Dinda, S. C. Tiwari // Clin. Exp. Nephrol. - 2009. - Vol. 13, № 4. -P. 389-391.

50. Kangro, H. O. Detection of IgM antibodies against cytomegalovirus : comparison of two radioimmunoassays, enzyme-linked immunosorbent assay and immunoflurescent antibody test / H. O. Kangro, J. C. Booth, T. M. Bakir, Y. Tryhorn, S. Sutherland // J. Med. Virol. - 1984. - Vol. 14, № 1. - P. 73-80.

51. Kapasi, K. Role of the monocyte in cytomegalovirus-mediated immunosuppression in vitro / K. Kapasi, G. P. Rice // J. Infect. Dis. - 1986. - Vol. 154, № 5. - P. 881-884.

52. Komocsi, A. Peripheral blood and granuloma CD4(+)CD28(-) T cells are a major source of interferon-gamma and tumor necrosis factor-alpha in Wegener's granulomatosis / A. Komocsi, P. Lamprecht, E. Csernok,

A. Mueller, K. Holl-Ulrich, U. Seitzer, F. Moosig, A. Schnabel, W. L. Gross // Am. J. Pathol. - 2002. - Vol. 160, № 5.

- P. 1717-1724.

53. Lee, A. W. Human cytomegalovirus alters localization of MHC class II and dendrite morphology in mature Langerhans cells / A. W. Lee, L. Hertel, R. K. Louie, T. Burster, V. Lacaille, A. Pashine, D. A. Abate, E. S. Mocarski, E. D. Mellins // J. Immunol. - 2006. -Vol. 177, № 6. - P. 3960-3971.

54. Ljungman, P. Workshop of CMV disease: definitions, clinical severity scores, and new syndromes / P. Ljungman, S. A. Plotkin // Scand. J. Infect. Dis. Suppl. - 1995. - Vol. 99, № 1. - P. 87-89.

55. Martynov, A., Farber, B., Farber S. Pat. 12/931460 US AN PCT/RU2010/000695 Diagnostic method for the prediction of the development of and control over the effectiveness of treatment of cardiovascular illnesses / A. Mar-tynov, B. Farber, S. Farber; Filing date 22.11.2010 Filed 01.02.2011.

56. Michelson, S. Consequences of human cytomegalovirus mimicry / S. Michelson // Hum. Immunol. - 2004. -Vol. 65, № 5. - P. 465-475.

57. Mocarski, E. S. Cytomegaloviruses / E. S. Mocarski, T. Shenk, R. Pass // Fields Virology. Vol. 2. Fifth edition / D. Knipe, P. Howley. - Philadelphia: Lippincott Williams and Wilkins, 2007. - P. 2701-2772.

58. Mocarski, E. S. Cytomegalovirus biology and replication / E. S. Mocarski // The human herpesviruses /

B. Roizman, R. J. Whitley, C. Lopez. - New York : Raven Press, 1993. - P. 173-226.

59. Moutaftsi, M. Impaired lymphoid chemokine-mediated migration due to a block on the chemokine receptor switch in human cytomegalovirus-infected dendritic cells / M. Moutaftsi, P. Brennan, S. A. Spector, Z. Tabi // J. Virol.,

- 2004. - Vol. 78, № 6. - P. 3046-3054.

60. Munro, S. C. Symptomatic infant characteristics of cytomegalovirus disease in Australia / S. C. Munro, D. Trincado, B. Hall, W. D. Rawlinson // J. Paediatr. Child. Health. - 2005. - Vol. 41, № 8. - P. 449-452.

61. Murayama, T. Potential involvement of IL-8 in the pathogenesis of human cytomegalovirus infection / T. Murayama, N. Mukaida, K. S. Khabar, K. Matsushima // J. of Leukocyte Biol. - 1998. - Vol. 64, № 1. - P. 62-67.

62. Murayama, T. Human cytomegalovirus induces interleukin-8 production by a human monocytic cell line, THP-1, through acting concurrently on AP-1- and NF-kB-binding sites of the interleukin-8 gene / T. Murayama, Y. Ohara, M. Obuchi, K. S. Khabar, H. Higashi, N. Mukaida, K. Matsushima // J. Virol. - 1997. - Vol. 71, № 7. -P. 5692-5695.

63. Ploegh, H. L. Viral strategies of immune evasion / H. L. Ploegh // Science. - 1998. - Vol. 280, № 5361. -P. 248-253.

64. Rahbar, A. Human cytomegalovirus infection of endothelial cells triggers platelet adhesion and aggregation / A. Rahbar, C. Soderberg-Naucler // J. Virol. - 2005. -Vol. 79, № 4. - P. 2211-2220.

65. Randolph-Habecker, J. Cytomegalovirus mediated myelosuppression / J. Randolph-Habecker, M. Iwata, B. Torok-Storb // J. Clin. Virol. - 2002. - Vol. 25, № 2. - P. 51-56.

66. Revello, M. G. Diagnosis and management of human cytomegalovirus infection in the mother, fetus and newborn infant / M. G. Revello, G. Gerna // Clin. Mcrobiol. Rev., - 2002. - Vol. 15, № 4. - P. 680-715.

67. Revello, M. G. Human cytomegalovirus immediate early messenger RNA in blood of pregnant women with primary infection and of congenitally infected newborns / M. G. Revello, D. Lilleri, M. Zavattoni, M. Stronati, L. Bol-lani, J. M. Middeldorp, G. Gerna // J. Infect. Dis. - 2001. - Vol. 184, № 8. - P. 1078-1081.

68. Reynolds, D. W. Specific cell-mediated immunity in children with congenital and neonatal cytomegalovirus infection and their mothers / D. W. Reynolds, P. H. Dean, R. F. Pass, C. A. Alford // J. Infect. Dis. - 1979. - Vol. 140, № 4. - P. 493-499.

69. Rodriguez-Pla, A. Vasculitis and systemic infections / A. Rodriguez-Pla, J. H. Stone // Curr. Opin. Rheuma-tol. - 2006. - Vol. 18, № 1. - P. 39-47.

70. Rubin, R. H. The pathogenesis and clinical management of cytomegalovirus infection in the organ transplant recipient: the end of the "silo hypothesis" / R. H. Rubin // Curr. Opin. Infect. Dis. - 2007. - Vol. 20, № 4. - P. 399-407.

71. Schrier, R. D. Recent clinical isolates of cytomegalovirus suppress human cytomegalovirus-specific human leukocyte antigen-restricted cytotoxic T-lymphocyte activity / R. D. Schrier, M. B. Oldstone // J. Virol. - 1986. -Vol. 59, № 1. - P. 127-131.

72. Schrier, R. D. Suppression of natural killer cell activity and T cell proliferation by fresh isolates of human cytomegalovirus / R. D. Schrier, G. P. Rice, M. B. Oldstone // J. Infect. Dis. - 1986. -Vol. 153, № 6. - P. 1084-1091.

73. Shoby, C. T. Human cytomegalovirus perinatal infections in a tertiary care setting / C. T. Shoby, R. Soloman, K. A. Kuruvilla, A. K. Jana, M. Abraham, G. J. Finny, S. C. Kuppachi, R. Kannangai, G. Sridharan // Indian. Pe-diatr. - 2002. - Vol. 39, № 6. - P. 561-564.

74. Simmons, P. Mechanisms of cytomegalovirus-mediated myelosuppression : perturbation of stromal cell function versus direct infection of myeloid cells / P. Simmons, K. Kaushansky, B. Torok-Storb // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. - 1990. - Vol. 87, № 4. - P. 1386-1390.

75. Sinzger, C. Human cytomegalovirus cell tropism and pathogenesis / C. Sinzger, G. Jahn // Intervirology. -1996. - Vol. 39, № 5-6. - P. 302-319.

76. Stagno, S. Auditory and visual defects resulting from symptomatic and subclinical congenital cytomegalovi-ral and toxoplasma infections / S. Stagno, D. W. Reynolds, C. S. Amos, A. J. Dahle, F. P. McCollister, I. Mohindra, R. Ermocilla, C. A. Alford // Pediatrics. - 1977. - Vol. 59, № 5. - P. 669-678.

77. Streblow, D. N. Acceleration of allograft failure by cytomegalovirus / D. N. Streblow, S. L. Orloff, J. A. Nelson // Curr. Opin. Immunol. - 2007. - Vol. 19, № 5. - P. 577-582.

78. Thewissen, M. CD4+CD28null T cells in autoimmune disease : pathogenic features and decreased susceptibility to immunoregulation / M. Thewissen, V. Somers, N. Hellings, J. Fraussen, J. Damoiseaux, P. Stinissen // J. Immunol. - 2007. - Vol. 179, № 10. - P. 6514-6523.

79. Van de Berg, P. J. Human cytomegalovirus induces systemic immune activation characterized by a type 1 cytokine signature / P. J. Van de Berg, K. M. Heutinck, R. Raabe, R. C. Minnee, S. L. Young, K. A. van Donselaar-van der Pant, F. J. Bemelman, R. A. van Lier, I. J. ten Berge // J. Infect. Dis. - 2010. - Vol. 202, № 5. - P. 690-699.

80. Van Leeuwen, E. M. Emergence of a CD4+CD28- granzyme B+, cytomegalovirus-specific T cell subset after recovery of primary cytomegalovirus infection / E. M. Van Leeuwen, E. B. Remmerswaal, M. T. Vossen, A. T. Rowshani, P. M. Wertheim-van Dillen, R. A. van Lier, I. J. ten Berge // J. Immunol. - 2004. - Vol. 173, № 3. -P. 1834-1841.

81. Varani, S. Human cytomegalovirus inhibits the migration of immature dendritic cells by down-regulating cell-surface CCR1 and CCR5 / S. Varani, G. Frascaroli, M. Homman-Loudiyi, S. Feld, M. P. Landini, C. Soderberg-Naucler // J. Leukoc. Biol. - 2005. - Vol. 77, № 2. - P. 219-228.

82. Yoshimura, T. Purification of a human monocyte-derived neutrophil chemotactic factor that shares sequence homology with other host defense cytokines / T. Yoshimura, K. Matsushima, J. J. Oppenheim, E. J. Leonard // Proc. Nat. Acad. Sci. - 1987. - Vol. 84, № 24. - P. 9233-9237.

83. Yu, Y. Human cytomegalovirus major immediate-early proteins and simian virus 40 large T antigen can inhibit apoptosis through activation of the phosphatidylinositide 3'-OH kinase pathway and the cellular kinase Akt / Y. Yu, J. C. Alwine // J. Virol. - 2002. - Vol. 76, № 8. -P. 3731-3738.

84. Zanghellini, F. Asymptomatic primary cytomegalovirus infection: virologic and immunologic features / F. Zanghellini, S. B. Boppana, V. C. Emery, P. D. Griffiths, R. F. Pass // J. Infect. Dis. - 1999. - Vol. 180, № 3. -P. 702-707.

References

1. Aksenova O. A., Osipova Z. A., Zakina A. A., Tikhomirova O. V. Sposob diagnostiki vnutriutrobnyh virus-nyh infektsii u detei [Method for the diagnosis of intrauterine virus infections in children: a patent for the invention]. RF patent, no. 2310851, 2007.

2. Alibek K., Pashkova A. Infekcija kak faktor riska razvitija ateroskleroza: sovremennye predstavlenija i per-spektivy lechenija [Infection as a risk factor for atherosclerosis: modern concepts and prospects for treatment]. Likarska sprava [Medical practice], 2007, vol. 3, pp. 3-13.

3. Artemchik T. A. Seropozitivnye k CMV zhenshhiny fertil'nogo vozrasta - sostojanie problemy i puti reshenija [CMV seropositive women of childbearing age - state problems and solutions]. Medicinskaja panorama [Medical panorama], 2010. vol. 6. pp. 58-60.

4. Afonin A. A., Kravchenko L. V., Afonina T. A. Sposob rannei diagnostiki tsitomegalovirusnoi infektsii u novorozhdennyh [The method of early diagnosis of CMV infection in newborns] RF patent, no. 2317550, 2008.

5. Babachenko I. V., Levin A. S., Grigoriev S. G. Sposob opredeleniya stepeni tyazhesti hronicheskogo in-fektsionnogo mononukleoza u detei [The method for determining the severity of chronic infectious mononucleosis in children] RF patent, no. 2406433, 2009.

6. Baranova I. P., Kerimova Zh. N., Konnova O. A., Lesina O. N., Nikol'skaya M. V., Krasnova L. I. Klinicheskie varianty i klassifikatsiya tsitomegalovirusnoi infektsii u detei rannego vozrasta [Clinical types and classification of cytomegalovirus infection in infants], Detskie infektsii [Kids infection], 2010, vol. 9, no. 2, pp. 22-28.

7. Volodin N. N., Degtyarev D.N. Metodologicheskie aspekty laboratornoi diagnostiki vnutriutrobnyh infektsii u detei [Methodological aspects of laboratory diagnosis of intrauterine infections in children]. Klinicheskaya laborator-naya diagnostika [Clinical laboratory diagnostics]. 2003, vol. 3, pp. 7-10

8. Volodin N. N. Protokoly diagnostiki, lecheniya i profilaktiki vnutriutrobnyh infektsii u novorozhdennyh de-tei [Minutes of diagnostics, treatment and prevention of intrauterine infections in newborns. Methodological guideline]. Moscow, Russian educational, scientific and methodological center for continuing medical and pharmaceutical education, 2002, 104 p.

9. Dedov A. V., Panov A.A. Syvorotochnye markery tsitomegalovirusa pri ostrom koronarnom sindrome i ih klinicheskoe znachenie [Serum markers of cytomegalovirus in acute coronary syndrome and their clinical significance]. Astrahanskij medicinskij zhurnal [Astrakhan medical journal], 2013, vol. 8, no. 4, pp. 62-67.

10. Dzhumagaziev A. A., Afanas'ev S. S., Orlov F. V., Rubal'skii O. V. Sposob prognozirovaniya chastyh respira-tornyh zabolevanii u detei [A method of predicting frequent respiratory diseases in children]. RF patent, no. 2141663, 1999.

11. Dzhumagaziev A. A., Bezrukova D. A., Aksenov I. A. Prognozirovanie chastyh zabolevanii u detei eko-logicheski neblagopriyatnogo regiona. [Prediction of common diseases in children in the environmentally unfriendly region]. Voprosy diagnostiki vpediatrii [Pediatric diagnostics], 2009, vol. 2, pp. 62.

12. Drozdova M. V., Polevschikov A. V., Ryazantsev S. V. Puti razvitiya gumoral'nyh immunnyh reaktsii slizistyh obolochek u detei s razlichnoi patologiei LOR-organov [Ways of development of humoral immune responses in children mucous membranes with different pathologies in otolaryngology]. Materialy XVI s'ezda otolaringologov "Otolaringologiya na rubezhe tysyacheletii". [Materials of the XVI Congress of "Otolaryngology on the eve of the millennium"]. Sochi, 2001, pp.407-410.

13. Kotlukov V. K., Kuz'menko L. G., Blokhin B. M., Antipova N. V., Nikolova T. S. Immunoreabilitatsiya de-tei rannego vozrasta s tsitomegalovirusnoi infektsiei, protekayuschei s sindromom bronhial'noi obstruktsii [Immunorehabilitation of infants with CMV developing along with bronchial obstruction syndrome]. Pediatriya [Pediatrics], 2007, vol. 86, no.1, pp. 45-52.

14. Kravchenko L. V., Afonin A. A., Levkovich M. A., Demidova M. V., Levkovich A. Yu. Sposob prognozirovaniya chastyh orvi na pervom godu zhizni u detei, perenesshih tsitomegalovirusnuyu infektsiyu v pervye dva mesyatsa zhizni [The method of predicting ARVI in the first year of life in children undergoing cytomegalovirus infection in the first two months of life]. RF patent, no. 2484474, 2013.

15. Lavrova D. B. Etiologiya i pokazateli vysokogo riska vnutriutrobnogo infitsirovaniya ploda [Etiology and indicators of high risk of intrauterine infection of the fetus]. Pediatriya [Pediatrics], 1997, vol. 3. pp.94-100.

16. Morozova S. V., Solnyshkova T. G., Shakhgildyan V. I., Parkhomenko Yu. G., Nikonova E. A., Tishkevich O.A. Morfologicheskie izmeneniya fibroblastov pri tsitomegalovirusnoi infektsii [Morphological changes in fibroblasts cytomegalovirus infection]. Arhivpatologii [Archives of Pathology], 2006, no. 1, pp. 3-5.

17. Obryadina A. P., Krasnov V. V., Astrahantseva I. V., Kulova A. A., Barhatova T. V. Effektivnost' immuno-tropnoi terapii chasto boleyuschih detei, imeyuschih markery tsitomegalovirusnoi infektsii [Effectiveness of immuno-tropic therapy of sickly children with cytomegalovirus infection markers]. Russkii meditsinskii zhurnal [Russian Journal of Medicine], 2009, vol. 15, pp. 978-981.

18. Orekhov K. V., Golubeva M. V., Barycheva L. Yu. Vrozhdennaya tsitomegalovirusnaya infektsiya [Congenital cytomegalovirus infection]. Detskie infektsii [Childhood infection]. 2004, vol. 1, pp. 49-55.

19. Pokrovskii V. I., Pak S. G., Briko N. I., Danilkin B. K. Infektsionnye bolezni i epidemiologiya. 2-e izd. [Infectious diseases and epidemiology. 2-nd ed.]. Moscow, GEOTAR Media, 2007, 816 p.

20. Rybalkina T. N., Karazhas N. V., Evseeva L. F. Laboratornaya diagnostika tsitomegalovirusnoi infektsii [Laboratory diagnosis of cytomegalovirus infection]. Klinicheskaya laboratornaya diagnostika [Clinical laboratory diagnostics], 2000, no. 8, pp. 15-16.

21. Sakharchuk I. I. Vpervye ustanovlena tipichnaya organnaya lokalizatsiya virusov v organizme cheloveka i ih patogennaya rol' v razvitii razlichnyh zabolevanii [First established a typical organ localization of viruses in the human body and their pathogenic role in the development of various diseases]. Vnutrennyaya meditsina [Internal Medicine], 2009, vol. 1, pp. 13-14.

22. Senchuk A. J. Perinatal'nye infekcii: Prakticheskoe posobie [Perinatal infections: A practical guide]. Ed. A. J. Senchuk, Z. M. Dubossarskaya. Moscow, Medicinskoe informacionnoe agenstvo [Medical information agency], 2005, 318 p.

23. Serov V. N., Manukhin I. B., Kuz'min V. N. Tsitomegalovirusnaya infektsiya v patologii beremennosti i ploda [Cytomegalovirus infection in pregnancy and fetal pathology]. Akusherstvo i ginekologiya [Obstetrics and Gyne-cology]. 1997, vol. 6, pp. 16-19.

24. Simbirtsev A. S. Tsitokiny - novaya sistema regulyatsii zaschitnyh reaktsii organizma [Cytokines - a new system of regulation of defense reactions]. Tsitokiny i vospalenie [Cytokines and Inflammation], 2002, vol. 1, no. 1, pp. 9-16.

25. Smirnova A. I., Rossikhina E. V., Dyupina N. S. Rol' tsitomegalovirusov v akusherskoi patologii i neona-tologii [The role of cytomegalovirus disease in obstetric and neonatology]. Vyatskii meditsinskii vestnik [Vyatsky Medical Bulletin], 2010, vol. 4, pp. 41-47.

26. Sudakova N. M., Tarasov A. V. Rasprostranennost' hlamidiinoi, gerpeticheskoi, tsitomegalovirusnoi in-fektsii u detei rannego vozrasta [The prevalence of chlamydial, herpetic, cytomegalovirus infection in infants]. Dal'nevostochnyi meditsinskii zhurnal [Far East Medical Journal], 2002, vol. 1, pp. 83-85.

27. Tyutyunnik V. L., Ordzhonikidze N. V., Zyryaeva N. A. Perinatal'nye aspekty tsitomegalovirusnoi infektsii [Perinatal aspects of cytomegalovirus infection]. Akusherstvo iginekologiya [Obstetrics and Gynecology], 2002, vol. 1, pp. 9-12.

28. Chechet Yu. S. Etiologiya vnutriutrobnyh infektsii i sostoyanie mikrobiotsenoza kishechnika u detei - sot-sial'nyh sirot. Avtoreferat dissertacii kandidata medicinskih nauk [Etiology of intrauterine infections and bowel micro-biocenosis in children - social orphans. Abstracts thesis of candidate of medical sciences]. Novosibirsk, 2007, 25 p.

29. Chichkova M. A. Sposob prognozirovaniya nachala klinicheskogo techeniya ekssudativnogo perikardita pri krupnoochagovom infarkte miokarda na fone aktivatsii tsitomegalovirusnoi infektsii [A method of predicting the beginning of the clinical course of pericardial effusion with macrofocal myocardial infarction on the background activation of cytomegalovirus infection]. RF patent, no. 2257582, 2005.

30. Yatsyk G. V., Odinaeva N. D., Belyaeva I. A. Tsitomegalovirusnaya infektsiya [Cytomegalovirus]. Praktika pediatra [Practice pediatrician], 2009, vol. 10, pp. 5-12.

31. Abraham M., Abraham P., Jana A. K., Kuruvilla K. A., Cherian T., Moses P. D., Mathai E., John T. J., Srid-haran G. Serology in congenital infections: Experience in selected symptomatic infants. Indian Pediatr., 1999, vol. 36, no. 7, pp. 697-700.

32. Bodeus M., Goubau P. Predictive value of maternal IgG avidity for congenital human cytomegalovirus infection. J. Clin. Virol., 1999, vol. 12, no. 1, pp. 3-8.

33. Boeckh M., Nichols W. G. Immunosuppressive effects of beta-herpesviruses. Herpes, 2003, vol. 10, no. 1, pp. 12-16.

34. Chakravarti A., Kashyap B., Wadhwa A. Relationship of IgG avidity index and IgM levels for the differential diagnosis of primary from recurrent cytomegalovirus infections. Iran. J. Allergy Asthma Immunol., 2007, vol. 6, no. 4, pp. 197-201.

35. Chebath J., Benech P., Revel M., Vegneron M. Constitutive expression of (2'-5') oligosynthetase confers resistance to picornavirus infection. Nature, 1987, vol. 330, no. 6148, pp.587-588.

36. Docke W. D. Kiessling C., Worm M., Friedrich M., Pruss A., Weitz M., Prosch S., Kern F., Volk H. D., Sterry W., Asadullah K. Subclinical activation of latent cytomegalovirus (CMV) infection and anti-CMV immune response in patients with atopic dermatitis. Br. J. Dermatol. 2003, vol. 148, no. 5, pp. 954-963.

37. Fiorilli M., Sirianni M.C., Iannetti P., Pana A., Divizia M., Aiuti F. Cell-mediated immunity in human cytomegalovirus infection. Infection and Immunity, 1982, vol.35, no. 3, pp.1162-1164.

38. Frascaroli G., Varani S., Blankenhorn N., Pretsch R., Bacher M., Leng L., Bucala R., Landini M.P., Mertens T. Human cytomegalovirus paralyzes macrophage motility through down-regulation of chemokine receptors, reorganization of the cytoskeleton, and release of macrophage migration inhibitory factor. J. Immunol, 2009, vol. 182, no. 1, pp. 477-488.

39. Frascaroli G., Varani S., Moepps B., Sinzger C., Landini M. P., Mertens T. Human cytomegalovirus subverts the functions of monocytes, impairing chemokine-mediated migration and leukocyte recruitment. J. Virol., 2006, vol. 80, no. 15, pp.7578-7589.

40. George M. J., Snydman D. R., Werner B. G., Griffith J., Falagas M. E., Dougherty N. N., Rubin R. H. The independent role of cytomegalovirus as a risk factor for invasive fungal disease in orthotopic liver transplant recipients. Boston Center for Liver Transplantation CMVIG-Study Group. Cytogam, MedImmune, Inc. Gaithersburg, Maryland. Am. J. Med., 1997, vol. 103, no. 2, pp. 106-113.

41. Gerli R., Schillaci G., Giordano A., Bocci E. B., Bistoni O., Vaudo G., Marchesi S., Pirro M., Ragni F., Shoenfeld Y., Mannarino E. CD4+CD28- T lymphocytes contribute to early atherosclerotic damage in rheumatoid arthritis patients. Circulation, 2004, vol. 109, no. 22, pp. 2744-2748.

42. Gerna G., Revello M. G., Percivalle E., Zavattoni M., Parea M., Battaglia M. Quantification of human cytomegalovirus viremia by using monoclonal antibodies to different viral proteins. J. Clin. Microbiol., 1990, vol. 28, no. 12, pp. 2681-2688.

43. Goldmacher V. S. Cell death suppression by cytomegaloviruses. Apoptosis, 2005, vol. 10, no. 2, pp. 251-265.

44. Gredmark S., Soderberg-Naucler C. Human cytomegalovirus inhibits differentiation of monocytes into dendritic cells with the consequence of depressed immunological functions. J. Virol., 2003, vol. 77, no. 20, pp. 10943-10956.

45. Gredmark S., Tilburgs T., Soderberg-Naucler C. Human cytomegalovirus inhibits cytokine-induced macrophage differentiation. J. Virol., 2004, vol. 78, no. 19, pp. 10378-10389.

46. Griffiths P. D., Emery V. C. Cytomegalovirus. In: D. D. Richman, R. J. Whitley, F. G. Hayden Clinical virology. New York, Churchill Livingstone, 1997, pp. 445-470.

47. Halwachs-Baumann, G. The congenital cytomegalovirus infection: virus host interaction for defense and transmission. Curr. Pharm. Biotechnol., 2006, vol. 7, no. 4, pp. 303-312.

48. Hodson E. M., Jones C. A., Webster A. C., Strippoli G. F., Barclay P. G., Kable K., Vimalachandra D., Craig J. C. Antiviral medications to prevent cytomegalovirus disease and early death in recipients of solid-organ transplants: a systematic review of randomised controlled trials. Lancet, 2005, vol. 365, no. 9477, pp. 2105-2115.

49. Kamalkumar B. S., Agarwal S. K., Garg P., Dinda A., Tiwari S. C. Acute pancreatitis with CMV papillitis and cholangiopathy in a renal transplant recipient. Clin. Exp. Nephrol., 2009, vol. 13, no. 4, pp. 389-391.

50. Kangro H. O. Booth J. C., Bakir T. M., Tryhorn Y., Sutherland S. Detection of IgM antibodies against cytomegalovirus: comparison of two radioimmunoassays, enzyme-linked immunosorbent assay and immunoflurescent antibody test. J. Med. Virol., 1984, vol. 14, no. 1, pp. 73-80.

51. Kapasi K., Rice G. P. Role of the monocyte in cytomegalovirus-mediated immunosuppression in vitro. J. Infect. Dis., 1986, vol. 154, no. 5, pp. 881-884.

52. Komocsi A., Lamprecht P., Csernok E., Mueller A., Holl-Ulrich K., Seitzer U., Moosig F., Schnabel A., Gross W. L. Peripheral blood and granuloma CD4(+)CD28(-) T cells are a major source of interferon-gamma and tumor necrosis factor-alpha in Wegener's granulomatosis. Am. J. Pathol., 2002, vol. 160, no. 5, pp. 1717-1724.

53. Lee A. W., Hertel L., Louie R. K., Burster T., Lacaille V., Pashine A., Abate D. A., Mocarski E. S., Mellins E. D. Human cytomegalovirus alters localization of MHC class II and dendrite morphology in mature Langerhans cells. J. Immunol., 2006, vol. 177, no. 6, pp. 3960-3971.

54. Ljungman P., Plotkin S. A. Workshop of CMV disease: definitions, clinical severity scores, and new syndromes. Scand. J. Infect. Dis. Suppl., 1995, vol. 99, no. 1, pp. 87-89.

55. Martynov A., Farber B., Farber S. Diagnostic method for the prediction of the development of and control over the effectiveness of treatment of cardiovascular illnesses. US Patent, no. 12/931460, 2011.

56. Michelson S. Consequences of human cytomegalovirus mimicry. Hum. Immunol., 2004, vol. 65, no. 5, pp. 465-475.

57. Mocarski E. S., Shenk T., Pass R. Cytomegaloviruses. In: D. Knipe, P. Howley. Fields Virology. Vol. 2. Fifth edition. Philadelphia, Lippincott Williams and Wilkins, 2007, pp. 2701-2772.

58. Mocarski E. S. Cytomegalovirus biology and replication. In: B. Roizman, R. J. Whitley, C. Lopez. The human herpesviruses. New York, Raven Press, 1993, pp. 173-226.

59. Moutaftsi M., Brennan P., Spector S.A., Tabi Z. Impaired lymphoid chemokine-mediated migration due to a block on the chemokine receptor switch in human cytomegalovirus-infected dendritic cells. J. Virol., 2004, vol. 78, no. 6, pp. 3046-3054.

60. Munro S. C., Trincado D., Hall B., Rawlinson W. D. Symptomatic infant characteristics of cytomegalovirus disease in Australia. J. Paediatr. Child. Health., 2005, vol. 41, no. 8, pp. 449-452.

61. Murayama T., Mukaida N., Khabar K. S., Matsushima K. Potential involvement of IL-8 in the pathogenesis of human cytomegalovirus infection. J. of Leukocyte Biol., 1998, vol. 64, no. 1, pp. 62-67.

62. Murayama T., Ohara Y., Obuchi M., Khabar K. S., Higashi H., Mukaida N., Matsushima K. Human cytomegalovirus induces interleukin-8 production by a human monocytic cell line, THP-1, through acting concurrently on AP-1- and NF-kB-binding sites of the interleukin-8 gene. J. Virol., 1997, vol. 71, no. 7, pp. 5692-5695.

63. Ploegh H. L. Viral strategies of immune evasion. Science, 1998, vol. 280, no. 5361, pp. 248-253.

64. Rahbar A., Soderberg-Naucler C. Human cytomegalovirus infection of endothelial cells triggers platelet adhesion and aggregation. J. Virol., 2005, vol. 79, no. 4, pp. 2211-2220.

65. Randolph-Habecker J., Iwata M., Torok-Storb B. Cytomegalovirus mediated myelosuppression. J. Clin. Virol., 2002, vol. 25, no. 2, pp. 51-56.

66. Revello M. G., Gerna G. Diagnosis and management of human cytomegalovirus infection in the mother, fetus and newborn infant. Clin. Mcrobiol. Rev., 2002, vol. 15, no. 4, pp. 680-715.

67. Revello M. G., Lilleri D., Zavattoni M., Stronati M., Bollani L., Middeldorp J. M., Gerna G. Human cytomegalovirus immediate early messenger RNA in blood of pregnant women with primary infection and of congenitally infected newborns. J. Infect. Dis., 2001, vol. 184, no. 8, pp. 1078-1081.

68. Reynolds D. W., Dean P. H., Pass R. F., Alford C. A. Specific cell-mediated immunity in children with congenital and neonatal cytomegalovirus infection and their mothers. J. Infect. Dis., 1979, vol. 140, no. 4, pp. 493-499.

69. Rodriguez-Pla A., Stone J. H. Vasculitis and systemic infections. Curr. Opin. Rheumatol., 2006, vol. 18, no. 1, pp. 39-47.

70. Rubin R. H. The pathogenesis and clinical management of cytomegalovirus infection in the organ transplant recipient: the end of the "silo hypothesis". Curr. Opin. Infect. Dis., 2007, vol. 20, no. 4, pp. 399-407.

71. Schrier R. D., Oldstone M. B. Recent clinical isolates of cytomegalovirus suppress human cytomegalovirus-specific human leukocyte antigen-restricted cytotoxic T-lymphocyte activity. J. Virol., 1986, vol. 59, no. 1, pp.127-131.

72. Schrier R. D., Rice G. P., Oldstone M. B. Suppression of natural killer cell activity and T cell proliferation by fresh isolates of human cytomegalovirus. J. Infect. Dis., 1986, vol. 153, no. 6, pp. 1084-1091.

73. Shoby C. T., Soloman R., Kuruvilla K. A., Jana A. K., Abraham M., Finny G. J., Kuppachi S. C., Kannangai R., Sridharan G. Human cytomegalovirus perinatal infections in a tertiary care setting. Indian. Pediatr., 2002, vol. 39, no. 6, pp. 561-564.

74. Simmons P., Kaushansky K., Torok-Storb B. Mechanisms of cytomegalovirus-mediated myelosuppression: perturbation of stromal cell function versus direct infection of myeloid cells. Proc. Nat. Acad. Sci. USA, 1990, vol. 87, no. 4, pp. 1386-1390.

75. Sinzger C., Jahn G. Human cytomegalovirus cell tropism and pathogenesis. Intervirology, 1996, vol. 39, no. 5-6, pp. 302-319.

76. Stagno S., Reynolds D. W., Amos C. S., Dahle A. J., McCollister F. P., Mohindra I., Ermocilla R., Alford C. A. Auditory and visual defects resulting from symptomatic and subclinical congenital cytomegaloviral and toxoplasma infections. Pediatrics, 1977, vol. 59, no. 5, pp. 669-678.

77. Streblow D. N., Orloff S. L., Nelson J. A. Acceleration of allograft failure by cytomegalovirus. Curr. Opin. Immunol., 2007, vol. 19, no. 5, pp. 577-582.

78. Thewissen M., Somers V., Hellings N., Fraussen J., Damoiseaux J., Stinissen P. CD4+CD28null T cells in autoimmune disease: pathogenic features and decreased susceptibility to immunoregulation. J. Immunol., 2007, vol. 179, no. 10, pp. 6514-6523.

79. Van de Berg P. J., Heutinck K. M., Raabe R., Minnee R. C., Young S. L., van Donselaar-van der Pant K. A., Bemelman F. J., Lier R. A., Berge I. J. Human cytomegalovirus induces systemic immune activation characterized by a type 1 cytokine signature. J. Infect. Dis., 2010, vol. 202, no. 5, pp. 690-699.

80. Van Leeuwen E. M., Remmerswaal E. B., Vossen M. T., Rowshani A. T., Wertheim-van Dillen P. M., Lier R. A., Berge I. J. Emergence of a CD4+CD28- granzyme B+, cytomegalovirus-specific T cell subset after recovery of primary cytomegalovirus infection. J. Immunol., 2004, vol. 173, no. 3, pp. 1834-1841.

81. Varani S., Frascaroli G., Homman-Loudiyi M., Feld S., Landini M. P., Soderberg-Naucler C. Human cytomegalovirus inhibits the migration of immature dendritic cells by down-regulating cell-surface CCR1 and CCR5. J. Leukoc. Biol., 2005, vol. 77, no. 2, pp. 219-228.

82. Yoshimura T., Matsushima K., Oppenheim J. J., Leonard E. J. Purification of a human monocyte-derived neutrophil chemotactic factor that shares sequence homology with other host defense cytokines. Proc. Nat. Acad. Sci., 1987, vol. 84, no. 24, pp. 9233-9237.

83. Yu Y., Alwine J. C. Human cytomegalovirus major immediate-early proteins and simian virus 40 large T antigen can inhibit apoptosis through activation of the phosphatidylinositide 3 '-OH kinase pathway and the cellular kinase Akt. J. Virol., 2002, vol. 76, no. 8, pp. 3731-3738.

84. Zanghellini F., Boppana S. B., Emery V. C., Griffiths P. D., Pass R. F. Asymptomatic primary cytomegalovirus infection: virologic and immunologic features. J. Infect. Dis., 1999, vol. 180, no. 3, pp. 702-707.

УДК 612.616.2+541.515

© А.А. Николаев, П.В. Логинов, Р.В. Ветошкин, 2014

УЧАСТИЕ СВОБОДНЫХ РАДИКАЛОВ В ФУНКЦИИ СПЕРМАТОЗОИДОВ

Николаев Александр Аркадьевич, доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой химии, ГБОУ ВПО «Астраханская государственная медицинская академия» Минздрава России, Россия, 414000, г. Астрахань, ул. Бакинская, д. 121, тел.: (8512) 52-41-43, e-mail: [email protected].

Логинов Павел Вадимович, кандидат биологических наук, доцент, доцент кафедры химии, ГБОУ ВПО «Астраханская государственная медицинская академия» Минздрава России, Россия, 414000, г. Астрахань, ул. Бакинская, д. 121, тел.: (8512) 52-41-43, e-mail: [email protected].

Ветошкин Роман Валерьевич, врач-уролог, ГБУЗ АО «Городская клиническая больница № 3 им. С.М. Кирова», Россия, 414038, г. Астрахань, ул. Хибинская, д. 2, тел. (8512) 58-76-64, e-mail: [email protected].

Представленный обзор описывает участие свободных радикалов в физиологических функциях спермы. Свободные радикалы - атом или молекула, имеющие на внешней оболочке один или несколько неспаренных электронов, в норме постоянно встречаются в семенной плазме. Первичный супероксид-радикал дает начало активным формам кислорода, участвующим в регуляции физиологических процессов. Активные формы кислорода генерируются эндогенно и за счет экзогенных факторов. Антиокислители действуют как антагонисты свободных радикалов, помогая поддерживать свободнорадикальный метаболизм на уровне гомеостаза. Физиологически свободные радикалы участвуют в созревании спермы, управляют капацитацией, гиперактивацией, ак-росомальной реакцией и проникновением сперматозоида в ооцит. В условиях интенсификации процессов пере-кисного окисления липидов и белков возникают патологические состояния, ведущие к повреждению ДНК и апоптозу сперматозоидов. Равновесие между окислительным и антиокислительным компонентами в мужской репродуктивной системе является залогом ее нормального функционирования.

Ключевые слова: перекисное окисление липидов, активные формы кислорода, антиокислители, свободные радикалы, функция спермы, сперматозоиды, акросомальная реакция, капацитация, оплодотворение.

FREE RADICAL PARTICIPATION IN SPERMATOZOID FUNCTION

Nikolaev Aleksandr A., Dr. Sci. (Med.), Professor, Head of Department, Astrakhan State Medical Academy, 121 Bakinskaya St., Astrakhan, 414000, Russia, tel: (8512) 52-41-43, e-mail: [email protected].

Loginov Pavel V., Cand. Sci. (Biol.), Associate Professor, Astrakhan State Medical Academy, 121 Bakinskaya St., Astrakhan, 414000, Russia, tel: (8512) 52-41-43, e-mail: [email protected].

Vetoshkin Roman V., Urologist, Municipal Clinical Hospital No 3 n. a. S.M. Kirov, 2 Khibinskaya St., Astrakhan, 414038, Russia, tel: (8512) 58-76-64, e-mail: [email protected].

The survey deals with free radical participation in sperm physiology. Free radicals are atoms or molecules with unpaired electrons in the outer shell. Normally they are present constantly in the seminal plasma. Primary superoxide radical gives rise to reactive oxygen species participating in regulating physiological processes. Reactive oxygen species are generated endogenously and owing to exogenous factors. Antioxidants act as antagonists of free radicals, help-