CC BY
226
НАУЧНЫЕ ОБЗОРЫ
УДК 616.98:578.825.12 14.01.00 - Клиническая медицина
© O.K. Кирилочев, А.И. Кибирова, Е.И. Каширская, 2015
СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ПРОБЛЕМЫ ЦНТОМЕГАЛОВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИИ У НОВОРОЖДЕННЫХ
Кирилочев Олег Константинович, доктор медицинских наук, доцент, профессор кафедры педиатрии и неонатологии, ГБОУ ВПО «Астраханский государственный медицинский университет» Минздрава России, Россия, 414000, г. Астрахань, ул. Бакинская, д. 121, тел.: 8-960-855-89-26, e-mail: kirilochev@rambler.ru.
Кибирова Алевтина Игоревна, аспирант кафедры педиатрии и неонатологии, ГБОУ ВПО «Астраханский государственный медицинский университет» Минздрава России, Россия, 414000, г. Астрахань, ул. Бакинская, д. 121, тел.: 8-908-612-85-55, e-mail: zubovskaya@inbox.ru.
Каширская Елена Игоревна, доктор медицинских наук, доцент, заведующая кафедрой педиатрии и неонатологии, ГБОУ ВПО «Астраханский государственный медицинский университет» Минздрава России, Россия, 414000, г. Астрахань, ул. Бакинская, д. 121, тел.: 8-917-182-61-45, e-mail: kmn2001@mail.ru.
Литературный обзор включает в себя описание современного состояния проблемы цитомегаловирусной инфекции у новорожденных. Из всех врожденных инфекций цитомегаловирусная является самой распространенной. Фактором риска для активизации цитомегаловируса является беременность, при этом в большинстве случаев заболевание протекает бессимптомно. Наиболее уязвимыми для данной инфекции являются плод и новорожденный. Клинические проявления цитомегаловирусной инфекции у новорожденных зависят от сроков инфицирования плода и носят характер мультиорганных поражений. Диагностика заболевания крайне затруднена, поэтому необходима лабораторная верификация инфекции.
Ключевые слова: цитомегаловирусная инфекция, беременность, новорожденные дети, обзор.
CURRENT STATE OF PROBLEM OF CYTOMEGALOVIRUS INFECTION IN NEW-BORNS
Kirilochev Oleg K., Dr. Sci. (Med.), Associate Professor, Professor of Department, Astrakhan State Medical University, 121 Bakinskaya St., Astrakhan, 414000, Russia, tel: 89608558926, e-mail: kirilochev@rambler.ru.
Kibirova Alevtina /., Post-graduate student, Astrakhan State Medical University, 121 Bakinskaya St., Astrakhan, 414000, Russia, tel: 89086128555, e-mail: zubovskaya@inbox.ru.
Kashirskaya Elena /., Dr. Sci. (Med.), Associate Professor, Head of Department, Astrakhan State Medical University, 121 Bakinskaya St., Astrakhan, 414000, Russia, tel: 89171826145, e-mail: kmn2001@mail.ru.
The given literary review presents a current state of problem of cytomegalovirus infection in new-borns. Cytomegalovirus infection is the most common of all congenital infections. A risk factor for cytomegalovirus activation is pregnancy; in most cases the disease is asymptomatic. A foetus and a new-born are most vulnerable to this infection. Clinical signs of cytomegalovirus infection in new-borns depend on the timing of foetal infection and are characterized by multiorgan damage. Diagnosis of the disease displays great difficulties, thus laboratory verification of the infection is necessary.
Key words: cytomegalovirus infection, pregnancy, new-borns, review.
Структура инфекционной патологии человека в последние годы претерпела существенную эволюцию, что обусловлено изменением роли большой группы возбудителей инфекционных заболеваний, среди которых особое место занимают так называемые возбудители оппортунистических инфекций, в том числе цитомегаловирусная инфекция (ЦМВИ) [36]. Эпидемиологической особенностью ЦМВИ является ее широкое распространение в человеческой популяции. Одним из факторов риска инфицирования является беременность, во время которой происходят адаптационные изменения иммунитета, способствующие реактивации латентной персистирующей ЦМВИ или первичному инфицированию.
Цитомегаловирус (ЦМВ) - Cytomegalovirus hominis - ДНК-содержащий антропонозный вирус семейства Herpesviridae. Для вируса, вызывающего заболевание у человека, применяется предложенное в 1995 г. классификацией Международного комитета по таксономии вирусов название - Human Herpes virus-5 [41].
В различных странах уровень серопозитивности населения к ЦМВ в зависимости от возраста, социального статуса и других факторов составляет от 20 до 95 %, в России - от 32 до 95 % [22]. Кроме того, актуальность изучения ЦМВИ обусловлена также широкой циркуляцией ЦМВ в популяции и высокой частотой передачи его от матери к ребенку [16]. Заболевания, вызываемые ЦМВ, относятся к антропонозным вирусным инфекциям, отличающимся разнообразием клинических проявлений -от латентного течения до генерализованных форм с поражением нервной системы и внутренних органов [32]. ЦМВ может индуцировать тяжелую врожденную и перинатальную патологию, обусловливая самопроизвольное прерывание беременности, врожденные пороки развития, фетопатии, преждевременные роды, мертворождение, заболевание новорожденных и детей раннего возраста, а также младенческую смертность [5].
Внутриутробные инфекции (или врожденные инфекции), к которым относится и ЦМВИ, - это инфекционно-воспалительные заболевания плода и новорожденного, вызванные различными возбудителями, характеризующиеся общими эпидемиологическими закономерностями и нередко имеющие сходные клинические проявления [7, 30, 37, 39, 40].
ЦМВ является наиболее частой причиной перинатальной вирусной инфекции в развитых странах и приводит к возникновению врожденной инфекции в 0,4-2,3 % случаев [43]. Истинная частота врожденных инфекций в целом до настоящего времени не установлена, хотя, по данным ряда авторов, распространенность внутриутробного инфицирования в некоторых случаях может достигать 10-15 % [26]. К сожалению, и в настоящее время не имеется достоверных данных о вероятности заражения и заболевания плода от инфицированной матери [1].
В большинстве случаев ЦМВИ во время беременности протекает бессимптомно. Не только гер-песвирусные инфекции, но и большая часть инфекционных заболеваний беременных, приводящих к внутриутробному инфицированию, протекает в субклинической форме, что значительно затрудняет диагностику внутриутробной инфекции в антенатальном периоде [48]. Острая первичная инфекция обнаруживается у 1-4 % беременных [38]. В настоящее время не исключена возможность суперинфекции ввиду наличия различных штаммов вируса. При этом поражение плода может произойти и при реактивации латентной инфекции у беременной или при инфицировании ее новым штаммом ЦМВ [12].
Физиологический иммунодефицит, возникающий во время гестации, создает длительно существующее повышение риска манифестации и рецидивирование персистирующих инфекций у новорожденных [4, 21]. Среди беременных специфические антитела к вирусу определяются в 40 % случаев в развитых странах и до 100 % - в развивающихся [14].
Для большинства внутриутробно инфицированных детей характерно латентное течение цитоме-галовирусной инфекции. В то же время у 5-18 % из них отмечается манифестная врожденная инфекция, характеризующаяся тяжелым течением и нередко заканчивающаяся летально [22].
По некоторым данным, из всех врожденно инфицированных детей около 10 % рождаются с симптомами инфекционного процесса. Из оставшихся 90 % детей, не имеющих симптоматики при рождении, 10-15 % имеют отдаленные последствия перенесенной инфекции [43]. При отсутствии специфической терапии генерализованная ЦМВИ у новорожденных может привести в 80 % случаев к смерти, а при выживании последних у 50 % младенцев могут быть обнаружены тяжелые последствия [16, 17]. Наиболее частыми последствиями у выживших детей являются умственная отсталость, судороги, детский церебральный паралич, задержка психомоторного развития и речи, трудности в обучении, атрофия зрительного нерва [2, 6]. При этом наиболее часто инфицирование плода и развитие тяжелых форм заболевания отмечают в тех случаях, когда во время беременности женщина переносит первичную инфекцию [26].
Клинические проявления ЦМВИ у детей зависят от сроков беременности, в которых произошло инфицирование плода, особенностей функционального состояния иммунной системы матери, состояния маточно-плацентарного барьера и др. Инфицирование плода в период эмбриогенеза приводит к самопроизвольному выкидышу или возникновению тяжелых, несовместимых с жизнью пороков развития. Так, бластопатии формируются на 0-14 день развития зародыша и характеризуются гибелью зародыша, выкидышем или формированием системной патологии, сходной с генетическим заболеванием. Эмбриопатии, которые возникают на 15-75 день гестации, проявляются пороками развития на органном или клеточном уровне (истинные пороки), с сохранением высокого риска выкидыша.
При ранних фетопатиях (76-180 день) возможно развитие генерализованной воспалительной реакции с преобладанием альтеративного и экссудативного компонентов и исходом в фиброзно-склеротические деформации органов (ложные пороки). На данном этапе возможна угроза прерывания беременности. Для поздних фетопатий (с 181 дня до родов) характерно развитие манифестной воспалительной реакции с поражением различных органов и систем (гепатит, энцефалит, кардит, тромбоцитопения и др.) [26]. Возможно заражение плода и в интранатальном периоде. По некоторым данным, 0,2-2 % новорожденных подвергаются инфицированию во время родов [24]. При интранатальном инфицировании плода клиническая манифестация ЦМВИ в подавляющем большинстве случаев происходит в раннем неонатальном периоде, но может отмечаться и в последующие недели жизни [14].
По некоторым данным, после рождения ребенка основным источником постнатальной ЦМВИ является экскреция вируса в грудное молоко у инфицированных женщин [50]. При этом экскреция вируса в женское молоко варьирует: в первую неделю после родов она невелика, достигает максимума через 4-8 недель после родов и снижается через 9-12 недель [55]. Однако, согласно последним исследованиям, присутствие вируса в женском молоке не означает его обязательную передачу. Передача происходит при максимальных значениях вируса в грудном молоке [20].
Все внутриутробные инфекции, в том числе ЦМВИ, в периоде новорожденности имеют сходную клиническую картину, поэтому их удобно объединять в одну группу. Для клинической интерпретации в неонатологии применяется термин «TORCH-синдром», в котором зашифрованы латинские названия наиболее часто встречающих внутриутробных инфекций: Т - токсоплазмоз (Toxoplasmosis), R - краснуха (Rubella), С - цитомегалия (Cytomegalia), Н - герпес (Herpes simplex) и О - другие (Other). TORCH-синдром - это совокупность клинических, лабораторных и инструментальных данных, на основании которых у новорожденного можно заподозрить врожденную инфекцию. Симптомы врожденной инфекции из группы TORCH следующие: желтуха, гепотоспленомега-лия, поражение глаз, микроцефалия, гидроцефалия, кальцификаты в головном мозге, тромбоцитопения, гемолитическая анемия и кожные сыпи [24].
Природа инфекционных заболеваний довольно изменчива, их клинические проявления могут также трансформироваться. В ранних исследованиях, посвященных изучению клинической картины ЦМВИ, отмечалось, что симптомы врожденной ЦМВИ в порядке убывающей частоты выглядели следующим образом: гепатоспленомегалия, желтуха, петехиальная сыпь, хориоретинит, кальцификаты головного мозга, микроцефалия [25].
Достижения современной неонатологии с использованием высокотехнологичных методов лечения позволили выхаживать детей с очень низкой (менее 1 500 г) и экстремально низкой (менее 1 000 г) массой тела при рождении. У всех новорожденных указанных групп применяется антенатальное введение глюкокортикоидов, с первых минут жизни проводят маневр продленного раздувания и искусственную вентиляцию легких, заместительную терапию сурфактантом, медикаментозное закрытие гемодинамически значимого функционирующего артериального протока и др. [10]. На сегодняшний день выхаживание таких пациентов фактически стало рутинной практикой, однако именно этот контингент новорожденных является в крайней степени морфофункционально незрелым, в том числе и в плане функционирования иммунной системы, что влечет за собой активацию ЦМВ. Кроме того, им-мунодепрессивные свойства самого вируса обусловлены способностью индуцировать угнетение иммунологических функций в результате снижения функциональной активности Т-лимфоцитов, естественных киллеров, макрофагов, продукции антител, интерлейкинов, интерферонов, активности цито-токсических Т-эффекторов [45, 46]. С учетом вышеизложенного представляется, что в ближайшей перспективе наиболее частое инфицирование ЦМВ следует ожидать у детей с очень и экстремально низкой массой тела. При этом клиническая симптоматика этих детей будет требовать дальнейшего изучения, интерпретации для своевременной диагностики и дифференциального диагноза.
Известно, что манифестные формы многих внутриутробных инфекций, в том числе врожденной ЦМВИ, характеризуются клиническим полиморфизмом и носят мультиорганный характер поражения с вовлечением в патологический процесс центральной нервной, сердечно-сосудистой, гепато-билиарной и других систем.
Установлено, что ЦМВ способен вызывать развитие васкулитов и васкулопатий, обусловленных повреждением эндотелиальных клеток, модуляцией активности эндотелия от прокоагулянтной до антикоагулянтной с развитием их клеточной дисфункции и гибели [49, 51], адгезией и агрегацией на них тромбоцитов [47].
Поражение центральной нервной системы является ведущим признаком манифестных форм врожденной ЦМВИ и характеризуется не только сосудистым компонентом, но и возникновением
нейроинфекции (менингоэнцефалит, вентрикулит, васкулит) или остаточными ее проявлениями в виде кист и кальцификатов, что обусловлено высокой проницаемостью гематоэнцефалического барьера не только для антигена ЦМВ, но и для иммунных комплексов. Признаки поражения центральной нервной системы при рождении могут не проявляться, но через 1-2 месяца возникает беспокойство или вялость, адинамия, сонливость, срыгивания, рвота, потеря массы тела, а на 2-3 месяце жизни возможно развитие микро- или гидроцефалии, спастических параличей, отставания в физическом и психомоторном развитии [47].
При ЦМВИ в патологический процесс часто вовлекается бронхолегочная система. У новорожденных характер поражения легких обусловлен вовлечением в процесс мелких бронхов и бронхиол, развитием перибронхита, но наиболее частым проявлением является интерстициальная пневмония [3].
ЦМВ нередко вызывает у новорожденных поражение печени. При этом наблюдается большая вариабельность морфологических изменений в гепатобилиарной системе. Эта неспецифичность морфологических изменений может свидетельствовать о разных фазах одного и того же патологического процесса, протекающего в антенатальном периоде на фоне особенностей воспалительной реакции плода [13]. Патоморфологические изменения, обнаруженные на секции, самые разнообразные: дистрофия, инфильтрация, некроз, холестаз, склероз, гигантоклеточная трансформация гепатоцитов [34]. Клиническая симптоматика при этом сводится к возникновению у новорожденного ребенка печеночной недостаточности с нарушением той или иной функции - экскреторной, белково-синтетической, водно-электролитной, а также коагулопатией [13]. В некоторых случаях ЦМВ может вызывать поражение печени с последующим формированием гипоплазии, атрезии желчевыводящих путей [35] и холестатической патологии [53].
Характерными симптомами цитомегаловирусного гепатита у детей первого года жизни являются затяжная желтуха, холестаз, гепатолиенальный синдром, ранний дебют заболевания с повышением уровня трансаминаз и доминированием уровня аспартатаминотрансферазы. Заболевание протекает на фоне энтероколита, перинатального поражения ЦНС, миатонического и гидроцефального синдромов, пирамидной недостаточности, увеличения двух и более групп лимфатических узлов. При цитомегаловирусном гепатите чаще диагностируются нормохромная анемия 1-2 степени, тимомега-лия и гастро-эзофагальный рефлюкс. Нарушения морфологической структуры печени при ЦМВИ характеризуются не только некрозо-воспалительными изменениями, но и проявлениями внутрипече-ночного холестаза. Возможно прогрессирование заболевания до тяжелой стадии фиброза и нарушение метаболизма железа с формированием гемосидероза гепатоцитов. При ЦМВИ поражение гепатобилиарной системы может прогрессировать до стадии цирроза печени, а в течение первого года жизни от печеночной недостаточности погибает 7,1 % детей [31].
При изучении патологии почек у детей с врожденной ЦМВИ установлено, что возможно формирование аномалий мочевыделительной системы. Аномалии развития почек представлены удвоением, поликистозом, гипоплазией, подковообразной почкой, обструкцией мочевыводящих путей. Встречается врожденная ЦМВИ, сопровождающаяся клинической симптоматикой интерстициально-го нефрита, в том числе с развитием нефротического синдрома, дизметаболической нефропатией, сопутствующей инфекцией мочевыводящий путей. Кроме того, доказано, что клиническими особенностями патологии мочевыделительной системы у детей с внутриутробной ЦМВИ является малосим-птомное течение с преобладанием туболоинтерстициальных повреждений. Внутриутробные нарушения органогенеза, обусловленные ЦМВИ, служат основой присоединения сопутствующих бактериальных инфекций мочевыделительной системы - цистита, пиелонефрита [28].
Для врожденной цитомегаловирусной инфекции характерно формирование эмбрио- и фетопа-тий. Наиболее частыми являются пороки сердечно-сосудистой системы, желудочно-кишечного тракта, бронхолегочной системы, аномалии мочевыделительных путей. У детей с ЦМВИ в структуре пороков развития доминируют аномалии сердечно-сосудистой системы, представленные фиброэласто-зом эндокарда, дефектом межпредсердной и межжелудочковой перегородок, незаращением овального окна. В структуре пороков желудочно-кишечного тракта выявляются сегментарный аганглиоз толстого кишечника, атрезия пищевода, подвздошной кишки, ануса, удвоение кишечной трубки, общей брыжейки кишечника. Пороки развития ЦНС выявляются в виде окклюзионной гидроцефалии, аге-незии мозолистого тела, сосудистой мальформации. Пороки бронхолегочной системы представлены недоразвитием хрящей сегментарных бронхов, первичными ателектазами, поликистозом легких, гипоплазией доли легкого, дивертикулами бронхов. Аномалии мочевыделительной системы выявляются в виде удвоения почек, поликистоза, их тотальной дисплазии, гипоспадии, гипоплазии полового члена, мошонки, яичка, туболопатии и нефролитиаза. Аномалии костно-хрящевой ткани представле-
ны косолапостью, дисплазией тазобедренных суставов [12].
Цнтомегаловнрусная инфекция является актуальной проблемой детского возраста. Ее проявления разнообразны, имеют клинические «маски», в том числе бактериальной природы, что приводит к поздней диагностике. Поэтому детей с врожденными пороками развития почек, сердца, ЦНС, глаз, поражением печени, щитовидной железы, с бактериальной инфекцией надо обследовать на цитоме-галовирус и при необходимости своевременно назначать противовирусную терапию [15].
Гематологические изменения при ЦМВИ проявляются уменьшением количества тромбоцитов в крови (тромбогеморрагический синдром: кровотечение из пупочной ранки, кровь в стуле, кровоизлияния в кожу и слизистые) [29].
Со стороны глаз при ЦМВИ отмечаются проявления в виде хориоретинита, катаракты, атрофии зрительного нерва, увеита и помутнения хрусталика, стекловидного тела, а также субатрофии радужки [35].
Прочие органы при ЦМВИ поражаются значительно реже. Возможно и бессимптомное течение ЦМВИ у новорожденных, однако и в этом случае у 10-15 % детей возникают поздние проявления в виде сенсорной глухоты, минимальной мозговой дисфункции и, как следствие, трудностей в обучении [18].
Патологоанатомическое исследование слюнных желез позволяет верифицировать эту инфекцию и выявить морфологический тип цитомегалического сиалоаденита, по которому можно предположительно судить не только о форме ЦМВИ, но и о гистогенезе тканевых реакций организма и функциональном состоянии органов иммунной системы. Однако в периоде новорожденности околоушная слюнная железа поражается редко. В целом же специфическим морфологическим маркером ЦМВИ является обнаружение на секции в различных органах типичных гигантских клеток с включениями («совиный глаз») [27].
Резюмируя вышеизложенное в отношении особенностей ЦМВИ у новорожденных в современных условиях, можно сделать вывод о том, что клиническая диагностика заболевания вызывает большие трудности, окончательный диагноз не может быть установлен без лабораторного подтверждения. На важность своевременной и точной диагностики указывают и данные о том, что именно ЦМВИ часто служит причиной гибели детей во втором полугодии жизни от самых разнообразных причин и заболеваний, вызванных ЦМВ [19].
Показаниями для обследования новорожденных на ЦМВИ является наличие ТОЯСН-синдрома [24] и анамнестических факторов риска по развитию внутриутробного инфицирования (мононуклеозо-подобные заболевания, выявление сероконверсии к цитомегаловирусу, выявление маркеров активной репликации вируса цитомегалии, отягощенный акушерско-гинекологический анамнез матери) [23].
Лабораторная диагностика ЦМВИ основывается на результатах цитологических, вирусологических и серологических исследований. Выявление вируса в крови, осадках мочи, слюне, спинномозговой жидкости, других секретах и экскретах считается надежным и доступным методом прижизненной диагностики как врожденной, так и приобретенной цитомегалии.
Целью обследования является верификация возбудителя и уточнения активности заболевания. Для этиологической верификации внутриутробной инфекции используют две группы методов, условно обозначаемых как «прямые» и «непрямые».
К прямым лабораторным тестам относятся методы, направленные на обнаружение самого возбудителя (классические, микробиологические), его генома (полимеразная цепная реакция - ПЦР) или антигенов (иммунофлуоресценция). Обнаружение ЦМВ прямыми лабораторными методами у ребенка в течение первых 3 недель жизни свидетельствует о внутриутробной передаче вируса от матери к ребенку [19].
К непрямым или серологическим относятся методы, позволяющие обнаружить в сыворотке крови пациента специфические антитела к антигенам возбудителя. В последние годы для этого наиболее часто используют иммуноферментный анализ (ИФА) [8, 9].
Золотым стандартом лабораторной диагностики ЦМВИ у новорожденных считается комбинация прямых и непрямых методов диагностики, что позволяет существенно повысить диагностические возможности лабораторной верификации этого заболевания. При этом наиболее часто из прямых методов используют ПЦР (специфичность и чувствительность - более 90 %), а из непрямых - ИФА (специфичность и чувствительность - более 75 %) [26].
Одним из первых этапов в диагностике внутриутробного инфицирования, определении объема лечебно-профилактических мероприятий в раннем неонатальном периоде является гистологическое исследование последа. Для цитомегалии характерно наличие плацентита с лимфоцитарной и плазмо-
цитарной инфильтрацией, некроз и склероз ворсин, тромбы в сосудах и отек стромы ворсин. Кроме того, в ворсинах часто обнаруживаются зерна гемосидерина. Характерные для цитомегалии включения выявляются редко, обычно их обнаруживают в эндотелиальных клетках и лишь изредка в тро-фобласте ворсин [33].
Для определения клинически значимой репликации ЦМВ важно происхождение взятого для обследования образца. Считается, что в качестве материала для исследования должна использоваться кровь, так как обнаружение в ней самого возбудителя, его антигенов или его генома достоверно указывает на клинически значимую активность репликации ЦМВ [5, 14, 50]. Выявление генома ЦМВ при помощи ДНК-гибридизации и полимеразной цепной реакции является в настоящее время наиболее признанным методом диагностики [23, 35, 50].
Наиболее принятым среди всех серологических тестов, используемых для диагностики ЦМВИ, является ИФА. Выявление антицитомегаловирусных антител класса М свидетельствует об активной инфекции, чаще - первичной. Обнаружение только антител класса G не позволяет охарактеризовать период заболевания. Антитела данного класса, во-первых, проникают через плаценту от матери, во-вторых, появляются вслед за антителами класса М в острой фазе инфекционного процесса, продолжают синтезироваться и после выздоровления в течение длительного времени [5, 14, 23].
При проведении ИФА с параллельным определением авидности антител серологическое обследование может существенно дополнить результаты вирусологических и молекулярных методов диагностики ЦМВИ. Авидность антител в течение иммунного процесса постепенно повышается. Определение авидности антицитомегаловирусных антител класса G повышает диагностическую ценность метода. По степени авидности иммуноглобулинов класса G можно косвенно охарактеризовать период и остроту инфекционного процесса. Выявление низкоавидных антицитомегаловирусных антител класса G свидетельствует о текущей или недавно перенесенной ЦМВИ, а обнаружение высокоавид-ных антител позволяет исключить активную фазу заболевания [14]. Таким образом, лабораторная диагностика должна основываться на применении комплекса методов, включающих в себя не только верификацию этиологического агента и обнаружение серологических маркеров иммунного ответа (специфические антитела), но и определение остроты инфекционного процесса (изучение активности репликации вируса и раздельное определение антицитомегаловирусных антител классов М и G с их авидностью).
Для лечения ЦМВИ у новорожденных в Российской Федерации, согласно Национальному руководству по неонатологии, используют специфический Иммуноглобулин человека антицитомегало-вирусный (НеоЦитотект, «Biotest Pharma GmbH», Германия) [18]. В ряде стран с определенным успехом для лечения тяжелых форм врожденной цитомегалии с явлениями хориоретинита, пневмонии, гастроэнтероколита у пациентов с иммунодефицитом используется Ганцикловир («F. Hoffman-La Roche Ltd», Швейцария). Результаты рандомизированных исследований по оценке его эффективности в случаях врожденной инфекции в настоящее время отсутствуют, данные по применению Ганцикловира ограничены отдельными случаями с особо тяжелым течением, например, пневмонии цитомегаловирусной этиологии [24]. Одновременно с этим известна токсичность этого лекарственного препарата, проявляющаяся лейкопенией, нарушением функции почек и желудочно-кишечного тракта.
В настоящее время проводятся клинические исследования по изучению течения ЦМВИ под влиянием длительной противовирусной терапии препаратами, назначаемыми перорально. Показано, что при наличии «симптоматической ЦМВИ» допустимо лечение препаратом Валганцикловир («Patheon Inc.», Канада ) не менее 6 недель, при этом не только происходит снижение вирусной нагрузки в моче, но и уменьшается риск нарушения слуха. В то же время при бессимптомном течении заболевания и при наличии высокой степени репликации вируса данная терапия может рассматриваться как «вероятно полезная» [31, 52].
Существует мнение, что умеренной активностью в отношении цитомегаловируса обладает Ацикловир («Нижфарм», Россия), который является синтетическим аналогом компонента ДНК гуанина и обладает селективным действием в отношении герпес-вирусов [11, 31]. Р.А. Ушаковой и соавторами разработан протокол персонифицированной терапии гепатитов цитомегаловирусной этиологии у детей первого года жизни, в том числе и с применением Ацикловира. При этом продолжительность терапии ациклическими нуклеозидами подбиралась индивидуально и завершалась при исчезновении маркеров репликации цитомегаловируса на фоне нормализации уровня трансаминаз. На фоне проведенной терапии происходила нормализация уровня печеночных ферментов, уменьшались размеры печени и селезенки, снижались значения щелочной фосфатазы [31].
В протокол персонифицированной терапии гепатитов цитомегаловирусной этиологии у детей первого года жизни включен курс лечения Интерфероном человеческим рекомбинантным альфа-2 (Виферон, «ФЕРОН», Россия). Интерфероны обладают способностью подавлять репликацию вирусов в клетке, вызывают иммуномодулирующее действие. Кроме того, препарат рекомбинантного интерферона оказывает антифибротический эффект при хронических вирусных гепатитах у детей [18, 31].
Важным аспектом профилактики ЦМВИ у новорожденных является предупреждение внутриутробной ЦМВИ. Наиболее рациональным путем решения этой задачи является выявление активных форм ЦМВИ у женщин с отягощенным акушерским анамнезом, их лечение вне беременности. Это связано с возможным тератогенным или эмбриотоксическим влиянием подавляющего числа противовирусных лекарственных препаратов на плод. Антивирусные химиопрепараты для лечения ЦМВИ у женщин, даже вне беременности, не применяются из-за их высокой токсичности. Необходимо всем женщинам с отягощенным акушерским анамнезом, у которых в прошлом отмечались самопроизвольные выкидыши, привычное невынашивание беременности, мертворождения, рождения детей с аномалиями развития, врожденной цитомегалией и другими внутриутробными инфекциями, проводить комплексное обследование на наличие маркеров ЦМВИ и определение формы инфекции.
В случае диагностирования реактивированной (наличие специфических антител класса ^М совместно с анти-ЦМВ) или персистирующей (наличие вирусовыделения при отсутствии ^М анти-ЦМВ) формы ЦМВИ у женщины до наступления беременности необходимо назначение иммунокор-ригирующей терапии. Показана перспективность применения у таких женщин Тактивина (ОАО «Биомед» им. И.И. Мечникова, Россия), Тималина (ООО «САМСОН-МЕД», Россия) [5].
Видимо, надежной профилактики ЦМВИ у новорожденных не существует, так как у беременной вслед за первичной инфекцией наступает пожизненная персистенция находящегося в организме в латентном состоянии вируса, проявляющаяся эпизодами активации и экскреции вируса. В этом отношении большое значение имеют различные пути передачи вируса - вертикальный (от матери к ребенку), горизонтальный (контакт с секретами организма ребенка).
Представляет большой интерес вопрос о том, способен ли ЦМВ, передаваемый с грудным молоком, вызвать заболевание у ребенка? Считается, что защита новорожденного от заболевания обусловлена пассивно переносимыми от матери антицитомегаловирусными иммуноглобулинами класса в. Однако, если ребенок недоношенный, имеет незрелую иммунную систему и родился до того периода, когда происходит основной перенос иммуноглобулинов (28 недель беременности и более), он может быть высоко восприимчив к инфекции [20]. Передача ЦМВ через грудное молоко может служить кофактором, отягощающим течение некоторых уже существующих легочных и гематологических расстройств или болезней печени [42, 44, 54], поэтому мягкая пастеризация, инактивирующая активность вируса [38] в грудном молоке ЦМВ-серопозитивных матерей, может иметь значение для некоторых категорий пациентов. Молоко, полученное от серопозитивных матерей, нельзя использовать без предварительной пастеризации для вскармливания недоношенных детей, а также доношенных, но родившихся от серонегативных матерей [20].
Таким образом, ЦМВИ у новорожденных является самой распространенной из всех врожденных инфекций, но до настоящего времени остается много нерешенных вопросов по диагностике, лечению и профилактике этой инфекции, в связи с чем поставленная проблема является актуальной и требует дальнейшего изучения.
Список литературы
1. Адиева, А. А. Выявление маркеров вируса простого герпеса и цитомегаловируса в материалах аутопсии плодов и умерших новорожденных / А. А. Адиева, Л. Л. Нисевич, 3. С. Гаджиева, А. С. Цибизов, Р. Р. Климова, А. Г. Талалаев, А. А. Кущ // Детские инфекции. - 2009. - № 3. - С. 16-22.
2. Барычева, Л. Ю. Формирование пороков развития у детей с врожденной цитомегаловирусной инфекцией / Л. Ю. Барычева, М. В. Голубева, М. А. Кабулова // Фундаментальные исследования. - 2014. - № 4. -С. 237-241.
3. Белопасов, В. В. Инфекционные болезни новорожденных и детей первых месяцев жизни, протекающие с патологией нервной системы : методические рекомендации / В. В. Белопасов, О. К. Кирилочев. - Астрахань : Астраханская государственная медицинская академия, 2001. - 41 с.
4. Буданов, П. В. Этиология, патогенез, диагностика и лечение внутриутробной инфекции / П. В. Буданов, А. Н. Стрижаков // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. - 2010. - № 3. -С. 61-70.
5. Внутриутробная цитомегаловирусная инфекция : методические рекомендации / сост. С. Г. Чешик. -М. : Правительство Москвы, Комитет здравоохранения, 2001. - 32 с.
6. Голубева, М. В. Роль врожденной цнтомегаловнрусной инфекции в нарушении механизмов иммунной адаптации / М. В. Голубева, JT. Ю. Барычева, Э. Ю. Огузова // Медицинский вестник Северного Кавказа. -2008.-№3 (11).-С. 15-19.
7. Дегтярев, Д. Н. Внутриутробные инфекции / Д. Н. Дегтярев, A. JT. Заплатников // Неонатология : национальное руководство, краткое издание / под ред. Н. Н. Володина. - М. : ГЭОТ АР-Медиа, 2013. -С. 725-729.
8. Дедов, А. В. Сывороточные маркеры цитомегаловируса при остром коронарном синдроме и их клиническое значение / А. В. Дедов, А. А. Панов // Астраханский медицинский журнал. - 2013. - Т. 8, № 4. -С. 62-67.
9. Джумагазиев, А. А. Цитомегаловирусная инфекция : влияние на здоровье детей раннего возраста / А. А. Джумагазиев, Э. И. Джальмухамедова, Д. В. Райский // Астраханский медицинский журнал. - 2014. -Т. 9, № 1. - С. 8-23.
10. Интенсивная терапия и принципы выхаживания детей с экстремально низкой и очень низкой массой тела при рождении : методическое письмо. Министерство здравоохранения и социального развития Российской Федерации. 2011 / под ред. Е. Н. Байбариной, Д. Н. Дегтярева, В. И. Широковой - Режим доступа: http://www.rosminzdrav.ru/documents/8024, свободный. - Заглавие с экрана. - Яз. рус. - Дата обращения: 10.05.2015.
11. Инфекционные болезни у детей / под ред. Д. Марри; пер. с англ. - М. : Практика, 2006. - 928 с.
12. Кабулова, М.А. Характеристика пороков развития у детей с врожденными токсоплазменной и цито-мегаловирусной инфекциями / М. А. Кабулова, М. В. Голубева, JT. Ю. Барычева // Медицинский вестник Северного Кавказа. - 2010. - № 3. - С. 28-29.
13. Кирилочев, О. К. Клинико-диагностические критерии и стандарты терапии печеночной недостаточности у новорожденных : автореф. дис. ... д-ра мед. наук / О. К. Кирилочев. - Астрахань, 2008. - 43 с.
14. Клиника, диагностика и лечение внутриутробных (TORCH) инфекций новорожденных и детей первого года жизни : учебно-методическое пособие / сост. О. В. Попова. - Минск : БелМАПО, 2006. - 41 с.
15. Кочкина, С. С. Клинические «маски» врожденной цитомегаловирусной инфекции у детей / С. С. Кочкина, Е. П. Ситникова // Вестник современной клинической медицины. - 2013. - Т. 6, № 1. -С. 31-33.
16. Кравченко, JT. В. Особенности цитокинового статуса у детей первых месяцев жизни с генерализованной цитомегаловирусной инфекцией / JT. В. Кравченко, А. А. Афонин // Педиатрия. - 2011. - Т. 90, № 1. -С. 39-43.
17. Кудашов, Н. И. Крайне тяжелые формы герпетической инфекции у новорожденных детей (диагностика, принципы терапии) (обзор литературы и результатов собственных исследований) / Н. И. Кудашов // Трудный пациент. - 2009. - Т. 7, № 11. - С. 11-17.
18. Неонатология : национальное руководство / под ред. Н. Н. Володина. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2007. -
848 с.
19. Нисевич, JT. JT. Перинатальные факторы риска инфицирования плода, патологии и смерти в перинатальном и младенческом возрасте / JT. JT. Нисевич, JT. Н. Каск, А. А. Адиева, А. А. Кущ // Вопросы акушерства, гинекологии и перинатологии. - 2007. - Т. 6, № 4. - С. 13-17.
20. Олс, Р. Гематология, иммунология и инфекционные болезни / Р. Олс, М. Едер; под ред. Р. Полина; пер. с англ. - М. : Логосфера, 2013. - 408 с.
21. Орехов, К. В. Формирование системы иммунитета у детей с врожденными инфекциями / К. В. Орехов, JT. Ю. Барычева. - Ставрополь : Ставропольская государственная медицинская академия, 2006. -130 с.
22. Орехов, К. В. Врожденная цитомегаловирусная инфекция / К. В. Орехов, М. В. Голубева, J1. Ю. Барычева // Детские инфекции. - 2004. - № 1. - С. 49-56.
23. Протоколы диагностики, лечения и профилактики внутриутробных инфекций у новорожденных детей. - М. : ГУО ВУНМЦ Минздрава РФ, 2002. - 100 с.
24. Рооз, Р. Неонатология : практические рекомендации / Р. Рооз, О. Генцель-Боровичени, Г. Прокитте; пер. с нем. - М. : Медицинская литература, 2011. - 592 с.
25. Руководство по педиатрии. Болезни плода и новорожденного. Врожденные нарушения обмена веществ / под ред. Р. Е. Бермана, В. К. Вогана; пер. с англ. - М. : Медицина, 1987. - 504 с.
26. Садова, Н. В. Внутриутробные инфекции : современное состояние проблемы / Н. В. Садова, A. JT. Заплатников, О. Ю. Шипулина, Э. А. Домонова, JT. Н. Карасева, В. Н. Подкопаев // Вопросы практической педиатрии. - 2013. - Т. 8, № 5. - С. 63-66.
27. Самохин, П. А. Клинико-морфологическая характеристика цитомегаловирусной инфекции у детей : учебно-методическое пособие / П. А. Самохин. - Челябинск, 1985. - 74 с.
28. Татарова, И. В. Состояние органов мочевыделительной системы при врожденной цитомегаловирусной инфекции у детей первого года жизни : автореф. дис. ... канд. мед. наук / И. В. Татарова. - Ставрополь, 2004. - 28 с.
29. Тартаковская, Р. А. Врожденная и приобретенная цитомегаловирусная инфекция у детей / Р. А. Тартаковская // Известия Дагестанского государственного педагогического университета. Естественные и точные науки. - 2012. - № 2. - С. 79-84.
30. Учайкин, В. Ф. Инфекционные болезни у детей / В. Ф. Учайкин, Н. И. Нисевич, О. В. Шамшева. -М. : ГЭОТ АР-Медиа, 2013. - 688 с.
31. Ушакова, Р. А. Клинические проявления и персонифицированный протокол лечения цитомегалови-русных гепатитов у детей первого года жизни / Р. А. Ушакова, О. П. Ковтун // Практическая медицина. - 2014. -№2 (78). -С. 121-125.
32. Хунафина, Д. X. Цитомегаловирусная инфекция / Д. X. Хунафина, А. Т. Галиева, Э. Я. Агадуллина // Медицинский вестник Башкортостана. - 2011. - Т. 6, № 5. - С. 128-130.
33. Цинзерлинг, А. В. Перинатальные инфекции. Вопросы патогенеза, морфологической диагностики и клинико-морфологических сопоставлений : практическое руководство / А. В. Цинзерлинг, В. Ф. Мельникова. -С-Петербург : Элби-СПб, 2002. - 348 с.
34. Шерлок, Ш. Заболевания печени и желчных путей / Ш. Шерлок, Дж. Дули; пер. с англ. - М. : ГЭОТ АР-Медиа, 1999. - 860 с.
35. Щербак, В. А. Современные представления о цитомегаловирусной инфекции у детей раннего возраста / В. А. Щербак, Н. Г. Попова, Н. Н. Степанова // Забайкальский медицинский вестник. - 2013. - № 1. -С. 166-174.
36. Bonaros, N. CMV-hyperimmune globulin for preventing cytomegalovirus infection and disease in solid organ transplant recipients : a metaanalysis / N. Bonaros, B. Mayer, N. Schachner, G. Laufer, A. Kocher // Clin. Transplant. - 2008. - Vol. 22, № 1. - P." 89-97.
37. Gibson, C. S. Fetal exposure to herpesviruses may be associated with pregnancy-induced hypertensive disorders and preterm birth in a Caucasian population / C. S. Gibson, P. N. Goldwater, A. H. MacLennan, E. A. Haan, K. Priest, G. A., Dekker, South Australian Cerebral Palsy Research Group // BJOG. - 2008. - Vol. 115, № 4. -P. 492-500.
38. Hamprecht, K. Cytomegalovirus (CMV) inactivation in breast milk : reassessment of pasterurization and freeze-thawing / K. Hamprecht, J. Maschmann, D. Muller, K. Dietz, I. Besenthal, R. Goelz, J. M. Middeldorp, C. P. Speer, G. Jalrn.//Pediatr Res. - 2004. - Vol. 56, № 4. - P. 529-535.
39. Kenneson, A. Review and meta-analysis of the epidemiology of congenital cytomegalovirus (CMV) infection / A. Kenneson, M. J. Cannon // Rev. Med. Virol. - 2007. - Vol. 17, № 4. - P. 253-276.
40. Kriebs, J. M. Understanding herpes simplex virus : transmission, diagnosis, and considerations in pregnancy management / J. M. Kriebs // J. Midwifery Womens Health. - 2008. - Vol. 53, № 3. - P. 202-208.
41. Mocarski, E. S. Cytomegaloviruses / E. S. Mocarski, T. Shenk, R. Pass, D. Knipe, P. Howley, D. E. Griffin, R. A. Lamb, M. A. Martin, В Roizman, S. E. Straus // Fields Virology. - 2007. - Vol. 2. - P. 2701-2772.
42. Neuberger, K. Case-control study of symptoms and neonatal outcome of human milk-transmitted cytomegalovirus infection in premature infants / K. Neuberger, K. Hamprecht, V. Vochem, J. Maschmann, C. P. Speer, G. Jalrn, C. F. Poets, R Goelz.//J. Pediatr. - 2006. - Vol. 148, № 3. - P. 326-331.
43. Niholm, J. L. Prevention of maternal cytomegalovirus infection : current status and future prospects / J. L. Niholm, M. R. Schleiss // Int J. Womens Health. - 2010. - № 2. - P. 23-35.
44. Omarsdottir, S. Trasmission of cytomegalovirus to extremely preterm infants through breast milk / S. Omarsdottir, C. Casper, Wirganr B.Zweygberg, L. Grillner, M. Vanpee. // Acta Paediatr. - 2007. - Vol. 96, № 4. -P. 492-494.
45. Piatt, I. L. Interstitial nephritis associated with cytomegalovirus infection / I. L. Piatt, R. K. Sibley, A. F. Michael // Kidney Int. - 1985. - Vol. 28, № 3. - P. 550-552.
46. Pomeroy, C. Cytomegalovirus : Epidemiology and infection control / C. Pomeroy, J. A. Englund // Amer. J. Infect. Contr. - 1994. - Vol. 15, № 3. - P. 107-119.
47. Rahbar, A. Human cytomegalovirus infection of endothelial cells triggers platelet adhesion and aggregation / A. Rahbar, C. J. Soderberg-Naucler // Virol. - 2005. - Vol. 79, № 4. - P. 2211-2220.
48. Revello, M. Preconceptional primary human cytomegalovirus infection and risk of congenital infection / M. J. Revello, M. Zavattoni, M. Furione, E. Fabbri, G. Gerna // Infect. Dis. - 2006. - Vol. 193, № 6. - P. 783-787.
49. Rodriguez-Pla, A. Vasculitis and systemic infections / A. Rodriguez-Pla, J. H. Stone // Curr. Opin. Rheumatol. - 2006. - Vol. 18, № 1. - P. 39-17. '
50. Stagno, S. Citomegalovirus / S. Stagno // Infectious diseases of the fetus and newborn infant. Ed. J. S. Remington, J. O. Klein. - Philadelpia : WB Saunders. - 2001. - P. 389-424.
51. Streblow, D. N. Acceleration of allograft failure by cytomegalovirus / D. N. Streblow, S. L. Orloff, J. A. Nelson // Curr. Opin. Immunol. - 2007. - Vol. 19, № 5. - P. 577-582.
52. Szenborn, L. Significance of diagnostics and treatment in preventing congenital infections with Toxoplasma gondii (Tg), cytomegalovirus (CMV) and parvovirus В 19 (PVB19) / L. Szenborn // Przegl Lek. - 2010. - Vol. 67, № 1. - P. 54-57.
53. Tarr, P. J. Biliary atresia, cytomegalovirus, and age at referral / P. J. Tarr, J. E. Haas, D. L Christie // Pediatrics. - 1996. - Vol. 97. - P. 828-831. '
54. Vollmer, B. Postnatally acquired cytomegalovirus infection via breast milk : effects on hearing and development in pretern infant / B. Vollmer, K. Seibold-Weiqer, C. Schmitz-Salue, K. Hamprecht, R. Goelz, I. Krageloh-Mann, C. P. Speer // Pediatr. Infect. Dis. J. - 2004. - Vol. 23, № 4. - P. 322-327.
55. Yusuda, A. Evalution of cytomegalovirus infection transmitted via brest milk in pretern infants with a real-timepolimerase chain reactin assay / A. Yusuda, H. Kimuka, M. Hayakawa, M. Ohshiro, Y. Kato, O. Matsuura, C. Suzuki, T. Morishima//Pediatrics. -2003. - Vol. 111. - P. 1333-1336.
References
1. Adieva A. A., Nisevich L. L., Gadzhieva Z. S., Tsibizov A. S., Klimova R. R., Talalaev A. G., Kushch A. A. Vyyavlenie markerov virusa prostogo gerpesa i tsitomegalovirusa v materialakh autopsii plodov i umershikh novo-rozhdennykh [Identification of markers of the herpes simplex virus and cytomegalovirus in materials of autopsy of fetuses and dead newborns]. Detskie infektsii. [Children's infections], 2009, no. 3, pp. 16-22.
2. Barycheva L. Yu., Golubev M. V., Kabulov M. A. Formirovanie porokov razvitiya u detey s vrozhdennoy tsitomegalovirusnoy infektsiey [Malformations in children with a congenital cytomegalovirus infection], Fundamen-tal'nye issledovaniya. [Fundamental research], 2014, no. 4, pp. 237-241.
3. Belopasov V. V., Kirilochev O. K.., Infektsionnye bolezni novorozhdennykh i detey pervykh mesyatsev zhizni, protekayushchie s patologiey nervnoy sistemy: metodicheskie rekomendatsii [Infectious diseases of newborns and children of the first months of life accompanied by the nervous system pathology: methodical recommendations]. Astrakhan, Astrakhan State Medical Academy, 2001, 41 p.
4. Budanov P. V., Strizhakov A. N., Etiologiya, patogenez, diagnostika i lechenie vnutriutrobnoy infektsii [Etiology, pathogenesis, diagnostics and treatment of a pre-natal infection], Voprosy ginekologii, akusherstva i perina-tologii [Questions of gynecology, obstetrics and perinatology], 2010, no. 3, pp. 61-70.
5. Cheshik S. G., Vnutriutrobnaya tsitomegalovirusnaya infektsiya: metodicheskie rekomendatsii [Pre-natal cytomegalovirus infection: methodical recommendations], Moscow, Moscow City Government, Healthcare Committee, 2001, 32 p.
6. Golubeva M. V., Barycheva L. Yu., Oguzova E. Yu. Rol' vrozhdennoy tsitomegalovirusnoy infektsii v na-rushenii mekhanizmov immunnoy adaptatsii [Role of the fetal cytomegalovirus infection in alteration of immune adaptation mechanisms]. Meditsinskiy vestnik severnogo Kavkaza. [Medical News of the North Caucasus], 2008, no. 3 (11), pp. 15-19.
7. Degtyarev D. N., Zaplatnikov A. L., Vnutriutrobnye infektsii [Pre-natal infections]. V kn.: Neonatologiya. Natsional'noe rukovodstvo. Kratkoe izdanie Pod red. N. N. Volodina. [In book: Neonatology. National guidance. Short edition. Edited by N. N. Volodin.], Moscow, GEOTAR-Media, 2013, pp. 725-729.
8. Dedov A. V., Panov A. A. Syvorotochnye markery tsitomegalovirusa pri ostrom koronarnom sindrome i ikh klinicheskoe znachenie [The serum cytomegalovirus markers in acute coronary syndrome and their clinical value]. As-trakhanskiy meditsinskiy zhurnal [Astrakhan medical journal], 2013, vol. 8, no. 4, pp. 62-67.
9. Dzhumagaziev A. A., Dzhal'mukhamedova E. I., Rayskiy D. V. Tsitomegalovirusnaya infektsiya: vliyanie na zdorov'e detey rannego vozrasta [Cytomegalovirus infection: its influence on young children], Astrakhanskiy meditsinskiy zhurnal [Astrakhan medical journal], 2014, vol. 9, no. 1, pp. 8-23.
10. Intensivnaya terapiya i printsipy vykhazhivaniya detey s ekstremal'no nizkoy i ochen' nizkoy massoy tela pri rozhdenii: metodicheskoe pis'mo. Ministerstvo zdravookhraneniya i sotsial'nogo razvitiya Rossiyskoy Federatsii. 2011 [Intensive therapy and principles of nursing of children with extremely low and very low body weight at birth: methodical letter. Ministry of Health and Social Development of the Russian Federation. 2011], Edited by E. N. Baybarina, D. N. Degtyarev, V. I. Shirokova. Available at: http://www.rosminzdrav.ru/documents/8024 (accessed 10 May 2015).
11. Infektsionnye bolezni u detey [Infectious diseases in children], Ed. D. Mari. Translated from English, Moscow, Practice, 2006, 928 p.
12. Kabulova M. A., Golubeva M. V., Barycheva L. Yu. Kharakteristika porokov razvitiya u detey s vrozhden-nymi toksoplazmennoy i tsitomegalovirusnoy infektsiyami [Characteristics of congenital anomalies in children with congenial toxoplasmosis and cytomegalovirus disease]. Meditsinskiy vestnik Severnogo Kavkaza [Medical News of the North Caucasus], 2010, no. 3, pp. 28-29.
13. Kirilochev, O. K. Kliniko-diagnosticheskie kriterii i standarty terapii pechenochnoy nedostatochnosti u novorozhdennykh. Avtoreferat dissertatsii doktora meditsinskikh nauk [Clinical diagnostic criteria and standards of therapy of renal failure in newborns. Abstract of thesis of Doctor of Meical Sciences]. Astrakhan, 2008, 43 p.
14. Popova O. V. Klinika, diagnostika i lechenie vnutriutrobnykh (TORCH) infektsiy novorozhdennykh i detey pervogo goda zhizni: uchebno-metodicheskoe posobie [Clinical manifestations, diagnostics and treatment of pre-natal (TORCH) infections of newborns and infants: teaching manual], Minsk, 2006, 41 p.
15. Kochkina S. S., Sitnikova E. P. Klinicheskie "maski" vrozhdennoy tsitomegalovirusnoy infektsii u detey [Clinical "masks" of a congenital cytomegalovirus infection at children], Vestnik sovremennoy klinicheskoy meditsiny [Bulletin of Contemporary Clinical Medicine], 2013, no. 1, vol. 6, pp. 31-33.
16. Kravchenko L. V., Afonin A. A. Osobennosti tsitokinovogo statusa u detey pervykh mesyatsev zhizni s gen-eralizovannoy tsitomegalovirasnoy infektsiey [Peculiarities of cytokine status in children of the first months of life with generalized cytomegalovirus infection], Pediatriya [Pediatrics], 2011, vol. 90, no. 1, pp. 39-43.
17. Kudashov N. I. Krayne tyazhelye formy gerpeticheskoy infektsii u novorozhdennykh detey (diagnostika, printsipy terapii) (obzor literatury i rezul'tatov sobstvennykh issledovaniy) [Extremely severe forms of herpes infection in newborns (diagnosis, principles of therapy) (review of literature and the results of own research)]. Trudnyy patsient [Difficult Patients], 2009, vol. 7, no. 11, pp. 11-17.
18. Volodin N. N. Neonatologiya: Natsional'noe rukovodstvo [Neonatology: The national guidance], Moscow, GEOTAR-media, 2007, 848 p.
19. Nisevich L. L., Kask L. N, Adieva A. A., Kushch A. A. Perinatal'nye faktory riska infitsirovaniya ploda, pa-tologii i smerti v perinatal'nom i mladencheskom vozraste [Perinatal risk factors of fetal infection, pathology and death in the perinatal period and infancy]. Voprosy akusherstva, ginekologii i perinatologii [Questions of obstetrics, gynecology and perinatology], 2007, vol. 6, no. 4, pp. 13-17.
20. Ols R., Eder M. Gematologiya, immunologiya i infektsionnye bolezni. Pod red. R. Polina. - Per. s angl. [Hematology, immunology and infectious diseases. Under the editorship of R. Polina. - Translated from English], Moscow, Logosfera, 2013, 408 p.
21. Orekhov K. V., Barycheva L. Yu. Formirovanie sistemy immuniteta u detey s vrozhdennymi infektsiyami [Formation of the system of immunity at children with congenital infections], Stavropol, Stavropol State Medical Academy, 2006, 130 p.
22. Orekhov K. V., Golubeva M. V., Barycheva L.Yu. Vrozhdennaya tsitomegalovirusnaya infektsiya [Congenital cytomegalovirus infection], Detskie infektsii [Children's infections], 2004, no. 1, pp. 49-56.
23. Protokoly diagnostiki, lecheniya i profilaktiki vnutriutrobnykh infektsiy u novorozhdennykh detey [Protocols of diagnostics, treatment and prevention of pre-natal infections at newborn children], Moscow, "Russian educational, scientific and methodological center for continuing medical and pharmaceutical education" of the Ministry of Health of the Russian Federation, 2002, 100 p.
24. Rooz R., Gentsel'-Borovicheni O., Prokitte G. Neonatologiya. Prakticheskie rekomendatsii [Neonatology. Practical recommendations], Moscow, Medical literature, 2011, 592 p.
25. Berman R. E., Vogan V. K. Rukovodstvo po pediatrii. Bolezni ploda i novorozhdennogo. Vrozhdennye narusheniya obmena veshchestv. [Guide to pediatrics. Diseases of a fetus and newborn. Congenital metabolic disorders], Moscow, Medicine, 1987, 504 p.
26. Sadova N.V., Zaplatnikov A. L., Shipulina O. Yu., Domonova E. A., Karaseva L. N, Podkopaev V. N. Vnu-triutrobnye infektsii: sovremennoe sostoyanie problemy [Pre-natal infections: current state of the problem], Voprosy prakticheskoy pediatrii [Questions of practical pediatrics], 2013, vol. 8, no. 5, pp. 63-66.
27. Samokhin P. A. Kliniko-morfologicheskaya kharakteristika tsitomegalovirasnoy infektsii u detey: uchebno-metodicheskoe posobie [Clinico-morfological characteristics of a cytomegalovirus infection at children: teaching manual], Chelyabinsk, 1985, 74 p.
28. Tatarova, I. V. Sostoyanie organov mochevydelitel'noy sistemy pri vrozhdennoy tsitomegalovirasnoy infektsii u detey pervogo goda zhizni. Avtoreferat dissertatsii kandidata medicinskih nauk [Condition of the organs of the urinary system at a congenital cytomegalovirus infection in infants. Abstract of thesis of Candidate of Medical Sciences], Stavropol, 2004, 28 p.
29. Tartakovskaya, R. A. Vrozhdennaya i priobretennaya tsitomegalovirusnaya infektsiya u detey [The congenital and acquired cytomegalovirus infection at children], Izvestiya dagestanskogo gosudarstvennogo pedagogicheskogo universiteta. Estestvennye i tochnye nauki [Proceedings of Dagestan State Pedagogical University. Natural and Exact Science], 2012, no. 2, pp. 79-84.
30. Uchaykin V. F., Nisevich N. I., Shamsheva O. V. Infektsionnye bolezni u detey [Infectious diseases at children], Moscow, GEOTAR-media, 2013, 688 p.
31. Ushakova R. A., Kovtun O. P. Klinicheskie proyavleniya i personifitsirovannyy protokol lecheniya tsi-tomegalovirasnykh gepatitov u detey pervogo goda zhizni [Clinical manifestations and patient-specific treatment regimen of cytomegalovirus hepatitis in infants]. Prakticheskaya meditsina [Practical Medicine], 2014, no. 2 (78), pp. 121-125.
32. Khunafina D. Kh., Galieva A. T., Agadullina E. Ya. Tsitomegalovirusnaya infektsiya [Cytomegalovirus infection], Meditsinskiy vestnik Bashkortostana [Medical bulletin of Bashkortostan], 2011, vol. 6, no. 5, pp. 128-130.
33. Tsinzerling A. V., Mel'nikova V. F. Perinatal'nye infektsii. Voprosy patogeneza, morfologicheskoy diagnostiki i kliniko-morfologicheskikh sopostavleniy. Prakticheskoe rukovodstvo [Perinatal infections. Questions of pathogenesis, morphological diagnostics and cliniko-morphological comparisons. Practical guidance], St. Petersburg, Elbi-SPb, 2002, 348 p.
34. Sherlok Sh., Duli Dzh., Zabolevaniya pecheni i zhelchnykh putey [Diseases of liver and bile-excretory ducts], Moscow, GEOTAR-Media, 1999, 860 p.
35. Shcherbak V. A., Popova N. G., Stepanova N. N. Sovremennye predstavleniya o tsitomegalovirasnoy infektsii u detey rannego vozrasta [Current understanding of cytomegalovirus infection in infants (Review)]. Za-baykal'skiy meditsinskiy vestnik [Transbaikalian Medical Bulletin], 2013, no. 1, pp. 166-174.
36. Bonaros N.. Mayer B., Schachner N.. G. Laufer, A. Kocher. CMV-hyperimmune globulin for preventing cytomegalovirus infection and disease in solid organ transplant recipients: a metaanalysis. Clin. Transplant, 2008, vol. 22, no. 1, pp. 89-87.
37. Gibson C. S., Goldwater P. N„ MacLennan A. H„ Haan E. A., Priest K„ Dekker G. A., South Australian Cerebral Palsy Research Group. Fetal exposure to herpesviruses may be associated with pregnancy-induced hypertensive disorders and preterm birth in a Caucasian population. B JOG, 2008, vol. 115, no. 4, pp. 492-500.
38. Hamprecht, K„ Maschmann J., Muller D., Dietz K., Besenthal I., Goelz R., Middeldorp J. M„ Speer C. P., Jalin G. Cytomegalovirus (CMV) inactivation in breast milk: reassessment of pasterurization and ireeze-thawing Pediatr Res, 2004", vol. 56, no. 4, pp. 529-535.
39. Kenneson A, Cannon M. J. Review and meta-analysis of the epidemiology of congenital cytomegalovirus (CMV) infection. Rev. Med. Virol., 2007, vol. 17, no. 4, pp. 253-276.
40. Kriebs, J.M. Understanding herpes simplex virus: transmission, diagnosis, and considerations in pregnancy management. Midwifery Womens Health, 2008, vol. 53, no. 3, pp. 202-208.
41. Mocarski, E. S„ Shenk T„ Pass R„ Knipe D„ Howley P., Griffin D. E, Lamb R. A., Martin M. A., RoizmanB., Straus S. E. Cytomegaloviruses. Fields Virology, 2007, vol. 2, pp. 2701-2772.
42. Neuberger K., Hamprecht K., Vochem V., Maschmann J., Speer C. P., Jalin G., Poets C. F„ Goelz R. Case-control study of symptoms and neonatal outcome of human milk-transmitted cytomegalovirus infection in premature infants. J. Pediatr, 2006, vol. 148, no. 3, pp. 326-331.
43. Niholm J. L., Schleiss M. R. Prevention of maternal cytomegalovirus infection: current status and future prospects. Int J Womens Health, 2010, no. 2, pp. 23-35.
44. Omarsdottir S., Casper C., Zweygberg Wirgart B„ Grillner L, Vanpee M. Trasmission of cytomegalovirus to extremely preterm infants through breast milk. Acta Paediatr, 2007, vol. 96, no. 4, pp. 492-494.
45. Piatt I. L„ Sibley R. K., Michael A. F. Interstitial nephritis associated with cytomegalovirus infection. Kidney Int., 1985, vol. 28, no. 3, pp. 550-552.
46. Pomeroy C., Englund J. A. Cytomegalovirus: Epidemiology and infection control. Amer. J. Infect. Contr, 1994, vol. 15, no. 3, pp. 107-119.
47. Rahbar A., Soderberg-Naucler C. J. Human cytomegalovirus infection of endothelial cells triggers platelet adhesion and aggregation. Virol, 2005, vol. 79, no. 4, pp. 2211-2220.
48. Revello M. J., Zavattoni M„ Furione M„ Fabbri E„ Gerna G. Preconceptional primary human cytomegalovirus infection and risk of congenital infection. Infect. Dis., 2006, vol. 193, no. 6, pp. 783-787.
49. Rodriguez-Pla A., Stone J. H. Vasculitis and svstemic infections. Curr. Opin. Rheumatol, 2006, vol. 18, no. 1, pp. 39-17.
50. Stagno S. Citomegalovirus. In Infectious diseases of the fetus and newborn infant. Ed. J. S. Remington, J. O. Klein. Philadelpia : W. B. Saunders, 2001, pp. 389-424.
51. Streblow D. N.. Orloff S. L., Nelson J. A. Acceleration of allograft failure by cytomegalovirus. Curr. Opin. Immunol., 2007, vol. 19, no. 5, pp. 577-582.
52. Szenborn L. Significance of diagnostics and treatment in preventing congenital infections with Toxoplasma gondii (Tg), cytomegalovirus (CMV) and parvovirus B 19 (PVB19). Przegl Lek., 2010, vol. 67, no. 1, pp. 54-57.
53. Tarr P. J., Haas J. E„ Christie D. L. Biliary atresia, cytomegalovirus, and age at referral. Pediatrics. 1996, vol. 97, pp. 828-831.
54. Vollmer B„ Seibold-Weiqer K., Schmitz-Salue C., Hamprecht K., Goelz R., Krageloh-Mann I., Speer C. P. Postnatally acquired cytomegalovirus infection via breast milk: effects on hearing and development in pretern infant. Pediatr Infect Dis J., 2004, vol. 23, no. 4, pp. 322-327.
55. Yusuda A., Kimuka H., Hayakawa M., Ohshiro M„ Kato Y., Matsuura O., Suzuki C., Morishima T. Evalu-tion of cytomegalovirus infection transmitted via brest milk in pretern infants with a real-timepolimerase chain reactin assay. Pediatrics, 2003, vol. Ill, pp. 1333-1336.
РАСТЕНИЯ РОДА АСТРАГАЛ: ПЕРСПЕКТИВЫ ПРИМЕНЕНИЯ В ФАРМАЦИИ
Сергалиева Мариям Утежановна, ассистент кафедры химии фармацевтического факультета, ГБОУ ВПО «Астраханский государственный медицинский университет» Минздрава России, Россия, 414000, г. Астрахань, ул. Бакинская, д. 121, тел.: 8-927-579-43-24, e-mail: charlina_astr@mail.ru.
Мажитова Марина Владимировна, доктор биологических наук, заведующая кафедрой химии фармацевтического факультета, ГБОУ ВПО «Астраханский государственный медицинский университет» Минздрава России, Россия, 414000, г. Астрахань, ул. Бакинская, д. 121, тел.: 8-927-285-02-17, e-mail: marinamazhitova@yandex.ru.
УДК 582.6:615.322
© М.У. Сергалиева, М.В. Мажитова, М.А. Самотруева, 2015
03.02.00 - общая биология 14.04.00 - фармацевтические науки
