CC BY
56
ГИГИЕНА
УДК [613.6:616.34—002.44—07:612.398.12-071]:661.938-051
ЦИТОКИНЫ СЫВОРОТКИ КРОВИ У БОЛЬНЫХ ЯЗВЕННОЙ БОЛЕЗНЬЮ ДВЕНАДЦАТИПЕРСТНОЙ КИШКИ, РАБОТАЮЩИХ НА ХИМИЧЕСКОМ ПРЕДПРИЯТИИ
Татьяна Евгеньевна Помыткина
Кафедра поликлинической терапии и общей врачебной практики (зав. — проф. Ю.И. Нестеров) Кемеровской государственной медицинской академии, е-таИ: [email protected]
Реферат
Изучено содержание изолейкинов — медиаторов воспаления в периферической крови у 48 здоровых и 54 больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки, работающих на химическом предприятии. Цитокиновый статус больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки изменяется в зависимости от химического состава вредных веществ, стажа работы на химическом предприятии. Базисная терапия язвенной болезни двенадцатиперстной кишки способствует существенному снижению уровня провоспалительных цитокинов в периферической крови.
Ключевые слова: химическое производство, вредные вещества, условия труда, изолейкины, язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки.
В структуре болезней желудочно-кишечного тракта доля язвенной болезни (ЯБ) составляет 15—18%. В России данное заболевание встречается не менее чем у 8% населения. Ежегодно ЯБ возникает впервые у 0,4—0,9% населения и развивается обычно в наиболее активном, работоспособном возрасте. Продолжают расти количество осложнений, а также численность больных ЯБ, резистентных к проводимой терапии [8]. В настоящее время недостаточно изучено влияние различных вредных производственных факторов, в том числе химических, на механизмы возникновения и прогрессирования ЯБ у работников химической промышленности. Известно, что химические факторы обладают неспецифическим действием на организм человека, снижая его иммунозащитные функции, что повышает риск нарушения гомеостаза различных систем и органов, в том числе желудочно-кишечного тракта [5].
Изучение роли иммунных механизмов в развитии ЯБ все больше привлекает к себе внимание исследователей [3]. Так, у больных ЯБ развиваются значительные изменения со стороны гуморального и клеточного иммунитета, способствующие переходу клинических вариантов заболевания в неблагоприятные или осложненные варианты течения [2, 4, 11]. В развитии ЯБ существенная роль принадлежит изменениям функциональной активности иммунной системы, реализуемой Т- и В-лимфоцитами, в частности цитокинам —
медиаторам, осуществляющим межклеточные взаимодействия в иммунном ответе, гемопоэзе и развитии воспаления. Цитокины обладают широким спектром функциональных свойств: инициируют и регулируют воспалительные, иммунные, метаболические процессы, пролиферацию клеток, регенерацию тканей [1, 10].
Целью работы являлось изучение содержания цитокинов в сыворотке крови у здоровых лиц и в процессе лечения у больных ЯБ, работников химического предприятия, которое необходимо не только для понимания закономерностей развития ЯБ у больных данной категории, но и для уточнения принципов назначения противоязвенных лечебно-профилактических мероприятий.
Обследованы 54 пациента мужского пола с ЯБ двенадцатиперстной кишки (ЯБДПК). 38 из них были заняты в производствах азотистых соединений на КОАО «Азот» и являлись представителями основных профессий в химических производствах (аппаратчики, слесари-ремонтники, электромонтеры, машинисты насосных установок). Средний возраст больных составлял 44±3 года. У всех больных ЯБДПК была ассоциирована с хеликобактер-пилори (Нр) инфекцией. Взятые под наблюдение работники химических производств были подразделены на 3 группы с учетом особенностей условий труда, оцененных по результатам аттестации рабочих мест и производственного контроля за последние 3 года [6]. В 1-ю группу вошли 17 больных, подвергавшихся в течение всей смены интермиттирующему воздействию концентраций вредных неорганических веществ (аммиак, моно- и диоксид азота, нитрат аммония). 2-ю группу (21) составили больные, постоянно контактировавшие в течение всей смены с неорганическими и органическими веществами, такими как метан, метанол, мо-ноэтаноламин, циклогексан, гидразин. В 3-й группе (16) были больные ЯБДПК, не имевшие контакта с вредными производственными факторами, но находившиеся в таких же материальных и социальных условиях работы, как и работники первых двух групп. У 25 (46,3%) человек производственный стаж был в пределах 3 лет (в среднем 1,6±0,7 года): в 1-й группе — у 7
(28%), во 2-й — у 10 (40%), в 3-й группе — у 8 (32%). У 29 (53,7%) человек производственный стаж был длительным (в среднем 8,2±0,8 года): в 1-й группе — у 10 (34,5%), во 2-й — у 11 (37,9%), в 3-й — у 8 человек (27,6%).
Для сравнительного изучения влияния вредных компонентов химического производства на содержание цитокинов в сыворотке крови были сформированы дополнительно две группы (4 и 5-я) здоровых лиц. В 4-ю группу вошли 33 здоровых работника изучаемых химических производств, подвергавшихся воздействию аналогичных условий труда, как и больные 2-й группы, сопоставимые по полу, возрасту и стажу работы. В 5-й группе было 15 практически здоровых лиц, сопоставимых по полу и возрасту, но не работающих на химическом предприятии. Использование нами метода случайной выборки в комплектовании групп исследования и контроля обеспечило адекватную репрезентативность больных по полу, возрасту в рассматриваемых группах и достоверную сравнимость полученных результатов.
Всем больным проводилось стандартное клиническое обследование, общий и биохимический анализы крови, эзофагогастродуо-деноскопия с оценкой изменений слизистой оболочки и выявлением язвенных дефектов (гистологически подтверждалось отсутствие признаков малигнизации), рубцово-язвенной деформации с учётом выраженности сопутствующей гастропатии (гиперемия, отечность слизистой), исследование секреторной функции желудка, рентгеноскопия желудка и двенадцатиперстной кишки, УЗИ органов брюшной полости. Интерлейкины (ИЛ) сыворотки крови определяли иммунофермент-ным методом с использованием тест-систем ООО «Цитокин» (Санкт-Петербург), при этом Департаментом охраны здоровья населения Кемеровской области оказывалась финансовая поддержка (договорная работа № 04-17-14). Проводилось комплексное изучение содержания ИЛ с различными функциональными свойствами ИЛ-1Ь, ИФ-у (интерферон у), ФНО-а (фактор некроза опухоли-а), ИЛ-4 при ЯБДПК в зависимости от условий труда, стажа работы пациентов на предприятии химической промышленности, стадии заболевания и проводимой терапии. При выполнении анализа крови неизменно соблюдались следующие условия: больные не принимали антисекреторных препаратов (ингибиторы Н+, К+ - АТФазы и Н2-блокаторы) в течение недели до исследования, а антацидные препараты и прокинетики — за день до исследования. Эрадикационная терапия основывалась на рекомендациях Мааст-рихского консенсуса III [7, 8, 12, 13]. Через один месяц после лечения комплекс обследований 894
повторяли. Всем больным подробно объясняли цель, задачи, возможные результаты и побочные эффекты эрадикационной терапии, создавали мотивацию проведения лечения. Больные подписывали информационное согласие на участие в исследовании, одобренном местным этическим комитетом.
Полученные данные обрабатывались с помощью t-критерия Стъюдента после проверки на нормальность распределения в пакете программ Microsoft Excel. Частоты сравнивали с использованием критерия Пирсона %2, статистических терминов М (выборочное среднее), m (ошибка среднего), р (достигнутый уровень значимости). Критический уровень значимости при проверке статистических гипотез в данном исследовании принимался равным 0,05.
На химических производствах КОАО «Азот» наблюдается колебание концентрации вредных веществ в воздухе рабочей зоны. В производственных помещениях и на наружных установках максимальные концентрации в воздухе рабочей зоны вредных веществ азот-нойгруппы,обладающихраздражающимдейст-вием, квалифицировались как вредные 2-й степени (класс 3.2). Среднесменные концентрации в воздухе рабочей зоны органических растворителей были также отнесены к вредным 2-й степени (класс 3.2). Концентрации вредных веществ в воздухе на промышленной площадке не превышали 30% ПДК максимальной разовой концентрации для воздуха рабочей зоны и расценены как допустимые. Параметры микроклимата в холодный период года были вредными 1-й степени (класс 3.1) в связи с обслуживанием значительного количества наружных установок в течение смены.
Эквивалентные уровни механического шума на рабочих местах соответствовали вредным 2-й степени. Тяжесть трудового процесса на 60% рабочих мест в профессиях расценивалась как вредная 1-й степени (класс 3.1), на 40% рабочих мест — как вредная 2-й степени (класс 3.2) из-за наличия трудовых операций с низкой механизацией. Напряженность трудового процесса у работников химического предприятия была связана с интеллектуальными, сенсорными нагрузками, нарушениями режима труда и отдыха. У 45% работников от общего числа лиц на химических и вспомогательных производствах она достигала класса вредности 1-й степени (класс 3.1). Общая оценка условий труда в 1 и 2-й группах соответствовала вредности 2-й степени (класс 3.2) [9].
Таким образом, работники химических производств 1-й группы были экспонированы к вредному изолированному действию химического фактора в сочетании с вредными физическими факторами, тяжестью и напряженностью трудового процесса, а 2 и 4-й групп —
к комбинированному вредному действию химических веществ и сочетанному действию физических факторов, тяжести и напряженности трудового процесса.
Содержание цитокинов в сыворотке крови (см. табл.) у здоровых работников химических производств (4-я группа) зависело от стажа работы и отличалось от содержания их у здоровых лиц, не работающих на химических производствах (5-я группа). У лиц со стажем работы на предприятии до 3 лет происходило достоверное снижение уровня ИЛ-4 в 3,3 раза на фоне статистически значимого возрастания уровня ИФ—у, ФНО-а и ИЛ-lß (провоспа-лительных цитокинов). Данные изменения в цитокиновом статусе являются прогностическим признаком возможного формирования различных нозологических состояний, обусловленных воздействием вредных веществ на работников химического производства. У здоровых работников химических производств (4-я группа) с длительным стажем работы на предприятии уровни цитокинов статистически значимо не различались от содержания их у здоровых лиц, не работающих на химических производствах (5-я группа).
Таблица 1
Содержание цитокинов в сыворот ке крови у здоровых и в процессе лечения у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки в зависимости от стажа работы на химическом предприятии (M±m)
Примечание: в числителе — данные на пике рецидива, в знаменателе — в стадии рубцевания, * (р< 0,05) — различия показателей цитокинового статуса до и после лечения, ** (р< 0,05) в сравнении с показателями здоровых лиц, не работающих на химических производствах.
Из табл. 1 видно, что у больных ЯБДПК в периоде обострения содержание цитокинов в сыворотке крови зависело от профессионального контакта с вредными производственными фкторами, вида действия вредных химических веществ и стажа работы. Наибольшие концентрации в сыворотке крови провоспа-лительных цитокинов ИЛ-1Р и ИФ-у были зарегистрированы у больных 1 и 2-й групп по сравнению с показателями в 3-й группе независимо от стажа работы на химическом предприятии. Максимальное повышение концентрации провоспалительных цитокинов имело место у больных ЯБДПК в стадии обострения при стаже работы на химическом предприятии до 3 лет, причем более заметное во 2-й группе. Следовательно, выраженное повышение содержания цитокинов в ответ на локальное тканевое повреждение можно рассматривать у них как реакцию организма на вредные условия труда. Длительный стаж работы на предприятии больных данных групп сопряжен с наличием компенсации (привыкания) с учётом снижения проявления цитокиновой «бури» в остром периоде язвенного процесса.
Содержание цитокинов в сыворотке крови у больных 1-й группы отражало динамику патологического процесса: на пике рецидива преобладало достоверное увеличение концентрации ИЛ-1Р, ИФ-у и ФНО-а, а на стадии рубцевания — ИЛ-4. После антисекреторной и антихеликобактерной терапии у больных данной группы наблюдалось статистически значимое по сравнению с исходными показателями уменьшение уровня провоспалительных цитокинов, не зависящее от стажа работы на химическом предприятии.
Во 2-й группе больных, вопреки длительности стажа работы на предприятии, имело место статистически достоверное повышение показателей ИЛ-1Р и ИФ-у, причём степень неблагоприятного влияния вредных факторов химического производства была настолько велика, что не компенсировалась на фоне лечения. Сохранение высоких концентраций провоспалительных сывороточных цитоки-нов в периферической крови на фоне снижения концентрации ИЛ-4 свидетельствовало о нестойкости принципов репарации, слабости местных защитных механизмов и систем, сохранении локальных воспалительных изменений в слизистой оболочке и требовало дополнительной терапевтической коррекции.
Концентрация провоспалительных цито-кинов в 3-й группе лиц, не имевших контакта с вредными факторами производства, в процессе лечения статистически значимо снижалась, а показатели ИЛ-4 — повышались, что указывало на санацию слизистой оболочки, успешную элиминацию инфекта и активацию
Группы Показатели, пг/мл
ИЛ-1Р ИЛ-4 ИФ-у ФНО-а
Стаж работы до 3 лет
1-я (n=7) 746,5±48,2 335,4±47,1* 91,3±8,2 119,2±8,1* 577,4±19,2 299,2±28,3* 112.5+8.1 86,1±8,4*
2-я (n=10) 902,2±37,5 1072,3±37* 86,4±7,1 61,5±7,3* 636,1±19,1 735,4±19,3* 90,3±7,1 111,3±6,1*
3-я (n= 8) 528,2±24,3 462,1±23,4* 122,2±7,2 212,1±8,4* 292,3±17,8 181,2±16,5* 90,4±7,1 61,3±6,4*
4-я (n=17) 68,9±5,4** 12,2±6,2** 76,2±3,4** 56,8±3,1**
5-я (n=15) 32,1±10,2 40,7±8,7 37,5±6,4 41,2±6,5
Длительный стаж работы
1-я (n=10) 516,3±16,3 245,2±15,8* 32,4±4,2 46,3±4,1* 483,3±14,4 212,3±14,3* 75,6±4,2 55,2±4,3*
2-я (n=11) 818,1±10,5 975,1±15,4* 48,4±4,4 29,3±4,2* 543,3±13,5 652,3±14,2* 61,6±4,4 88,5±4,4*
3-я (n=8) 268,2±17,3 209,5±17,1* 85,6±4,4 127,6±4,1* 241,2±16,3 140,2±10,1* 74,1±5,2 41,5±5,3*
4-я (n=16) 36,8±6,3 45,4±5,8 46,8±4,1 42,6±4,2
5-я (n=15) 32,1±10,2 40,7±8,7 37,5±6,4 41,2±7,4
локальных регенераторно-восстановительных механизмов. Данные изменения в содержании цитокинов являются характерными для течения язвенной болезни, что подтверждается исследованиями других авторов [1, 3, 10].
Таким образом, уровень цитокинового спектра статистически значимо отличался от нормы у больных ЯБДПК, подвергавшихся воздействию вредных химических веществ производств азотистых соединений. Эффективность эрадикационной и антисекреторной терапии способствовала однонаправленному снижению концентрации сывороточных ци-токинов в 1 и 3-й группах, а наличие контакта с вредными веществами азотной группы и органических растворителей (2-я группа) сопровождалось увеличением изучаемых показателей. Длительный производственный стаж на химическом предприятии был сопряжен со снижением цитокиновой реакции в ответ на обострение язвенного процесса и более быстрым достижением цитокинового «успокоения» при лечении и рубцевании язвы.
Считаем необходимым отметить, что рецидивы язвенной болезни возникли у 25 (65,7%) из 38 больных суммарно в 1 и 2-й группах. В 3-й группе больных, не имевших контакта с вредными производственными факторами, рецидивирующее течение язвенной болезни было выявлено лишь у 6 (38,5%) больных из 16. При этом неблагоприятные формы течения заболевания в виде часто и непрерывно рецидивирующих форм течения язвенной болезни наблюдались в 44% случаев (у 11 из 25 больных) с хроническим течением болезни (1 и 2-я группы). В 3-й группе этот показатель составил лишь 16,7% (у одного из 6 больных). В 1 и 2-й группах в 18,8% случаев (у 3) отмечалось осложненное течение заболевания, сопровождавшееся развитием кровотечения (п=1), перфорации (п=1) или длительно незаживавшим язвенным дефектом (п=1).
Таким образом, профессиональный контакт работников с вредными производственными факторами химических производств азотистых соединений ведёт к возникновению тяжелых клинических вариантов хронических гастродуоденальных язв.
ВЫВОДЫ
1. У здоровых работников химических производств азотистых соединений со стажем работы на химическом предприятии до 3 лет отмечалось статистически достоверное увеличение уровня провоспалительных цитокинов.
2. Контакт с вредными производственными факторами на химических производствах азотистых соединений у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки приводит 896
к развитию неблагоприятных форм течения заболевания, выраженным изменениям ци-токинового статуса, степень которых следует учитывать при определении объема и содержания лечебных мероприятий.
3. Наиболее существенное повышение содержания цитокинов регистрировалось у больных в стадии обострения заболевания, имевших в анамнезе контакт с вредными факторами химических производств азотистых соединений и небольшой стаж работы на химическом предприятии, тогда как длительный стаж работы был сопряжен со снижением цитокиновой реакции в остром периоде язвенного процесса.
4. Базисная терапия (ингибиторы протонной помпы в сочетании с антибактериаль-ны-ми препаратами) ЯБДПК способствовала существенному снижению уровня провоспали-тельных цитокинов в периферической крови. У больных, работавших в условиях комбинированного вредного действия химических веществ, лечение сопровождалось увеличением содержания провоспалительных цитокинов независимо от стажа работы на предприятии, что вызывало необходимость их дальнейшей реабилитации.
ЛИТЕРАТУРА
1. Дубцова Е.А., Царегородцева Т.М., Серова Т.И. и др. Влияние продуктов пчеловодства на уровень цитоки-нов крови в процессе лечения язвенной болезни двенадцатиперстной кишки //Экспер. и клин. гастроэн-тер. — 2004. — № 1. — С.155—156.
2. Колобов С.В., Ярема И.В. Гастроиммунотерапия. — М.:МУ ВУНМЦМЗ РФ, 2001. — С.5—8.
3. Кондрашина Э.А, Калинина Н.М., Давыдова Н.И. и др. Состояние общего и местного иммунитета у больных язвенной болезнью //Мед. иммунол. — 2002. — Т.4. — № 2. — С.150.
4. Кузнецов В.П., Беляев Д.Л. Системные и местные воспалительные реакции как показатель депрессии иммунитета и их коррекция комплексом цитокинов первой фазы иммунного ответа // Циток. и воспал. — 2002. — Т.1. — № 2. — С.35—36.
5. Куценко Г.И., Здобник Т.Д. Заболеваемость рабочих болезнями органов пищеварения в условиях воздействия свинца //Гиг. и сан. — 2003. — № 2. — С.31—34.
6. Першин А.Н. Гигиенические аспекты аттестации рабочих мест по условиям труда на химических производствах /Материалы ХХХ1Х научно-практической конференции с международным участием «Здоровье работающего населения». — Новокузнецк, 2004. — С.118—121.
7. Пиманов С.И., Макаренко Е.В., Семенова Е.В., Королева Ю.И. Рекомендации международных согласительных документов по профилактике рака желудка и рецидивов гастродуоденальной язвы. // Consil. med. — 2008. — Т.10. — № 8. — С. 9—15.
8. Поликлиническая терапия. Учебник. / Под ред. Б.Я. Барта. — М.: Академия, 2005. — С.353.
9. Руководство по гигиенической оценке факторов
рабочей среды и трудового процесса. Критерии и классификации условий труда. Руководство Р 2.2.2006—05. — М., 2005.
10. Царегородцева Т.М., Серова Т.И., Ильченко Л.Ю. и др. Цитокины и цитокинотерапия при заболеваниях органов пищеварения // Тер. арх. — 2004. — № 4. — С.69—72.
11. Циммерман Я.С., Михалева Е.Н.. Состояние иммунной системы у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки и влияние на нее современной терапии и иммуномодулирующих средств. // Клин. мед. — 2003. — № 1. — С.40—44.
12. СЬey W.D., Wong B.C.Y. American College of Gastroenterology Guideline on the Man-agement of Helicobacter pylori infection. // Am. J. Gastroenterol. — 2007. — № 102. — Р.808 — 825.
13. Malfertbeiner P., Megraud F, OMorain C. et al. Current concepts in the management of Helicobacter pylori infection. // The Maastricht Ш Consensus Report. Gut. — 2007. — № 56. — Р.772—781.
THE CONTENTS OF CYTOKINES IN SERUM OF THE HEALTHY PEOPLE AND PATIENTS SUFFERING WITH DUODENAL ULCERS IN THE PROCESS OF TREATMENT OF CHEMICAL PLANT WORKERS
T.E. Pomytkina
Summary
Studied was the concentration of isoleukins - mediators of inflammation in the peripheral blood of 48 healthy persons and 54 patients with duodenal ulcer, working at a chemical plant. Cytokine status in patients with duodenal ulcer varies depending on the chemical composition of hazardous substances and work experience at the chemical plant. Basic therapy of duodenal ulcers contributed to a significant reduction of proinflammatory cytokine levels in the peripheral blood.
Keywords: chemical plant, hazardous substances, working conditions, isoleukins, duodenal ulcer.
Поступила 12.03.08.
ЭПИДЕМИОЛОГИЯ
УДК 616.37-002.1-036.2
КЛИНИКО-ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ТЕЧЕНИЯ ОСТРОГО ПАНКРЕАТИТА В ПОСЛЕДНЕМ ДЕСЯТИЛЕТИИ XX ВЕКА
Татьяна Петровна Денисова, Лариса Анатольевна Тюльтяева
Кафедра геронтологии и гериатрии (зав. — проф. Т.П. Денисова) Саратовского государственного медицинского университета, e-mail: [email protected]
Реферат
Изучались клинико-эпидемиологические аспекты течения острого панкреатита в последнее десятилетие ХХ века в г. Саратове. Показано увеличение распространенности острого панкреатита за этот период, что связано с временем социальной нестабильности, в частности в определенной степени с ростом алкоголизма и некачественным питанием жителей.
Ключевые слова: острый панкреатит, клиникоэпидемиологическая характеристика заболевания, летальность.
Спектр заболеваний человека определяется не только его биологической природой, но и в значительной степени социальными факторами [3]. Социально-экономические условия оказывают прямое или косвенное влияние на возникновение и развитие многих болезней человека [2]. В настоящее время социальная неоднородность населения России, а также социальный стресс, пережитый жителями страны в начале 90-х годов XX века, создают основу для изучения характера влияния социальных факторов на показатели заболеваемости и особенности течения заболеваний [6, 7].
Как заболеваемость, так и смертность от
© 57. «Казанский мед. ж.», № 6.
болезней органов пищеварения увеличились с наступлением периода социальной нестабильности, связанным с падением уровня жизни населения [5]. Многие из возникающих в ответ на стресс психофизиологических реакций организма провоцируют проявление гастроэнтерологической патологии [8]. Именно система пищеварения живого биологического объекта наиболее тесно взаимодействует с окружающей средой не только в биологическом отношении, но и в социальном. В формировании прослойки больных острым панкреатитом среди населения участвуют социальные факторы — изменение характера питания людей, распространение алкоголизма, наркомании. По данным патологоанатомических вскрытий, частота встречаемости острого панкреатита за последнее десятилетие XX века выросла в 10 раз [4]. В то же время исследований, посвященных анализу клинико-эпидемиологических характеристик данного заболевания в сопоставлении с социальными факторами, в доступной литературе нами не найдено.
В настоящем исследовании были использованы показатели официальных статисти-
