CC BY
12УДК 618.173:616.71-007.243]-097+615.225.2 DOI: 10.37279/2224-6444-2021-11-1-5-11
ЦИТОКИНОВЫЙ СТАТУС ЖЕНЩИН С ПОСТМЕНОПАУЗАЛЬНЫМ ОСТЕОПОРОЗОМ В ДИНАМИКЕ ЛЕЧЕНИЯ АЛЕНДРОНАТОМ
Майлян Э. А.1, Чурилов А. В.1, Немсадзе И. Г.1, Румянцева З. С.2, Глазков И. С.3
ТОО ВПО «Донецкий национальный медицинский университет имени М.Горького», 283003, проспект Ильича, 16, Донецк
2Медицинская академия имени С.И. Георгиевского ФГАОУ ВО «Крымский федеральный университет имени В.И. Вернадского» Минобрнауки России, 295051, бульвар Ленина, 5/7, Симферополь, Россия
3Государственное бюджетное учреждение здравоохранения Республики Крым «Симферопольский клинический родильный дом №2» (ГБУЗ РК «Симферопольский КРД №2), 295034, ул. Б.Хмельницкого, 16, Симферополь, Россия
Для корреспонденции: Майлян Эдуард Апетнакович, доктор медицинских наук, заведующий кафедрой микробиологии, вирусологии, иммунологии и аллергологии Донецкого национального медицинского университета им. М.Горького, е-mail: [email protected]
For correspondence: Maylyan Edward Apetnakovich, МD, Head of the Department of Microbiology, Virology, Immunology and Allergology of Donetsk National Medical University named after M. Gorky, е-mail: mea095@ yandex.ru
Information about authors: Maylyan E. A., http://orcid.org/0000-0003-2845-7750 Churilov A. V., https://orcid.org/0000-0003-2420-7156 Nemsadze I. G., https://orcid.org/0000-0001-9436-6406 Rumyantceva Z. S., http://orcid.org/0000-0002-1711-021X Glazkov I. S., https://orcid.org/0000-0003-4027-8835
РЕЗЮМЕ
Целью работы было исследование концентраций в сыворотке крови фактора некроза опухолей альфа (TNF-a), интерлейкинов (IL) -1р, -6, -10, -17А, остеопротегерина (OPG) и лиганда активатора рецептора ядерного фактора кВ (RANKL) в динамике лечения женщин с постменопаузальным остеопорозом препаратом алендроновой кислоты. Всего было обследовано 136 женщин с постменопаузальным остеопорозом. Длительность терапии составила 12 мес. Всем пациентам до и после лечения исследовали сывороточные концентрации TNF-a, IL-1P, IL-6, IL-10, IL-17A, OPG и RANKL. Молекулярно-генетические исследования включали тестирование методом ПЦР в режиме реального времени полиморфизмов rs2234693 гена ESR1 и rs1800795 гена IL-6. Установлено, что женщины с постменопаузальным остеопорозом характеризуются увеличенными концентрациями в сыворотке крови IL-1P и IL-6 как до, так и после терапии (р<0,05), а также RANKL до лечения (р=0,033). Отмечена динамика снижения к концу терапии содержания в сыворотке крови OPG (р=0,013), а также индекса OPG/RANKL (р=0,010). Наличие у женщин с постменопаузальным остеопорозом генотипа ТТ полиморфизма rs2234693 гена ESR1 ассоциировано с повышенной продукцией RANKL и сниженными показателями индекса OPG/RANKL как до, так после проведенного лечения (р<0,05). Обладатели генотипа GG полиморфизма rs1800795 гена IL-6 отличаются стабильно увеличенными показателями IL-6 (до и после лечения), а также IL-17A до начала терапии (р<0,05). Полученные результаты целесообразно использовать для разработки персонифицированных схем терапии постменопаузального остеопороза. Ключевые слова: постменопаузальный остеопороз, цитокины, лечение, алендронат.
CYTOKINE STATUS OF WOMEN WITH POSTMENOPAUSAL OSTEOPOROSIS IN DYNAMICS OF TREATMENT WITH ALENDRONAT
Maylyan E. A.1, Churilov A. V.1, Nemsadze I. G.1, Rumyantceva Z. S.2 Glazkov I. S.3
1Donetsk National Medical University named after M. Gorky, Donetsk 2Medical Academy named after S. I. Georgievsky of Vernadsky CFU, Simferopol, Russia 3Simferopol Clinical Maternity Hospital №2, Simferopol, Russia
SUMMARY
The aim of work was to study blood serum concentrations of tumor necrosis factor alpha (TNF-a), interleukins (IL) -1p, -6, -10, -17A, osteoprotegerin (OPG) and receptor activator of nuclear factor кВ ligand (RANKL) in dynamics of alendronic acid-based treatment in women with postmenopausal osteoporosis with. 136 women with postmenopausal osteoporosis were examined in dynamics of treatment with alendronate. Treatment duration was 12 months. TNF-a, IL-1P, IL-6, IL-10, IL-17A, OPG and RANKL serum concentrations were studied in all patients before and after treatment. Molecular genetic studies included real-time PCR testing of ESR1 gene rs2234693 polymorphisms and IL-6 gene rs1800795 one. Women with postmenopausal osteoporosis had increased serum IL-1P and IL-6 concentrations before and after therapy (p<0.05), as well as RANKL before treatment (p=0.033). The dynamics of OPG content (p=0.013), as well as OPG/RANKL index (p=0.010) decrease was noted during the therapy course. TT genotype of rs2234693 polymorphism of ESR1 gene in women with postmenopausal osteoporosis is associated with increased RANKL production and decreased OPG/RANKL ratio both before and after treatment (p<0.05). Women with GG genotype of rs1800795 polymorphism of IL-6 gene are characterized by consistently increased levels of IL-6 (before and after treatment), as well as IL-17A before starting therapy (p<0.05). It is reasonable to use the obtained results for development of postmenopausal osteoporosis personalized treatment regimens development. Key words: postmenopausal osteoporosis, cytokines, treatment, alendronate.
КРЫМСКИЙ ЖУРНАЛ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЙ И КЛИНИЧЕСКОЙ МЕДИЦИНЫ
Результаты исследований в области иммунологии в 70-е годы XX века позволили заподозрить возможное участие иммунных факторов в ремоделировании костной ткани и развитии остеопороза [1]. А спустя всего лишь 20 лет, к концу 90-х годов, уже была обозначена новая область научных знаний - «Остеоиммунология» [2; 3]. И сейчас не остается ни одного факта, позволяющего усомниться в ключевой роли иммунных механизмов в патогенезе остеопороза (ОП), в том числе его постменопаузальной формы [4; 5]. Бурное развитие остеоиммунологии демонстрирует все новые доказательства центральной роли иммунной системы в развитии вышеуказанного заболевания. Более того, последние и весомые достижения в изучении ОП даже обусловили появление нового термина в отношении этой патологии скелета - «Имму-нопороз» [6]. Подтверждением значимости иммунного компонента в патогенезе постменопау-зального ОП являются результаты многочисленных работ, выполненных на культурах тканей, моделях у животных. Достаточно много исследований было посвящено изучению иммунных факторов в формировании ОП в клинической практике. В настоящее время остеоиммунология предпринимает серьезные усилия для разработки и внедрения в практическое здравоохранение новых методов и лекарственных средств для терапии широко распространенной патологии скелета у женщин в постменопаузе. При этом немаловажным является изучение влияния различных антиостеопоротических препаратов на цитокиновый баланс у пациентов с постмено-паузальным ОП.
Цель исследования - изучить сывороточные уровни фактора некроза опухолей альфа (ГОТ-а), интерлейкинов (Щ) -ф, -6, -10, -17А, остеопротегерина (OPG) и лиганда активатора рецептора ядерного фактора кВ (RANKL) в динамике лечения женщин с постменопаузальным ОП препаратом алендроновой кислоты.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ
Исследования проводили в соответствии со стандартами надлежащей клинической практики и принципами Хельсинской Декларации. Все участники оригинального исследования давали письменное добровольное информированное согласие. При отборе пациентов в исследование критериями включения были женский пол, наличие постменопаузы и ОП. В исследование не включали женщин, принимающих антиостео-поротические средства, гормональную заместительную терапию или имеющих вторичный ОП (хирургическая или медикаментозная менопауза, прием глюкокортикостероидов, длительная
иммобилизация, гиперпаратиреоз, гипертиреоз, сахарный диабет и др.).
Для выявления заболевания скелета женщинам выполняли остеоденситометрию, для чего использовали денситометр «Discovery» (HOLOGIC Inc., США). Пациентам с подтвержденным постменопаузальным ОП назначали лечение алендронатом (по 70 мг внутрь 1 раз в неделю) в течение 12 мес. Наряду с алендрона-том пациенты принимали препараты витамина D (холекальциферол по 800 МЕ/сутки) и кальция (по 1000 мг/сутки). Спустя 12 мес. терапии под наблюдением из 158 осталось 136 женщин.
Всем пациентам в динамике лечения определяли в сыворотке крови концентрации ци-токинов, играющих важную роль в патогенезе ОП - TNF-a, IL-1ß, IL-6, IL-10, IL-17A, OPG и RANKL. Исследование вышеуказанных медиаторов выполняли с помощью соответствующих иммуноферментных тест систем производства Вектор-Бест» (РФ), «eBiosciences» (США), «Biomedica Medizinprodukte» (Австрия). Кроме того, проводили молекулярно-генетические исследования - определяли полиморфизмы rs2234693 гена ESR1 и rs1800795 гена IL-6 методом ПЦР в режиме реального времени («ДНК-Технология», РФ). В качестве контрольных данных служили результаты исследования ци-токинов у 75 женщин аналогичного возраста, не имеющих остеопоротических нарушений.
При выполнении статистической обработки полученных результатов использовали непараметрические методы. Результаты исследований представляли в виде медианы и интерквартиль-ного размаха (Ме [Q25%; Q75%]). Для сравнения центров двух независимых выборок использовали U-тест Манна-Уитни, а для выявления статистически значимых изменений показателей в динамике лечения - T-критерий Вилкоксона. При множественных сравнениях применяли ранговый однофакторный анализ Крускала-Уол-лиса и критерий Данна. Статистически значимыми отличия принимали при р<0,05.
РЕЗУЛЬТАТЫ
Анализ результатов проведенных исследований показал (табл. 1), что женщины с постмено-паузальным ОП характеризуются существенным увеличением концентраций в сыворотке крови провоспалительных цитокинов IL-1ß (р=0,035), IL-6 (р<0,001) и RANKL (р=0,033). Близкая к статистической значимости была выявлена тенденция к увеличению значений IL-17A (р=0,056) Показатели же остальных цитокинов (TNF-a, IL-10, OPG), а также соотношения OPG/RANKL определялись на уровне контрольных значений (р>0,05).
Таблица 1
Содержание цитокинов (Ме ^25%; Q75%]) в сыворотке крови женщин с постменопаузальным
остеопорозом
Показатели Здоровые женщины (п=75) Женщины с остеопорозом (п=136) Р
Т№-а, пг/мл 0 [0,0; 2,5] 0,45 [0,0; 4,4] -
!Ь-1р, пг/мл 2,0 [1,0; 4,4] 3,95 [1,1; 7,8] 0,035
]Ъ-6, пг/мл 0,5 [0,0; 3,0] 2,95 [0,2; 5,8] <0,001
]Ъ-10, пг/мл 4,1 [2,6; 6,9] 5,5 [1,85; 8,85] -
^-17А, пг/мл 1,5 [0,0; 4,2] 2,2 [0,4; 5,7] 0,056
ОРО, пг/мл 78,1 [48,0; 106,7] 85,3 [46,2; 152,4] -
RANKL, пг/мл 3,3 [1,1; 5,6] 4,1 [2,7; 6,9] 0,033
ОРв/^АККЬ 22,1 [10,1; 71,4] 21,45 [10,25; 38,65] -
После проведенного курса лечения (табл.2) ассоциация постменопаузального ОП с повышенными сывороточными показателями RANKL была нивелирована (3,85 [0,75; 7,05] пг/мл против 3,3 [1,1; 5,6] пг/мл в контроле; р>0,05). Наряду с этим и после лечения у пациентов сохранялись увеличенные концентрации ^-ф (4,45 [1,8; 8,25] пг/мл против 2,0 [1,0; 4,4] пг/мл в
контроле; р=0,002) и ^-6 (3,3 [0,05; 5,95] пг/мл против 0,5 [0,0; 3,0] пг/мл в контроле; р<0,001). Следует отметить динамику снижения содержания в сыворотке крови OPG - от 85,3 [46,2; 152,4] пг/мл перед лечением до 77,0 [47,7; 105,6] пг/мл после терапии (р=0,013). Это обусловило, конечно же, и снижение к концу терапии индекса OPG/RANKL (р=0,010).
Таблица 2
Содержание цитокинов (Ме ^25%; Q75%]) в сыворотке крови женщин с постменопаузальным остеопорозом в динамике лечения алендроновой кислотой
Показатели Женщины с остеопорозом (п=136) Р
До лечения После лечения
Т№-а, пг/мл 0,45 [0,0; 4,4] 0,35 [0,0; 3,95] -
!Ь-1р, пг/мл 3,95 [1,1; 7,8] 4,45 [1,8; 8,25] -
]Ъ-6, пг/мл 2,95 [0,2; 5,8] 3,3 [0,05; 5,95] -
]Ъ-10, пг/мл 5,5 [1,85; 8,85] 4,3 [1,85; 7,85] -
^-17А, пг/мл 2,2 [0,4; 5,7] 2,45 [0,0; 5,2] -
ОРО, пг/мл 85,3 [46,2; 152,4] 77,0 [47,7; 105,6] 0,013
RANKL, пг/мл 4,1 [2,7; 6,9] 3,85 [0,75; 7,05] -
OPG/RANKL 21,45 [10,25; 38,65] 18,4 [9,8; 85,5] 0,010
Исследование уровней цитокинов в зависимости от полиморфных вариантов гена ESR1 показало, что женщины с генотипом ТТ полиморфизма ге2234693 характеризовались существенно повышенной продукцией цитокина RANKL как до, так и после проведенного лечения (табл.3). Так, обладатели генотипа ТТ и при первом, и при втором обследовании имели более высокие (р<0,05) показатели вышеуказанного цитокина (4,7 [3,35; 8,2] пг/мл и 5,6 [2,15; 9,55] пг/мл соответственно), чем у остальных пациентов (3,95 [2,1; 6,1] пг/мл и 3,5 [0,4; 6,2] пг/мл соответственно). По всей видимости, эти особенности в син-
тезе RANKL и обусловили ассоциацию полиморфизма ге2234693 со значениями индекса OPG/ RANKL. До начала терапии носители генотипа ТТ имели существенно сниженные показатели OPG/RANKL (13,4 [6,9; 28,7] против 23,4 [13,0; 47,6] у остальных; р=0,006). Эта же отличительная особенность женщин с вышеуказанным генотипом сохранилась и по окончании курса терапии (13,55 [7,85; 34,4] против 23,3 [12,1; 157,0] у остальных; р=0,027). При этом наличие генотипа СС полиморфизма ге2234693 гена ESR1 сочеталось у женщин с динамикой прироста индекса OPG/RANKL (р=0,031).
Таблица 3
Сывороточные уровни RANKL и индекс OPG/RANKL (Ме ^25%; Q75%]) в динамике лечения женщин с постменопаузальным остеопорозом алендроновой кислотой в зависимости от генотипов полиморфизма ^2234693 гена ESR1
Показатели Срок обследования Группы женщин с генотипами полиморфизма гз2234693 гена КЭШ: Р
ТТ (п=36) ТС (п=72) СС (п=28)
КАЖЬ, пг/мл 1 4,7 * [3,35; 8,2] 4,0 [2,1; 6,0] 3,45 [2,1; 6,2] 0,040
2 5,6 * [2,15; 9,55] 3,75 [0,5; 6,75] 3,05 [0,25; 5,75] 0,010
Р - - -
ОРО/КАККЬ 1 13,4 * [6,9; 28,7] 23,4 [13,8; 43,6] 23,7 [12,6; 56,6] 0,024
2 13,55 * [7,85; 34,4] 20,1 [10,5; 114,9] 31,45 [14,7; 243,7] 0,009
Р - - 0,031
Примечание: срок обследования 1 и 2 - до и после лечения соответственно; * - р<0,05 по сравнению с результатом у женщин, имеющих генотипы ТС и СС (ТТ против ТС+СС).
Ассоциации с уровнями отдельных цитоки-нов имел и полиморфизм ^1800795 гена ^-6 (табл.4). Так, при сравнении пациентов с различными генотипами вышеуказанного полиморфизма было установлено, что женщины, гомозиготные по аллелю G, отличались от остальных пациентов (СG+СС) существенно увеличенной секрецией ^-6 как до терапии (4,85 [1,65; 8,25]
пг/мл против 2,75 [0,0; 4,95] пг/мл; р=0,002), так и после (5,35 [3,7; 7,4] пг/мл против 2,45 [0,0; 4,85] пг/мл; р=0,005). Следует отметить, что до начала лечения обладатели генотипа GG также имели повышенные значения ^-17А и по сравнению с обладателями генотипа СG (р<0,05), и по сравнению с носителями генотипа СС (р<0,05).
Таблица 4
Сывороточные уровни ^-6 и ^-17А (Ме ^25%; Q75%]) в динамике лечения женщин с постме-нопаузальным остеопорозом алендроновой кислотой в зависимости от генотипов полиморфизма
^1800795 гена ^-6
Показатели Срок обследования Группы женщин с генотипами полиморфизма гз1800795 гена ^-6: Р
СС (п=30) СО (п=78) ОО (п=28)
ГЬ-6, пг/мл 1 2,85 [0,0; 5,3] 2,7 [0,0; 4,9] 4,85 * [1,65; 8,25] 0,018
2 2,6 [0,0; 5,4] 2,45 [0,0; 4,6] 5,35 * [3,7; 7,4] 0,009
Р - - -
^-17А, пг/мл 1 1,9 [0,0; 6,0] 1,85 [0,3; 5,2] 4,1 ** [2,25; 6,65] 0,015
2 2,25 [0,7; 6,1] 2,4 [0,0; 4,9] 3,95 [0,0; 5,7] -
Р - - -
Примечание: срок обследования 1 и 2 - до и после лечения соответственно; * - р<0,05 по сравнению с результатом у женщин, имеющих генотипы СG и СС (GG против СG+СС); ** - р<0,05 по сравнению как с результатом у женщин, имеющих генотип СG (GG против СG), так и пациентами с генотипом СС (GG против СС).
ОБСУЖДЕНИЕ
Таким образом, проведенные исследования позволили установить существенные изменения продукции отдельных цитокинов при постменопаузальном ОП. В частности, было обнаружено увеличение (р<0,05) при вышеуказанном заболевании концентраций в сыворотке крови ^-1р, ^-6 и RANKL. Полученные результаты согласуются с современными представлениями о патогенезе постменопау-зального ОП. Известно, что сниженный синтез эстрогенов у женщин в постменопаузе сопровождается активацией Т лимфоцитов, что приводит к увеличению продукции ими про-воспалительных цитокинов. Последние путем прямых и опосредованных механизмов вызывают и поддерживают хроническую стимуляцию остеокластов. В итоге это приводит к усилению резорбционных процессов в костной ткани. Результаты, аналогичные нашим, были получены и в других исследованиях [7; 8; 9; 10]. Выводы, сделанные в этих работах, также подтверждают важную роль провоспалительных цитокинов в патогенезе ОП.
Гены ESR1 и ^-6 по праву относят к генам-кандидатам постменопаузального ОП. Предполагается, что полиморфизм гена ESR1 может вызывать изменения (снижение) функции эстрогеновых рецепторов альфа (ER-а). Как следствие у обладателей полиморфного варианта гена ESR1 может наблюдаться дефицит регулирующих эффектов эстрогенов как на клетки костной системы, так и на лимфоциты, что приводит к активации последних и увеличению продукции ими остеокластогенных ци-токинов. По всей видимости, этим можно объяснить повышенный синтез RANKL при генотипе ТТ полиморфизма ге2234693 гена ESR1. Ведь для вышеуказанного генотипа доказана и связь с повышенным риском переломов и развитием ОП [11; 12]
При изучении роли полиморфизма ге1800795 гена ^-6 было установлено, что генотип ОО имеет ассоциацию с увеличением уровней ^-6 и ^-17А. Причем, связь генотипа ОО с изменением синтеза ^-6 была свойственна как до, так и после лечения. Полученные результаты согласуются с доказательствами того, что аллель О обусловливает увеличенную промоторную активность гена ^-6. Как следствие, обнаруживается ассоциация между наличием этого аллеля и увеличенной продукцией цитокина ^-6 [13]. По всей видимости, именно эта особенность женщин, имеющих генотип ОО, и приводит к повышенному риску развития остеопоротиче-ских нарушений в постменопаузе [14; 15].
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Таким образом, установлено, что женщины с постменопаузальным ОП характеризуются увеличенными концентрациями в сыворотке крови IL-ip и IL-6 как до, так и после терапии (р<0,05), а также RANKL до лечения (р=0,033). Отмечена динамика снижения к концу терапии содержания в сыворотке крови OPG (р=0,013), а также индекса OPG/RANKL (р=0,010). Наличие у женщин с постменопаузальным ОП генотипа ТТ полиморфизма rs2234693 гена ESR1 ассоциировано с повышенной продукцией RANKL и сниженными показателями индекса OPG/ RANKL как до, так после проведенного лечения (р<0,05). Обладатели генотипа GG полиморфизма rs1800795 гена IL-6 отличаются стабильно увеличенными показателями IL-6 (до и после лечения), а также IL-17A до начала терапии (р<0,05). Полученные результаты целесообразно использовать для разработки персонифицированных схем терапии постменопаузального ОП.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Conflict of Interests. The authors declare that there is no conflict of interests.
ЛИТЕРАТУРА
1.Horton J. E., Raisz L. G., Simmons H. A., Oppenheim J. J., Mergenhagen S. E. Bone resorbing activity in supernatant fluid from cultured human peripheral blood leukocytes. Science. 1972;177:793-795. doi 10.1126/science.177.4051.793.
2.Arron J. R., Choi Y. Bone versus immune system. Nature. 2000;408:535-536. doi 10.1038/35046196.
3.Chen X., Wang Z., Duan N., Zhu G., Schwarz E. M., Xie C. Osteoblast-osteoclast interactions. Connect Tissue Res. 2018;59(2):99-107. doi 10.1080/03008207.2017.1290085
4.Игнатенко Г. А., Майлян Э. А., Немсадзе И. Г., Румянцева З. С., Чурилов А. В., Глазков И. С., Мирович Е. Д. Роль цитокинов в ремоде-лировании костной ткани в норме и патологии. Таврический медико-биологический вестник. 2020;23(1):133-139.
5.Игнатенко Г. А., Немсадзе И. Г., Мирович Е. Д., Чурилов А. В., Майлян Э. А., Глазков И. С., Румянцева З. С. Роль цитокинов в ремодели-ровании костной ткани и патогенезе постмено-паузального остеопороза. Медицинский вестник Юга России. 2020;11(2):6-18. doi:10.21886/2219-8075-2020-11-2-6-18.
6.Srivastava R. K., Dar H. Y., Mishra P. K. Immunoporosis: Immunology of Osteoporosis-Role of T Cells. Front Immunol. 2018;9:657. doi:10.3389/fimmu.2018.00657.
2021, т. 11, № 1
КРЫМСКИЙ ЖУРНАЛ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЙ И КЛИНИЧЕСКОЙ МЕДИЦИНЫ
7.Zhang J., Fu Q., Ren Z., Wang Y., Wang C., Shen T., Wang G., Wu L. Changes of serum cytokines-related Th1/Th2/Th17 concentration in patients with postmenopausal osteoporosis. Gynecol Endocrinol. 2015;31(3):183-90. doi: 10.3109/09513590.2014.975683.
8.Wei Q. S., Huang L., Tan X., Chen Z. Q., Chen S. M., Deng W. M. Serum osteopontin levels in relation to bone mineral density and bone turnover markers in postmenopausal women. Scand J Clin Lab Invest. 2016;76(1):33-9. doi:10.3109/003655 13.2015.1087045.
9.Zhao R., Wang X., Feng F. Upregulated Cellular Expression of IL-17 by CD4+ T-Cells in Osteoporotic Postmenopausal Women. Ann Nutr Metab. 2016;68(2):113-8. doi: 10.1159/000443531.
10.Azizieh F., Raghupathy R., Shehab D., Al-Jarallah K., Gupta R. Cytokine profiles in osteoporosis suggest a proresorptive bias. Menopause. 2017;24(9):1057-1064. doi: 10.1097/ GME.0000000000000885.
11.Tang L., Cheng G.L., Xu Z.H. Association between estrogen receptor a gene (ESR1) Pvull (C/T) and XbaI (A/G) polymorphisms and hip fracture risk: evidence from a meta-analysis. PLoS One. 2013;8(12):e82806. doi:10.1371/journal. pone.0082806.
12.Wang J., Feng G., Li H., Li W., Pan Z., Wang J. Estrogen receptor a (ESR1) IVS1-397T>C polymorphism lowers risk of fracture. Int J Clin Exp Med. 2015;8(8):12696-705.
13.Wang C., Ge J., Ni S. Effect of interleukin-6 polymorphism on fracture risk. Int J Clin Exp Med. 2015;8(6):9599-602.
14.Wang Z., Yang Y., He M., Wang R., Ma J., Zhang Y., Zhao L., Yu K. Association between interleukin-6 gene polymorphisms and bone mineral density: a meta-analysis. Genet Test Mol Biomarkers. 2013;17(12):898-909. doi: 10.1089/ gtmb.2013.0223.
15.Ni Y., Li H., Zhang Y., Zhang H., Pan Y., Ma J., Wang L. Association of IL-6 G-174C polymorphism with bone mineral density. J Bone Miner Metab. 2014;32(2):167-73. doi: 10.1007/ s00774-013-0477-2.
REFERENCES
1.Horton J. E., Raisz L. G., Simmons H. A., Oppenheim J. J., Mergenhagen S. E. Bone resorbing activity in supernatant fluid from cultured human peripheral blood leukocytes. Science. 1972;177:793-795. doi 10.1126/science.177.4051.793.
2.Arron J. R., Choi Y. Bone versus immune system. Nature. 2000;408:535-536. doi:10.1038/35046196.
3.Chen X., Wang Z., Duan N., Zhu G., Schwarz E. M., Xie C. Osteoblast-osteoclast interactions.
Connect Tissue Res. 2018;59(2):99-107. doi: 10.1080/03008207.2017.1290085.
4.Ignatenko G. A., Maylyan E. A., Nemsadze I. G., Rumyantseva Z. S., Churilov A. V., Glazkov I. S., Mirovich E. D. The role of cytokines in bone tissue remodeling in health and disease. Tavricheskiy Mediko-Biologicheskiy Vestnik. 2020;23(1):133-139.
5.Ignatenko G. A., Nemsadze I. G., Mirovich E. D., Churilov A. V., Maylyan E. A., Glazkov I. S., Rumyantseva Z. S. The role of cytokines in bone remodeling and the pathogenesis of postmenopausal osteoporosis. Medical Herald of the South of Russia. 2020;11(2):6-18. doi:10.21886 / 22198075-2020-11-2-6-18.
6.Srivastava R. K., Dar H. Y., Mishra P. K. Immunoporosis: Immunology of Osteoporosis-Role of T Cells. Front Immunol. 2018;9:657. doi:10.3389/fimmu.2018.00657.
7.Zhang J., Fu Q., Ren Z., Wang Y., Wang C., Shen T., Wang G., Wu L. Changes of serum cytokines-related Th1/Th2/Th17 concentration in patients with postmenopausal osteoporosis. Gynecol Endocrinol. 2015;31(3):183-90. doi: 10.3109/09513590.2014.975683.
8.Wei Q. S., Huang L., Tan X., Chen Z. Q., Chen S. M., Deng W. M. Serum osteopontin levels in relation to bone mineral density and bone turnover markers in postmenopausal women. Scand J Clin Lab Invest. 2016;76(1):33-9. doi:10.3109/003655 13.2015.1087045.
9.Zhao R., Wang X., Feng F. Upregulated Cellular Expression of IL-17 by CD4+ T-Cells in Osteoporotic Postmenopausal Women. Ann Nutr Metab. 2016;68(2):113-8. doi: 10.1159/000443531.
10.Azizieh F., Raghupathy R., Shehab D., Al-Jarallah K., Gupta R. Cytokine profiles in osteoporosis suggest a proresorptive bias. Menopause. 2017;24(9):1057-1064. doi: 10.1097/ GME.0000000000000885.
11.Tang L., Cheng G.L., Xu Z. H. Association between estrogen receptor a gene (ESR1) PvuII (C/T) and XbaI (A/G) polymorphisms and hip fracture risk: evidence from a meta-analysis. PLoS One. 2013;8(12):e82806. doi:10.1371/journal. pone.0082806.
12.Wang J., Feng G., Li H., Li W., Pan Z., Wang J. Estrogen receptor a (ESR1) IVS1-397T>C polymorphism lowers risk of fracture. Int J Clin Exp Med. 2015;8(8):12696-705.
13.Wang C., Ge J., Ni S. Effect of interleukin-6 polymorphism on fracture risk. Int J Clin Exp Med. 2015;8(6):9599-602.
14.Wang Z., Yang Y., He M., Wang R., Ma J., Zhang Y., Zhao L., Yu K. Association between interleukin-6 gene polymorphisms and bone mineral density: a meta-analysis. Genet Test Mol
Biomarkers. 2013;17(12):898-909. doi: 10.1089/ gtmb.2013.0223.
15.Ni Y., Li H., Zhang Y., Zhang H., Pan Y., Ma J., Wang L. Association of IL-6 G-174C
polymorphism with bone mineral density. J Bone Miner Metab. 2014;32(2):167-73. doi: 10.1007/ s00774-013-0477-2.
