CC BY
22УДК: 618.173+616.71-007.234:616.15:575
БИОХИМИЧЕСКИЕ ПОКАЗАТЕЛИ СЫВОРОТКИ КРОВИ У ЖЕНЩИН В ПОСТМЕНОПАУЗЕ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ОСТЕОПОРОТИЧЕСКИХ ИЗМЕНЕНИЙ И ГЕНЕТИЧЕСКИХ ПОЛИМОРФИЗМОВ
Майлян Э. А.1, Резниченко Н. А.2, Игнатенко Г. А.1
ТОО ВПО «Донецкий национальный медицинский университет имени М. Горького», 283003, проспект Ильича, 16, Донецк;
2Медицинская академия имени С.И. Георгиевского ФГАОУ ВО «Крымский федеральный университет имени В.И. Вернадского», 294006, бульвар Ленина, 5/7, Симферополь, Россия
Для корреспонденции: Майлян Эдуард Апетнакович, к.м.н., доцент, ГОО ВПО «ДонНМУ им. М.Горького», е-mail: [email protected]
For correspondence: Maylyan Edward Apetnakovich, PhD, Associate Professor, Donetsk National Medical University named after M. Gorky, е-mail: [email protected]
Information about authors:
Maylyan E.A., http://orcid.org/0000-0003-2845-7750. Reznichenko N.A., http://orcid.org/0000-0003-3396-1046 Ignatenko G.A., https://orcid.org/0000-0003-3611-1186
РЕЗЮМЕ
Постменопаузальный остеопороз относится к многофакторным заболеваниям с выраженным генетическим компонентом. Цель исследования - изучить уровни основных биохимических показателей сыворотки крови при постменопаузальном остеопорозе, а также их ассоциации с полиморфизмами генов кандидатов остеопороза.
Обследовано 278 женщин в постменопаузальном возрасте. Денситометрия костной ткани осуществлялась методом двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии. Методом полимеразной цепной реакции выполнялось тестирование полиморфизмов rs1544410 (VDR), rs2234693 (ESR1), rs1800795 (IL-6), rs1107946 и rs1800012 (COL1A1), rs3736228 и rs4988321 (LRP5), rs9594738 и rs9594759 (TNFSF11), rs3134069 и rs3102735 (TNFRSF11B). В сыворотке крови определяли АЛТ, АСТ, билирубин общий и прямой, ЩФ, ГГТП, глюкозу натощак, холестерин общий, ЛПВП, ЛПНП, триглицериды, а-амилазу, ЛДГ, креатинин, мочевину, мочевую кислоту, белок общий, альбумин, Са общий, Са++, Mg, Fe, Na, K, P, Zn, Cu.
Установлено, что у женщин постменопаузального возраста, имеющих остеопороз, в отличие от здоровых лиц в сыворотке крови повышена активность ЩФ (Р<0,05) и снижены концентрации К (Р<0,05), а по сравнению с пациентами с остеопенией - понижены уровни К и Mg (Р<0,05). Кроме того, больные остеопорозом характеризуются более низкими концентрациями Fe (Р=0,037) и Са++ (Р=0,046), чем все остальные обследованные женщины. Уровни ряда биохимических параметров крови (ЩФ, Са, Fe, глюкоза натощак и др.) имеют связи (Р<0,05) с генетическими полиморфизмами rs1544410 (VDR), rs2234693 (ESR1), rs1800795 (IL6), rs9594759 (TNFSF11), rs1107946 (COL1A1), rs3102735 (TNFRSF11B), rs4988321 и rs3736228 (LRP5). Влияние же полиморфизмов rs1800012 (COL1A1), rs3134069 (TNFRSF11B) и rs9594738 (TNFSF11) на биохимические показатели не установлено (Р>0,05).
Полученные данные отражают патогенетические механизмы постменопаузального остеопороза и могут быть использованы для разработки индивидуализированных схем лечебно-профилактических мероприятий.
Ключевые слова: биохимические показатели; остеопороз; полиморфизмы; женщины; постменопауза.
BLOOD SERUM BIOCHEMICAL INDICATORS IN POSTMENOPAUSAL WOMEN AS FUNCTION OF OSTEOPOROTIC CHANGES AND GENETIC POLYMORPHISMS
Maylyan E. A.1, Reznichenko N. A.2, Ignatenko G. A.1
1Donetsk National Medical University named after M. Gorky, Donetsk People's Republic 2Medical Academy named after S.I. Georgievsky of Vernadsky CFU, Simferopol, Russia
SUMMARY
The postmenopausal osteoporosis belongs to multifactorial diseases with an expressed genetic component. The research objective was to study levels of the main biochemical indicators of blood serum in postmenopausal osteoporosis and their association with polymorphisms of osteoporosis candidate genes.
278 postmenopausal women are examined. The densitometry of bone tissue was carried out by method of dual-energy X-ray absorptiometry. The polymerase chain reaction method was used to test rs1544410 (VDR), rs2234693 (ESR1), rs1800795 (IL-6), rs1107946 and rs1800012 (COL1A1), rs3736228 and rs4988321 (LRP5), rs9594738 and rs9594759 (TNFSF11), rs3134069 and rs3102735 (TNFRSF11B) polymorphisms. The biochemical analyses of blood serum included definition of ALT, AST, bilirubin, ALP, GGTP, glucose, total cholesterol, HDL, LDL, triglycerides, а-amylase, LDH, creatinine, urea, uric acid, protein, albumin, Ca total, Ca++, Mg, Fe, Na, K, P, Zn, Cu.
It was established that postmenopausal women with osteoporosis had a higher blood serum ALP activity (Р<0,05) but a reduced K concentration (Р<0,05), and in comparison to patients with osteopenia they had lowered K and
Mg levels ^<0,05). Besides, in the osteoporosis group the Fe ^=0,037) and Ca++ ^=0,046) concentrations were lower than in all other examined women. The levels of some of biochemical blood parameters (ALP, Ca, Fe, glucose, etc.) had connections ^<0,05) with rs1544410 (VDR), rs2234693 (ESR1), rs1800795 (IL6), rs9594759 (TNFSF11), rs1107946 (COL1A1), rs3102735 (TNFRSF11B), rs4988321 and rs3736228 (LRP5) genetic polymorphisms. The influence of rs1800012 (COL1A1), rs3134069 (TNFRSF11B) and rs9594738 (TNFSF11) polymorphisms on biochemical indicators was not not found ^>0,05).
The obtained data show the pathogenetic mechanisms of postmenopausal osteoporosis and can be used for development of individualized schemes of treatment-and-prophylactic actions.
Keywords: biochemical indicators; osteoporosis; polymorphisms; women; postmenopause.
Остеопороз (ОП) представляет одну из актуальных проблем здравоохранения во всем мире в связи с чрезвычайно широкой распространенностью, высоким риском переломов и инвали-дизации. Особо тревожные показатели заболеваемости ОП приходятся на женщин в постменопаузе. Более 30 % российских женщин старше 50 лет имеют вышеуказанное заболевание [1]. Постменопаузальный ОП относится к полигенным заболеваниям, а риск развития его зависит как от внешних, так и генетических факторов [2].
К настоящему времени имеются работы, свидетельствующие об изменении отдельных биохимических показателей сыворотки крови при ОП. У больных ОП показано повышение активности щелочной фосфатазы, снижение уровней железа, билирубина, кальция, магния, меди, цинка и т.д. [3-6]. Данные изменения могут отражать патогенетические механизмы заболевания костной системы, прямо или опосредованно оказывать влияние на скорость снижения минеральной плотности кости у женщин в постменопаузе. Учитывая важную генетическую составляющую в этиопатогенезе ОП, можно предположить, что выявленные изменения сывороточных уровней биохимических показателей могут быть связаны с генетическими факторами, в том числе теми из них, которые ассоциированы с развитием заболевания. В связи с этим целью исследования явилось изучение уровней основных биохимических показателей сыворотки крови при постменопаузальном остеопорозе, а также их ассоциаций с полиморфизмами генов кандидатов остеопороза: УБЯ, Е8Ш, СОЬ1А1, 1Ь6, ЬЯР5, ТМБ8Б11, ТМРК8Б11Б.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ
Работа выполнена в Донецком Национальном медицинском университете. В исследование отобрано 278 женщин, на момент обследования имевших стойкое отсутствие менструаций как минимум в течение 12 мес. и давших информированное добровольное согласие. Из исследования были исключены женщины, принимавшие заместительную гормональную или антиостеопоротическую терапию, глюкокор-тикостероидные препараты, а также пациенты с наличием овариоэктомии, эндокринных и
метаболических расстройств, гематологических и психических заболеваний, неопластических состояний, хронических заболеваний почек и печени, аутоиммунной патологии, системных заболеваний соединительной ткани, хронических воспалительных заболеваний.
Двухэнергетическая рентгеновская аб-сорбциометрия выполнялась с помощью денситометра «Discovery» (HOLOGIC Inc., США). Диагноз остеопороза и остеопении устанавливался согласно рекомендациям ВОЗ и исходя из показателей Т-критерия.
Тестирование полиморфизмов rs1544410 гена VDR, rs2234693 гена ESR1, rs1800795 гена IL-6, rs1107946 и rs1800012 гена COL1A1, rs3736228 и rs4988321 гена LRP5, rs9594738 и rs9594759 гена TNFSF11, rs3134069 и rs3102735 гена TNFRSF11B осуществляли методом по-лимеразной цепной реакции с использованием реактивов и амплификатора ДТ-96 производства «ДНК-Технология» (Москва, РФ).
В сыворотке крови, забранной натощак, определялись значения аланинаминотрансфе-разы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ), билирубина общего и прямого, щелочной фос-фатазы (ЩФ), у-глютамилтранспептидазы (ГГТП), глюкозы натощак, холестерина общего, липопротеинов высокой (ЛПВП) и низкой (ЛПНП) плотности, триглицеридов, а-амилазы, лактатдегидрогеназы (ЛДГ), креатинина, мочевины, мочевой кислоты, белка общего, альбумина, кальция общего (Са), кальция ионизированного (Са++), магния (Mg), железа (Fe), натрия (Na), калия (K), фосфора (P), цинка (Zn), меди (Cu). Использовались автоматический биохимический анализатор «ChemWell» (США) и наборы реагентов «Global Scientific» (США), «Randox» (Великобритания), «Вектор-Бест» (Россия).
При статистической обработке вычислялись медиана (Ме) и интерквартильный размах (Q1-Q3). Для сравнений центров двух независимых выборок использовался U-тест Манна-Уитни. При множественных сравнениях для трех независимых выборок использовался ранговый однофакторный анализ Крускала-Уоллиса, а затем для парных сравнений - критерий Данна. Статистически значимыми отличия считались при Р<0,05.
РЕЗУЛЬТАТЫ
В таблице 1 представлены результаты обследования трех групп женщин - здоровых, женщин с остеопенией и ОП. Установлено, что пациенты с ОП в отличие от контрольной группы характеризовались повышенной активностью ЩФ (Р<0,05) и сниженными концентрациями К (Р<0,05). Причем, более низкими уровнями К, а также Мg, больные ОП отличались и от женщин с остеопе-нией (Р<0,05). Кроме того, для ОП по сравнению с данными контрольной группы была характер-
на близкая к достоверности тенденция (Р<0,1) к снижению содержания в сыворотке крови Бе и Са++. Следует отметить, что вышеуказанные тенденции достигали достоверного уровня при сравнении пациентов, имеющих ОП, со всеми остальными лицами (контроль + остеопения). Так, значения Бе и Са++ (Ме; Q1-Q3) у больных с ОП (п=81) составили соответственно 13,5 (10,4-16,8) мкмоль/л и 1,15 (1,08-1,23) ммоль/л, что было ниже, чем у остальных 197 женщин - соответственно 14,6 (12,3-17,1) мкмоль/л (Р=0,037) и 1,20 (1,11-1,24) ммоль/л (Р=0,046).
Таблица 1
Значения медианы и интерквартильного размаха Ю1^3) биохимических показателей сыворотки крови при остеопении и остеопорозе у женщин в постменопаузу
Показатели Здоровые (группа 1, п=83) Остеопения (группа 2, п=114) Остеопороз (группа 3, п=81) Р
АЛТ, Ед/л 24,8 (19,1-31,6) 25,3 (20,9-32,2) 24,3 (18,5-29,3) 0,221
АСТ, Ед/л 24,3 (20,0-29,3) 26,1 (21,2-30,1) 25,9 (23,7-29,9) 0,164
Билирубин: - общий, мкмоль/л - прямой, мкмоль/л 11,9 (10,2-14,1) 1,73 (1,36-2,58) 11,6 (10,3-14,3) 1,89 (1,40-2,97) 11,8 (9,7-14,3) 1,82 (1,28-2,73) 0,800 0,881
ЩФ, Ед/л 62,9 (53,8-74,5) 65,2 (55,6-75,1) 70,1 (60,0-82,6)* 0,022
ГГТП, Ед/мл 21,5 (15,6-28,5) 22,6 (15,8-28,3) 22,4 (16,0-30,0) 0,939
Глюкоза натощак, ммоль/л 5,42 (5,03-5,96) 5,26 (4,81-5,85) 5,26 (4,93-5,64) 0,249
Холестерин, ммоль/л 5,98 (5,22-6,55) 5,91 (5,11-6,52) 6,20 (5,18-7,12) 0,393
ЛПВП, ммоль/л 1,51 (1,29-1,68) 1,48 (1,26-1,70) 1,58 (1,29-1,79) 0,216
ЛПВП, ммоль/л 3,77 (3,24-4,21) 3,54 (3,00-4,19) 3,77 (2,92-4,32) 0,368
Триглицериды, ммоль/л 1,16 (0,96-1,59) 1,18 (0,88-1,51) 1,21 (0,94-1,40) 0,803
Альфа-амилаза, Ед/л 72,2 (62,7-82,6) 69,5 (58,2-88,1) 70,8 (61,7-81,4) 0,885
Креатинин, мкмоль/л 75,0 (66,5-87,7) 76,6 (67,4-88,3) 77,4 (67,3-84,3) 0,926
Мочевина, ммоль/л 5,30 (4,30-6,50) 5,75 (4,80-7,30) 5,50 (4,50-6,80) 0,261
Белок общий, г/л 72,7 (67,8-79,3) 73,5 (69,3-79,5) 73,0 (69,2-77,9) 0,593
Альбумин, г/л 39,4 (37,6-41,7) 40,3 (37,8-42,0) 40,0 (38,6-41,4) 0,604
ЛДГ, Ед/л 166,7 (147,5-184,6) 166,2 (125,5-198,4) 167,4 (127,7-200,8) 0,860
Мочевая кислота, мкмоль/л 272,5 (228,3-325,7) 278,8 (232,2-318,5) 260,1 (214,6-312,2) 0,426
Са, ммоль/л 2,33 (2,25-2,40) 2,29 (2,17-2,39) 2,33 (2,20-2,41) 0,175
Са++, ммоль/л 1,22 (1,14-1,25) 1,19 (1,10-1,24) 1,15 (1,08-1,23) 0,051
Мg, ммоль/л 0,80 (0,76-0,84) 0,81 (0,73-0,87) 0,77 (0,73-0,84)# 0,034
Бе, мкмоль/л 14,4 (11,9-16,9) 14,8 (12,6-17,3) 13,5 (10,4-16,8) 0,095
№, ммоль/л 139,7 (137,5-141,9) 139,4 (137,8-141,8) 139,8 (137,5-141,9) 0,967
К, ммоль/л 4,52 (4,28-4,83) 4,47 (3,91-4,92) 4,22 (3,60-4,56)*,# <0,001
Р, ммоль/л 1,13 (0,95-1,27) 1,13 (1,00-1,31) 1,11 (0,96-1,24) 0,390
7п, мкмоль/л 13,5 (11,4-15,4) 13,8 (11,2-15,9) 13,5 (11,8-15,7) 0,906
Си, мкмоль/л 16,5 (13,8-19,0) 16,9 (13,5-18,6) 16,6 (12,8-19,3) 0,970
Примечание: а) значения Р получены в результате множественных сравнений 3-х выборок методом рангового однофакторного анализа Крускала-Уоллиса; б) для парных сравнений использовался критерий Данна: * и ** соответственно Р<0,05 и Р<0,01 при сравнении с 1-ой группой, # и ## - соответственно Р<0,05 и Р<0,01 при сравнении со 2-й группой.
Анализ ассоциаций биохимических показателей с генетическими маркерами показал, что с различной степенью значимости (Р<0,05 - Р<0,01) обладатели генотипа ОС полиморфизма Г81544410 гена УБЯ имели более низкие показатели Са, Са++ и ЩФ, чем лица с генотипом АА или АС (табл.2). Аналогичная ассоциация с низкой активностью ЩФ была выявлена и для генотипа ТТ полиморфизма Г82234693 гена Е8Ш
в сравнении с генотипами СС или СТ (Р<0,01). У гомозигот СС полиморфизма Г81800795 гена 1Ь6 были установлены более высокие значения №, чем у носителей генотипа СС (Р<0,05). Наличие генотипа ТТ полиморфизма Г89594759 гена ТОТ8Б11 сочеталось с более низкими показателями общего и прямого билирубина по сравнению с генотипом СС (Р<0,05), а также Бе по сравнению с генотипами СС (Р<0,05) и СТ (Р<0,01).
Таблица 2
Биохимические показатели сыворотки крови у женщин постменопаузального возраста, имеющих различные генотипы полиморфизмов генов VDR, ESR1, ^6, TNFSF11
Показатели Значения медианы и интерквартильного размаха ^1^3) Р
Группа 1 Группа 2 Группа 3
Генотипы полиморфизма ^1544410 (Взш!) гена УБЯ:
АА (п=31) АС (п=116) СС (п=89)
Са, ммоль/л 2,34 (2,24-2,43) 2,32 (2,23-2,41) 2,28 (2,14-2,37)*,# 0,026
Са++, ммоль/л 1,19 (1,10-1,25) 1,19 (1,11-1,25) 1,13 (1,05-1,20)*,## 0,003
ЩФ, Ед/л 71,8 (57,8-77,1) 72,6 (58,7-85,5) 61,0 (54,1-71,3)*,## <0,001
Генотипы полиморфизма ^2234693 (Руи11) гена Е8Я1:
СС (п=55) СТ (п=118) ТТ (п=63)
ЩФ, Ед/л 72,0 (58,1-84,1) 72,1 (60,0-82,6) 59,4 (50,6-68,1)**,## <0,001
Генотипы полиморфизма ^1800795 (-174 С>С) гена 1Ь6:
СС (п=59) СС (п=120) СС (п=57)
№, ммоль/л 138,5 (137,0-141,0) 139,8 (137,8-141,8) 139,9 (138,0-142,5)* 0,033
Генотипы полиморфизма ^9594759 гена ТОТ8Б11:
СС (п=47) СТ (п=124) ТТ (п=65)
Билирубин (мкмоль/л): - общий - прямой 12,3 (10,8-15,8) 2,04 (1,53-3,19) 12,0 (9,9-14,2) 1,84 (1,38-2,79) 10,4 (9,1-13,0)* 1,56 (1,26-2,37)* 0,013 0,037
Бе, мкмоль/л 14,7 (12,6-17,3) 14,6 (12,0-17,5) 12,9 (10,3-15,2)*,## 0,003
Примечание: а) значения Р получены в результате множественных сравнений 3-х выборок методом рангового однофакторного анализа Крускала-Уоллиса; б) для парных сравнений использовался критерий Данна: * и ** соответственно Р<0,05 и Р<0,01 при сравнении с 1-ой группой, # и ## - соответственно Р<0,05 и Р<0,01 при сравнении со 2-й группой.
В таблице 3 отражены ассоциации изменений биохимических показателей с полиморфизмами генов СОЫА1, ЬЯР5 и ТМБК8Б11Б. В связи с редкой встречаемостью одного из генотипов полиморфизмов ^1107946 гена СОЫА1 (генотип АА, п=8), ^3736228 ЬЯР5 (генотип ТТ, п=7), ^3102735 ТМБК8Б11Б (генотип СС, п=4), женщины с данными сочетаниями аллелей были объединены в одну группу с соответствующими гетерозиготными лицами. Выполненная статистическая обработка материала показала, что полиморфизм Г81107946 гена СОЫА1 имел ассоциации с показателями Са++ (Р=0,037) и ЩФ (Р=0,047), гв3102735 ТМБК8Б11Б
- с уровнем глюкозы (Р=0,033). Женщины с гетерозиготным генотипом (СА) полиморфизма ^4988321 гена ЬЯР5 характеризовались повышенными значениями глюкозы (Р=0,033) и сниженными - общего белка (Р=0,032) и Си (Р=0,026). А для полиморфизма Г83736228 гена ЬЯР5 были обнаружены связи с изменениями АЛТ (Р=0,004), билирубина общего (Р=0,010), ГГТП (Р=0,040), глюкозы (Р=0,010), К (Р=0,030).
Наряду с вышеизложенным необходимо указать, что не было установлено зависимостей биохимических показателей от полиморфизмов гв1800012 гена СОЬ1А1, ^3134069 гена ТМБЯ8Б11Б и Г89594738 гена ТОТ8Б11 (Р>0,05).
Таблица 3
Биохимические показатели сыворотки крови у женщин постменопаузального возраста, имеющих различные генотипы полиморфизмов генов COL1A1, LRP5, TNFRSF11B
Показатели Генотипы полиморфизмов Р*
^1107946 (-1997 С>А) гена СОЬ1А1:
СС (п=170) СА (п=58) + АА (п=8)
Са++, ммоль/л 1,19 (1,09-1,24) 1,14 (1,08-1,20) 0,037
ЩФ, Ед/л 69,1 (58,1-80,3) 64,4 (53,8-75,3) 0,047
^4988321 (1999 О>А; Уа1667Ме^ ЬЯР5:
ОС (п=205) ОА (п=31)
Глюкоза натощак, ммоль/л 5,25 (4,76-5,66) 5,50 (5,05-6,32) 0,033
Белок общий, г/л 73,6 (70,1-79,4) 71,5 (67,4-75,8) 0,032
Си, мкмоль/л 16,8 (14,0-19,3) 15,0 (12,6-17,6) 0,026
^3736228 (3989 С>Т; А1а1330Уа1) ЬЯР5:
СС (п=159) СТ (п=70) + ТТ (п=7)
АЛТ, Ед/л 26,1 (20,9-32,8) 23,0 (19,2-26,4) 0,004
Билирубин общий, мкмоль/л 11,4 (9,6-14,1) 12,4 (10,4-15,1) 0,010
ГГТП, Ед/л 20,2 (15,2-28,0) 25,2 (16,7-29,7) 0,040
Глюкоза натощак, ммоль/л 5,19 (4,69-5,62) 5,49 (5,03-5,97) 0,010
К, ммоль/л 4,33 (3,80-4,78) 4,51 (4,17-4,86) 0,030
^3102735 (163 Т>С) ТМБЯББИБ:
ТТ (п=163) ТС (п=69) + СС (п=4)
Глюкоза натощак, ммоль/л 5,35 (4,87-5,89) 5,08 (4,76-5,55) 0,033
Примечание: * - сравнения между группами при помощи и-теста Манна-Уитни.
ОБСУЖДЕНИЕ
Выполненные исследования позволили установить изменения отдельных биохимических параметров сыворотки крови у женщин с постменопаузальным ОП (повышение активности ЩФ, снижение концентраций К, Мg, Бе, Са++). Полученные результаты согласуются с выводами, сделанными в других исследованиях. Были показаны аналогичной направленности связи ОП с сывороточными показателями ЩФ [3, 5, 7], концентрациями в сыворотке и/или потреблением с пищей Бе [4, 5, 8], К [9, 10], Мg [4, 6, 11], Са [6, 10-12].
Следует отметить, что уровни ряда из вышеуказанных биохимических показателей обнаружили зависимость от некоторых генетических полиморфизмов. Так, генотип ОС полиморфизма Г81544410 гена УБЯ имел ассоциацию с низкими значениями ЩФ, Са, Са++. Тенденция к снижению ЩФ при генотипе ОС подтверждается и другими исследованиями [13]. Необходимо указать, что генотип ОС вышеуказанного полиморфизма является фактором риска развития
постменопаузального ОП [14]. Предполагается, что аллели риска полиморфизма Г81544410 могут обусловливать снижение экспрессии рецептора витамина Б - УБЯ [15], что сопровождается уменьшением регулирующих эффектов витамина Б на клетку. Возникает картина гиповитаминоза Б даже при его достаточном количестве. Результатом этого является ослабление геномных эффектов витамина, направленных на абсорбцию кальция в эпителии кишечника. Развивается и недостаточность механизмов прямого стимулирующего действия витамина на клетки костной системы - остеобласты, основным ферментом которых является ЩФ [16]. В связи с этим становится объяснимой выявленная нами связь генотипа ОС полиморфизма Г81544410 (Б8ш1), который является генетическим предиктором ОП [14], с понижением как сывороточных уровней Са, так и активности ЩФ.
Исходя из роли эстрогенов и их рецепторов в регуляции процессов ремоделирования костной ткани, можно объяснить и выявленную связь низкой активности ЩФ с генотипом ТТ полиморфизма ^2234693 гена Е8М. Считает-
ся, что мутации данного гена могут влиять на структурно-функциональные характеристики эстрогеновых рецепторов альфа (ЕК-а) и тем самым снижать их чувствительность к воздействию эстрогенов. Известно, что в результате связывания со своими рецепторами (ЕК-а) на клетках костной ткани эстрогены способны активировать в остеобластах и остеокластах десятки генов [17]. Результатом является повышение функциональной активности остеобластов и остеоцитов, увеличение апоптоза остеокластов и ингибиция остеокластогенеза. Нарушение же функции ЕК-а может сопровождаться снижением регулирующих эффектов эстрогенов на костную ткань, следствием чего могут быть недостаточная активность остеобластов и усиление резорбтивных процессов. А сниженные показатели ЩФ при наличии генотипа ТТ полиморфизма Г82234693, возможно, и отражают низкую активность остеобластов у носителей данного сочетания аллелей. Подтверждением данному суждению являются данные, свидетельствующие об ассоциации генотипа ТТ полиморфизма Г82234693 гена Е8Ш с повышенным риском развития остеопороза и возникновения низкоэнергетических переломов [18-21].
Обращает внимание относительно большое количество биохимических маркеров, изменения которых были связаны с полиморфными вариантами гена ЬЯР5. Нами были выявлены ассоциации уровней глюкозы, общего белка и Си с полиморфизмом ^4988321 гена ЬЯР5, показателей АЛТ, общего билирубина, ГГТП, глюкозы и К с полиморфизмом Г83736228 гена ЬЯР5. Белок, связанный с рецептором липопротеинов низкой плотности 5 типа, который кодируется геном ЬЯР5, является важным элементом канонического Wnt-сигнального пути - одного из важнейших молекулярных сигнальных путей, который регулирует эмбриональное развитие и дифференцировку различных типов клеток. Поэтому мутации гена ЬЯР5 могут сопровождаться как изменением активности костных клеток, процессов костеобразования и резорбции, так и быть причиной особенностей созревания, дифференцировки клеток других тканей организма человека [22, 23]. Кроме того, канонический Wnt-сигнальный путь, в том числе и белок ЬЯР5, играет ключевую роль в метаболизме ли-пидов и углеводном обмене. Поэтому изменения вышеуказанного сигнального пути, в том числе обусловленные генетическими факторами, могут, конечно же, отражаться и на биохимических параметрах сыворотки крови. Судить о том, насколько эти связи актуальны в механизмах, посредством которых мутации гена ЬЯР5 способствуют развитию постменопаузального
ОП, весьма сложно. Не исключено, что вышеуказанные биохимические особенности женщин с различными вариантами гена LRP5 и не оказывают прямого влияния на процессы ремоде-лирования костной ткани. Вместе с тем важно обратить внимание на ассоциацию генотипов GA (rs4988321), СТ и ТТ (rs3736228) гена LRP5 с увеличением концентраций глюкозы натощак. Известно, что эти же генотипы являются и предикторами постменопаузального ОП [24]. А риск остеопоротических изменений, как доказано многими исследованиями, увеличивается у пациентов с сахарным диабетом и в настоящее время не возникает сомнений в том, что обменные процессы в костной ткани и метаболизм глюкозы тесно связаны друг с другом [25, 26].
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Таким образом, установлено, что у женщин постменопаузального возраста с остеопоро-зом в отличие от здоровых лиц в сыворотке крови повышена активность щелочной фос-фатазы (Р<0,05) и снижены концентрации калия (Р<0,05), а по сравнению с пациентами с остеопенией - понижены уровни калия и магния (Р<0,05). Кроме того, больные остеопоро-зом имеют более низкие концентрации железа (Р=0,037) и кальция ионизированного (Р=0,046), чем все остальные обследованные женщины. Уровни ряда биохимических параметров крови характеризуются наличием связей (Р<0,05) с генетическими полиморфизмами генов кандидатов постменопаузального остеопоро-за - rs1544410 гена VDR, rs2234693 гена ESR1, rs1800795 гена IL6, rs9594759 гена TNFSF11, rs1107946 гена COL1A1, rs3102735 TNFRSF11B, rs4988321 и rs3736228 гена LRP5. Взаимосвязей же полиморфизмов rs1800012 гена COL1A1, rs3134069 гена TNFRSF11B и rs9594738 гена TNFSF11 с биохимическими показателями не установлено (Р>0,05). Полученные данные отражают патогенетические механизмы постменопа-узального остеопороза и могут быть использованы для разработки индивидуализированных схем лечебно-профилактических мероприятий.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Conflict of Interests. The authors have no conflict of interests to declare.
ЛИТЕРАТУРА
1.Лесняк О.М. Международные научные проекты в области остеопороза: общие усилия, одна цель. Российский семейный врач. 2016;20(2):43-6. doi: 10.17816/ RFD2016243-46.
2018, т. 8, № 2
2.Boudin E., Van Hul W. Mechanisms in Endocrinology: Genetics of human bone formation. Eur J Endocrinol. 2017;177(2):69-83. doi: 10.1530/EJE-16-0990.
3.Bian L.Q., Li R.Z., Zhang Z.Y., Jin Y.J., Kang H.W., Fang Z.Z., Park Y.S., Choi Y.H. Effects of total bilirubin on the prevalence of osteoporosis in postmenopausal women without potential liver disease. J Bone Miner Metab. 2013;31(6):637-43. doi: 10.1007/s00774-013-0452-y.
4.Okyay E., Ertugrul C., Acar B., Sisman A.R., Onvural B., Ozaksoy D. Comparative evaluation of serum levels of main minerals and postmenopausal osteoporosis. Maturitas. 2013;76(4):320-5. doi: 10.1016/j. maturitas.2013.07.015.
5.Cho J.H., Kim M.T., Lee H.K., Hong I.S., Jang H.C. Factor analysis of biochemical markers associated with bone mineral density in adults. J Phys Ther Sci. 2014;26(8):1225-9. doi: 10.1589/jpts.26.1225.
6.Alghadir A.H., Gabr S.A., Al-Eisa E.S., Alghadir M.H. Correlation between bone mineral density and serum trace elements in response to supervised aerobic training in older adults. Clin Interv Aging. 2016;11:265-73. doi: 10.2147/CIA.S100566.
7.Kim S.W., Lee J.M., Ha J.H., Kang H.H., Rhee C.K., Kim J.W., Moon H.S., Baek K.H., Lee S.H. Association between vitamin D receptor polymorphisms and osteoporosis in patients with COPD. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2015;10:1809-17. doi: 10.2147/COPD. S91576.
8.Zheng J., Mao X., Ling J., He Q., Quan J. Low serum levels of zinc, copper, and iron as risk factors for osteoporosis: a meta-analysis. Biol Trace Elem Res. 2014;160(1):15-23. doi: 10.1007/s12011-014-0031-7.
9.Kong S.H., Kim J.H., Hong A.R., Lee J.H., Kim S.W., Shin C.S. Dietary potassium intake is beneficial to bone health in a low calcium intake population: the Korean National Health and Nutrition Examination Survey (KNHANES) (2008-2011). Osteoporos Int. 2017;28(5):1577-85. doi: 10.1007/s00198-017-3908-4.
10.Wawrzyniak A., Klimczyk P., Wozniak A., Anyzewska A., Leonkiewicz M. Assessment of differences in nutrients consumption in women diagnosed with osteoporosis as compared to a healthy control group. Rocz Panstw Zakl Hig. 2017;68(2):143-9.
11.Mahdavi-Roshan M., Ebrahimi M., Ebrahimi A. Copper, magnesium, zinc and calcium status in osteopenic and osteoporotic post-menopausal women. Clin Cases Miner Bone Metab. 2015;12(1):18-21. doi: 10.11138/ ccmbm/2015.12.1.018.
12.Thulkar J., Singh S., Sharma S., Thulkar T. Preventable risk factors for osteoporosis in postmenopausal women: Systematic review and meta-analysis. J Midlife Health. 2016;7(3):108-13.
13.Conti V., Russomanno G., Corbi G., Toro G., Simeon V., Filippelli W., Ferrara N., Grimaldi M., D'Argenio V., Maffulli N., Filippelli A. A polymorphism at the translation start site of the vitamin D receptor gene is associated with the response to anti-osteoporotic therapy
in postmenopausal women from southern Italy. Int J Mol Sci. 2015;16(3):5452-66. doi: 10.3390/ijms16035452.
14.Майлян Э.А., Резниченко Н.А. Ассоциации полиморфизма 283 A>G (BSMI) гена рецептора витамина D с остеопорозом у женщин в постменопаузальном периоде. Таврический медико-биологический вестник. 2016;19(3):70-8.
15.Li W.F., Hou S.X., Yu B., Li M.M., Ferec C., Chen J.M. Genetics of osteoporosis: accelerating pace in gene identification and validation. Hum Genet. 2010;127(3):249-85. doi: 10.1007/s00439-009-0773-z.
16.Майлян Э.А., Резниченко Н.А., Майлян Д.Э. Регуляция витамином D метаболизма костной ткани. Медицинский вестник Юга России. 2017;(1):12-20. doi: 10.21886/2219-8075-2017-1.
17.Поворознюк В.В., Резниченко Н.А., Майлян Э.А. Современные представления о механизмах прямой регуляции эстрогенами процессов ремоделирования костной ткани. Проблемы остеологии. 2013;16(4):19-23.
18.Kurt O., Yilmaz-Aydogan H., Uyar M., Isbir T., Seyhan M.F., Can A. Evaluation of ERa and VDR gene polymorphisms in relation to bone mineral density in Turkish postmenopausal women. Mol Biol Rep. 2012;39(6):6723-30. doi: 10.1007/s11033-012-1496-0.
19.Tural S., Kara N., Alayli G., Tomak L. Association between osteoporosis and polymorphisms of the bone Gla protein, estrogen receptor 1, collagen 1-A1 and calcitonin receptor genes in Turkish postmenopausal women. Gene. 2013;515(1):167-72. doi: 10.1016/j.gene.2012.10.041.
20.Tang L., Cheng G.L., Xu Z.H. Association between estrogen receptor a gene (ESR1) PvuII (C/T) and XbaI (A/G) polymorphisms and hip fracture risk: evidence from a meta-analysis. PLoS One. 2013;8(12):e82806. doi: 10.1371/journal.pone.0082806.
21.Wang J., Feng G., Li H., Li W., Pan Z., Wang J. Estrogen receptor a (ESR1) IVS1-397T>C polymorphism lowers risk of fracture. Int J Clin Exp Med. 2015;8(8):12696-705.
22.Ring A., Kim Y.M., Kahn M. Wnt/catenin signaling in adult stem cell physiology and disease. Stem Cell Rev. 2014;10(4): 512-25. doi: 10.1007/s12015-014-9515-2.
23.Staal F.J., Chhatta A., Mikkers H. Caught in a Wnt storm: Complexities of Wnt signaling in hematopoiesis. Exp Hematol. 2016;44(6):451-7. doi: 10.1016/j. exphem.2016.03.004.
24.Майлян ЭА. Ассоциации отдельных полиморфизмов генов LRP5 и IL-6 с постменопаузальным остеопорозом. Сибирское медицинское обозрение. 2017;(6):98-103. doi: 10.20333/2500136-2017-6-98-103.
25.Kanazawa I. Interaction between bone and glucose metabolism [Review]. Endocr J. 2017;64(11):1043-53. doi: 10.1507/endocrj.EJ17-0323.
26.Karner C.M., Long F. Glucose metabolism in bone. Bone. 2017: S8756-3282(17)30298-3. doi: 10.1016/j. bone.2017.08.008.
REFERENCES
1.Lesnyak OM. International research projects in the osteoporosis: common efforts, one goal. Russian family doctor. 2016;20(2):43-6. (in Russ) doi: 10.17816/ RFD2016243-46.
2.Boudin E, Van Hul W. Mechanisms in Endocrinology: Genetics of human bone formation. Eur J Endocrinol. 2017;177(2):69-83. doi: 10.1530/EJE-16-0990.
3.Bian LQ, Li RZ, Zhang ZY, Jin YJ, Kang HW, Fang ZZ, Park YS, Choi YH. Effects of total bilirubin on the prevalence of osteoporosis in postmenopausal women without potential liver disease. J Bone Miner Metab. 2013;31(6):637-43. doi: 10.1007/s00774-013-0452-y.
4.Okyay E, Ertugrul C, Acar B, Sisman AR, Onvural B, Ozaksoy D. Comparative evaluation of serum levels of main minerals and postmenopausal osteoporosis. Maturitas. 2013;76(4):320-5. doi: 10.1016/j. maturitas.2013.07.015.
5.Cho JH, Kim MT, Lee HK, Hong IS, Jang HC. Factor analysis of biochemical markers associated with bone mineral density in adults. J Phys Ther Sci. 2014;26(8):1225-9. doi: 10.1589/jpts.26.1225.
6.Alghadir AH, Gabr SA, Al-Eisa ES, Alghadir MH. Correlation between bone mineral density and serum trace elements in response to supervised aerobic training in older adults. Clin Interv Aging. 2016;11:265-73. doi: 10.2147/CIA.S100566.
7.Kim SW, Lee JM, Ha JH, Kang HH, Rhee CK, Kim JW, Moon HS, Baek KH, Lee SH. Association between vitamin D receptor polymorphisms and osteoporosis in patients with COPD. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2015;10:1809-17. doi: 10.2147/COPD.S91576.
8.Zheng J, Mao X, Ling J, He Q, Quan J. Low serum levels of zinc, copper, and iron as risk factors for osteoporosis: a meta-analysis. Biol Trace Elem Res. 2014;160(1):15-23. doi: 10.1007/s12011-014-0031-7.
9.Kong SH, Kim JH, Hong AR, Lee JH, Kim SW, Shin CS. Dietary potassium intake is beneficial to bone health in a low calcium intake population: the Korean National Health and Nutrition Examination Survey (KNHANES) (2008-2011). Osteoporos Int. 2017;28(5):1577-85. doi: 10.1007/s00198-017-3908-4.
10.Wawrzyniak A, Klimczyk P, Wozniak A, Anyzewska A, Leonkiewicz M. Assessment of differences in nutrients consumption in women diagnosed with osteoporosis as compared to a healthy control group. Rocz Panstw Zakl Hig. 2017;68(2):143-9.
11.Mahdavi-Roshan M, Ebrahimi M, Ebrahimi A. Copper, magnesium, zinc and calcium status in osteopenic and osteoporotic post-menopausal women. Clin Cases Miner Bone Metab. 2015;12(1):18-21. doi: 10.11138/ccmbm/2015.12.1.018.
12.Thulkar J, Singh S, Sharma S, Thulkar T. Preventable risk factors for osteoporosis in postmenopausal women: Systematic review and meta-analysis. J Midlife Health. 2016;7(3):108-13.
13.Conti V, Russomanno G, Corbi G, Toro G, Simeon V, Filippelli W, Ferrara N, Grimaldi M, D'Argenio V, Maffulli N, Filippelli A. A polymorphism at the translation start site of the vitamin D receptor gene is associated with the response to anti-osteoporotic therapy in postmenopausal women from southern Italy. Int J Mol Sci. 2015;16(3):5452-66. doi: 10.3390/ijms16035452.
14.Maylyan EA, Reznichenko NA. Association between 283 A>G (BSMI) polymorphism of vitamin D receptor gene and osteoporosis in postmenopasal women. Tavricheskiy Mediko-Biologicheskiy Vestnik. 2016;19(3):70-8. (in Russ)
15.Li WF, Hou SX, Yu B, Li MM, Ferec C, Chen JM. Genetics of osteoporosis: accelerating pace in gene identification and validation. Hum Genet. 2010;127(3):249-85. doi: 10.1007/s00439-009-0773-z.
16.Maylyan EA, Reznichenko NA, Maylyan DE. Vitamin D regulation of bone metabolism. Medical Herald of the South of Russia. 2017;(1):12-20. (In Russ.) doi: 10.21886/2219-8075-2017-1.
17.Povoroznyuk VV, Reznichenko NA, Maylyan EA. The modern ideas about the mechanisms of the direct estrogen-associated regulation of the bone tissue remodeling processes. Problems of osteology. 2013;16(4):19-23.
18.Kurt O, Yilmaz-Aydogan H, Uyar M, Isbir T, Seyhan MF, Can A. Evaluation of ERa and VDR gene polymorphisms in relation to bone mineral density in Turkish postmenopausal women. Mol Biol Rep. 2012;39(6):6723-30. doi: 10.1007/s11033-012-1496-0.
19.Tural S, Kara N, Alayli G, Tomak L. Association between osteoporosis and polymorphisms of the bone Gla protein, estrogen receptor 1, collagen 1-A1 and calcitonin receptor genes in Turkish postmenopausal women. Gene. 2013;515(1):167-72. doi: 10.1016/j. gene.2012.10.041.
20.Tang L, Cheng GL, Xu ZH. Association between estrogen receptor a gene (ESR1) PvuII (C/T) and XbaI (A/G) polymorphisms and hip fracture risk: evidence from a meta-analysis. PLoS One. 2013;8(12):e82806. doi: 10.1371/journal.pone.0082806.
21.Wang J, Feng G, Li H, Li W, Pan Z, Wang J. Estrogen receptor a (ESR1) IVS1-397T>C polymorphism lowers risk of fracture. Int J Clin Exp Med. 2015;8(8):12696-705.
22.Ring A, Kim YM, Kahn M. Wnt/catenin signaling in adult stem cell physiology and disease. Stem Cell Rev. 2014;10(4): 512-25. doi: 10.1007/s12015-014-9515-2.
23.Staal FJ, Chhatta A, Mikkers H. Caught in a Wnt storm: Complexities of Wnt signaling in hematopoiesis. Exp Hematol. 2016;44(6):451-7. doi: 10.1016/j. exphem.2016.03.004.
24.Maylyan EA. Associations of separate polymorphisms of LRP5 and IL-6 genes with postmenopausal osteoporosis. Siberian Medical Review. 2017;(6):98-103. (in Russ) doi: 10.20333/2500136-20176-98-103.
25.Kanazawa I. Interaction between bone and glucose metabolism [Review]. Endocr J. 2017;64(11):1043-53. doi: 10.1507/endocrj.EJ17-0323.
26.Karner CM, Long F. Glucose metabolism in bone. Bone. 2017: S8756-3282(17)30298-3. doi: 10.1016/j. bone.2017.08.008.
