CC BY
302
—
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2014 УДК 616.9-022.6/.7-093.2-078.33
Смирнов И. Е., Митюшин И. Л., Кучеренко А. Г., Бакрадзе М. Д.
ЦИТОКИНОВЫЙ ПРОФИЛЬ ПРИ БАКТЕРИАЛЬНОЙ И ВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИИ У ДЕТЕЙ
Научный центр здоровья детей, 119991, Москва, Ломоносовский просп., 2, стр. 1
Представлены данные сравнительного анализа изменений содержания цитокинов в сыворотке крови детей с острой воспалительной патологией в различных клинико-морфологических группах. Было обследовано 180 детей в возрасте от 6 мес до 15 лет с острыми лихорадочными состояниями, обусловленными бактериальной (n = 93) и вирусной (n = 87) инфекцией. Установлено значимое увеличение сывороточных концентраций изученных цитокинов, более выраженное у больных с бактериальной инфекцией, чем у детей с вирусной инфекцией. Эти изменения уровней интерлейкинов в крови сопровождались значимым увеличением их соотношений в сторону преобладания провоспалительных цитокинов. Выявлены также разнонаправленные изменения содержания цитокинов в зависимости от уровней в крови С-реактивного белка, прокальцитонина и показателей нейтрофилеза. Установленные изменения уровней цитокинов в крови детей с острыми инфекциями являются показателем активации иммунокомпетентных клеток в ответ на бактериальное воспаление и позволяют более точно диагностировать вирусные и бактериальные инфекции.
Ключевые слова: цитокины; интерлейкины; цитокиновый профиль; острое воспаление; бактериальная и вирусная инфекция у детей.
Smirnov I. Е., Mityushin I. L., Kucherenko A. G., Bakradze M. D.
CYTOKINE PROFILE IN BACTERIAL AND VIRAL INFECTIONS IN CHILDREN
Scientific Centre of Child Healthcare, 2, bld. 1, Lomonosov avenue, Moscow, Russian Federation, 119991
There are presented data of the comparative analysis of the changes of the cytokines content in the serum of children with acute inflammatory pathology of the respiratory system in various clinical and morphological groups. 180 children at the age from 6 months till 15 years with acute febrile conditions caused by bacterial (n = 93) and viral (n = 87) infections were examined. The significant increase in serum concentrations of studied cytokines in patients with bacterial infection was established to be more pronounced than in children with a viral infection. These changes in blood levels of interleukin were accompanied by a significant rise in their interrelationships towards proinflammatory cytokines predominance. Differently directed changes in the cytokines content in dependence on blood levels of С-reactive protein, procalcitonin and indices of neutrocytosis were revealed also. Established changes in the blood levels of cytokines in children with acute infections are an indicator of the activation of immune cells in response to bacterial inflammation and allow to make a diagnosis of viral and bacterial infections more accurately.
Key words : children.
cytokines; interleukins; cytokine profile; acute inflammation; bacterial and viral infections in
актериальные и вирусные инфекции дыхательных путей у детей часто встречаются в повседневной практике педиатров. Несмотря на широкий спектр антибактериальной терапии, заболеваемость детей остается высокой, является частой причиной их госпитализации и формирования хронических форм патологии [1-6]. Актуальность этой темы в значительной мере связана с постоянным ростом резистентности микроорганизмов к антибактериальным препаратам ввиду чрезмерного использования антибиотиков, нерационального лечения, наличия сопутствующей патологии. Эти факторы требуют определения возможностей активации защитно-приспособительных систем растущего организма в борьбе с патогенными агентами. В этом аспекте, бесспорно, существенная роль принадлежит иммунной системе. В иммунных механизмах важные регуляторные функции выполняют цитокины, которые продуцируются клетками иммунной системы и как ее медиаторы, обеспечивают межклеточную коо-
Для корреспонденции: Смирнов Иван Евгеньевич, доктор мед. наук, проф., зам. директора по научной работе НИИ педиатрии ФГБНУ НЦЗД, e-mail: smirmov@nczd.ru
перацию, позитивную и негативную иммунорегуля-цию [7-10]. В настоящее время к перечню уже изученных цитокинов прибавилось множество вновь открытых, и выделены целые семейства этих молекул, объединенных сходством структуры или функций [11, 12]. Однако в клинической практике обычно используется определение ограниченного набора цито-кинов, уже зарекомендовавших себя как важные показатели иммунного статуса больного, отражающие интенсивность локального и/или системного ответа на инфекцию [12-14]. Среди них выделяют цитокины врожденного иммунитета (И-1Р, ТКШа, ШК-а, И-8, 11-6, рецепторный антагонист И-1 (И-Яа), II-10), секретируемые преимущественно вспомогательными клетками, и адаптивного иммунного ответа (И-2, ШК-у, 11-4), главными клетками, продуцентами которых являются Т-хелперы 1-го и 2-го типов (ТЫ и ^2) [11, 12]. В последние годы формируется представление о первостепенной роли системы цитоки-нов врожденного и приобретенного иммунитета в защите организма от инфекций. Многочисленные факты указывают на наличие тесной взаимосвязи между уровнем продукции этих молекул и клиническими характеристиками инфекционного процесса [12, 14,
Смирнов И. Е., Митюшин И. Л., Кучеренко А. Г., Бакрадзе М. Д.
проведение анализа показании к применению и оценки эффективности антибактериальной терапии.
В связи с изложенным целью настоящей работы явился сравнительный анализ содержания цито-кинов у детей с острой воспалительной патологией разной степени тяжести в различных клинико-морфологических группах.
Материалы и методы
Было обследовано 180 детей в возрасте от 6 мес до 15 лет с острыми лихорадочными состояниями, обусловленными инфекцией. Все обследованные дети были распределены в две группы: 1-ю группу составили 93 больных с различными формами острой бактериальной инфекции, протекавшей с выраженным лихорадочным синдромом (тонзиллит, эпиглотит, синусит, острый гнойный отит, пиелонефрит, пневмония), а также сочетанием указанных двух и более форм бактериальной патологии. Дети с бактериальной инфекцией были распределены на 2 подгруппы: 60 больных с локализованными формами и 33 пациента с генерализованной инфекцией.
2-ю группу составили 87 детей с острой респираторной вирусной инфекцией, острым вирусным ла-ринготрахеитом, острым обструктивным бронхитом.
Референтную группу составили 12 условно здоровых детей того же возраста.
В группу обследованных были включены дети, не имевшие проявлений атопии и хронических соматических заболеваний, не получавшие за последние 2 нед антибактериальной терапии.
Всем больным проводилось комплексное обследование, включавшее сбор анамнеза, общий клинический и оториноларингологический осмотр, лабораторные и инструментальные исследования, что было одобрено локальным этическим комитетом. На проведение всех необходимых исследований было получено добровольное информированное согласие.
Для дифференциальной диагностики острых тонзиллитов различной этиологии применяли бактериологическое исследование материала с небных миндалин, экспресс-исследование материала с небных миндалин на гемолитический стрептококк с помощью индивидуального быстрого иммунохрома-тографического теста, выявление антигенов респираторных вирусов в смывах из носоглотки методом ПЦР и ИФА крови для выявления Эпштейна-Барр вирусной инфекции [23-26]. Наряду с исследованиями цитокинов у всех больных проводили определение других маркеров острого воспаления: определение С-реактивного белка (СРБ) и прокальцитонина (ПКТ) в сыворотке крови [27-30].
Определение содержания интерлейкинов - IL-2, IL-4, IL-6, IL-8, IL-10 и фактора некроза опухоли (TNFa) в крови выполняли методом энзимсвязанного иммуносорбентного анализа ELISA на анализаторе Униплан (Россия) с использованием коммерческих наборов реагентов.
Все полученные данные обработаны статистиче-
15]. Цитокины - это иммунорегуляторные пептиды, продуцируемые клетками иммунной системы в ответ на воздействие антигенов. Сеть цитокинов является важнейшим инструментом иммунной системы, осуществляющим взаимодействие клеток разного типа в иммунном ответе [12, 16]. Цитокины регулируют выраженность и продолжительность воспалительного и иммунного ответов, они действуют в очень низких концентрациях, связываясь с высокоаффинными рецепторами на поверхности клеток-мишеней. Некоторые из цитокинов существуют не только в форме циркулирующих молекул, но и в виде молекул, тесно связанных с мембраной клетки-продуцента (ТКБа, И-1) [11, 12, 17, 18].
Для большинства цитокинов характерны плейо-тропность, дублирующие и перекрывающие эффекты, взаимодействие разных молекул в единой регуляторной сети. Провоспалительные цитокины действуют на иммунокомпетентные клетки, инициируя воспалительный ответ [12, 18-20]. В эту группу входят интерлейкины (И-1, И-6, И-8, И-12), интерфероны (1БК-Р, 1БК-у), фактор некроза опухоли (ТОТа) [11, 12]. Показано, что ТОТа является плюрипотентным цитокином, который продуцируется моноцитами и макрофагами и в период запуска воспаления он активирует эндотелий, повышает экспрессию молекул адгезии на эндотели-альных клетках, способствует адгезии лейкоцитов к эндотелию, активирует лейкоциты, индуцирует продукцию других провоспалительных цитокинов, обладающих синергичным действием: И-, И-6, И-8, ^-р, СМ^Б [11, 12]. И-8 синтезируется преимущественно моноцитами, макрофагами и нейтрофилами. Важнейшей биологической функцией И-8 является селективная для нейтрофилов высокая хемоаттрактантная активность. И-8 усиливает адгезию нейтрофилов к эндотелию и их де-грануляцию (экзоцитоз), инициирует массивную инфильтрацию тканей нейтрофилами [12, 17, 21, 22]. На основании этих данных постоянно расширяются области инфекционной патологии, в которых определение уровня цитокинов в крови может дать практически ценную информацию для диагностики или прогноза течения инфекции, а также мониторинга эффекта терапии [12, 14, 21]. Для реализации такого мониторинга в последние годы используется определение цитокинового профиля, который является методом тестирования организма на уровень цитокинов - информационных молекул, регулирующих реакцию иммунитета в ответ на инфекцию [12, 18]. Цитокины сыворотки крови, возможно, являются одними из ранних предикторов формирования и тяжести острых инфекций, и их уровень может быть использован уже в приемном отделении при принятии решения о возможности амбулаторного лечения, необходимости экстренной терапии и госпитализации данного больного [11, 12, 14]. Изучение изменений содержания цито-кинов сыворотки крови поможет определить роли этих показателей в дифференциальной диагностике инфекционного и неинфекционного генеза, их связь с другими маркерами острого воспаления,
ски с использованием программного пакета Statistica 6.1 ^аИБой 1пс).
Результаты и обсуждение
Анализ полученных данных показал, что у больных с бактериальной инфекцией были увеличены сывороточные концентрации ТКШа и И-10 соответственно в 1,2 и 1,3 раза по сравнению с референтной группой. Уровни И-4 и И-6 были повышены более чем в 2 раза (соответственно в 2,8 и 2,4 раза). При этом максимально увеличивались концентрации И-8, которые превышали референтные уровни более чем в 4,3 раза (табл. 1). Эти изменения эндогенной продукции интерлейкинов в крови детей с бактериальной инфекцией сопровождались значимым увеличением их соотношений в сторону преобладания провоспалительных цитокинов (табл. 2). У детей с вирусной инфекцией было выявлено менее выраженное увеличение сывороточных концентраций изученных интерлейкинов по сравнению с уровнями у детей референтной группы (табл. 3). При этом содержание И-6, И-8 и И-10 было существенно меньшим, чем у больных с бактериальной инфекцией. Так, при вирусной инфекции у детей уровни И-10 в крови были
снижены более чем в 2 раза по сравнению с его содержанием у больных с бактериальной инфекцией. Эти изменения уровней названных цитокинов способствовали существенному увеличению соотношения концентраций И-6, И-8, И-10 в сторону преобладания провоспалительных цитокинов, значимому не только относительно контрольной группы, но и их содержания у детей с бактериальной инфекцией (табл. 4).
Сравнительный анализ уровней цитокинов в крови с показателями концентраций СРБ выявил существенное увеличение (в 9,5 раза) концентрации И-8 при уровне СРБ выше 60 мг/л (1-я подгруппа) и в 4,9 раза у больных с уровнем СРБ ниже 60 мг/л (2-я подгруппа). При этом у больных с содержанием СРБ ниже 60 мг/л было выявлено значимое уменьшение (1,6 раза) продукции И-10 как относительно контрольной группы, так и относительно уровней у детей 1-й подгруппы.
Анализ зависимости продукции цитокинов от уровня в крови ПКТ выявил существенные изменения содержания И-8 и И-10, тогда как со стороны И-2, И-4, И-6 и ТКШа изменений не обнаружено. У больных детей сывороточные концентрации И-10 были снижены в группе с уровнем ПКТ меньше 0,5
Таблица 1
Изменения уровней цитокинов в сыворотке крови детей с бактериальной инфекцией
Группы больных ТКШа(нг/мл) И-2 (нг/мл) И-4 (нг/мл) И-6 (нг/мл) И-8 (нг/мл) И-10 (нг/мл)
С бактериальной инфекцией (п = 93) 3,98 ± 0,18* 10,94 ± 0,38 9,21 ± 1,24* 19,15 ± 1,73* 61,0 ± 9,44* 15,98 ± 1,11
Референтная группа (п = 12) 3,05 ± 0,26 10,01 ± 0,50 3,21 ± 0,44 7,91 ± -,80 14,14 ± 2,43 13,85 ± 0,70
Примечание. Здесь и в других таблицах звездочкой обозначены уровни значимости различий по сравнению с референтной группой: * -р < 0,05; # - по сравнению с уровнем у детей с бактериальной инфекцией -р < 0,05.
Таблица 2
Изменения соотношений концентрации цитокинов у детей с бактериальной инфекцией
Группы больных Соотношения концентраций цитокинов (усл. ед.)
1Ь-2/И-10 1Ь-4/И-10 И-6ЛЬ-10 1Ь-8/И-10
С бактериальной инфекцией (п = 93) 0,71 ± 0,12* 0,59 ± 0,09* 1,19 ± 0,11* 3,44 ± 0,17*
Референтная группа(п=12) 0,74 ± 0,16 0,22 ± 0,07 0,55 ± 0,09 1,11 ± 0,12
Таблица 3
Изменения уровней цитокинов в сыворотке крови детей с вирусной инфекцией
Группы больных ТКШа (нг/мл) И-2 (нг/мл) И-4 (нг/мл) И-6 (нг/мл) И-8 (нг/мл) И-10 (нг/мл)
С вирусной инфекцией (п = 87) 3,06 ± 0,17 14,81 ± 0,52* 7,64 ± 0,74* 14,39 ± 0,88*,# 41,44 ± 3,05*,# 7,07 ± 0,32*,#
Референтная группа (п = 12) 3,05 ± 0,26 10,01 ± 0,50 3,21 ± 0,44 7,91 ± 0,80 14,14 ± 2,43 13,85 ± 0,70
Смирнов И. Е., Митюшин И. Л., Кучеренко А. Г., Бакрадзе М. Д.
-17-
Таблица 4
Изменения соотношений концентраций цитокинов у детей с вирусной инфекцией
Группы больных Соотношения концентраций цитокинов (усл. ед.)
IL-2/IL-10 IL-4/IL-10 IL-6/IL-10 IL-8/IL-10
С вирусной инфекцией (n = 87) 1,65 ± 0,13*,* 1,22 ± 0,19*,* 2,23 ± 0,16*,* 5,14 ± 0,27*,*
Референтная группа(n = 12) 0,74 ± 0,16 0,22 ± 0,07 0,55 ± 0,09 1,11 ± 0,12
нг/мл, однако она в 4,5 раза превышала контрольные значения. По мере возрастания содержания ПКТ до 2 нг/мл и более содержание IL-8 в сыворотке крови увеличивалось относительно контрольной группы в 13,8 раза и оказалось наибольшим у этих больных [17, 31]. При этом содержание IL-10 у детей с наименьшим уровнем ПКТ было в 2 раза ниже нормы с последующим дальнейшим его возрастанием. Наиболее высоким (в 1,6 раза) уровень IL-10 оказался у больных с уровнем ПКТ больше 10 нг/мл. Наряду с этим нами установлена зависимость изменений содержания цитокинов от показателей нейтрофилеза. У больных с уровнем нейтрофилов ниже 10 000 в 1 мкл (1-я подгруппа) концентрация IL-8 была в 2 раза ниже, чем у больных с высоким нейтрофилезом (более 10 000 в 1 мкл - 2-я подгруппа), однако в 4,7 раза превышала контрольные значения. Концентрация I1-10 в крови больных 1-й подгруппы была ниже контрольных значений, но увеличивалась до уровней у детей референтной группы во 2-й подгруппе. При этом увеличивались также уровни TNFa, IL-2 и IL-4. Ранее было показано, что IL-4 оказывает выраженное влияние на образование других цитокинов посредством участия в иммунном ответе. Он ограничивает синтез макрофагами ряда провоспалительных цито-кинов и образование высокоактивных метаболитов кислорода и азота [3, 7, 20, 21].
Таким образом, установленные изменения уровней цитокинов в крови детей с острыми инфекциями позволяют более точно диагностировать вирусные и бактериальные инфекции, так же как известные маркеры воспаления: лейкоцитоз, содержание СРБ и ПКТ. При этом ключевыми цитокинами являются IL-4, IL-6 и IL-8. Однако имеются данные, не позволяющие однозначно интерпретировать всякое повышение уровня этих маркеров как признак бактериального воспаления [1, 2, 32]. Так, показано, что ни уровень лейкоцитоза, ни абсолютное число нейтро-филов не являлись надежными маркерами бактериальной инфекции у больных с гиперпирексией [32]. У детей первых месяцев жизни с вирусным бронхио-литом лишь лейкоцитоз выше 30 • 109/л может указывать на наличие тяжелой бактериальной инфекции [31, 33]. В исследовании В. Gomez и соавт. [30] было показано, что уровень ПКТ 0,5 нг/мл ассоциируется с инвазивной бактериальной инфекцией (OP = 21,7), при том, что уровень менее 0,5 нг/мл снижает вероятность типичной бактериальной инфекции до 0,5%. Уровень ПКТ = 2 нг/мл повышает вероятность инва-
зивной бактериальной инфекции лишь до 19,3% [30]. Ранее было установлено также, что типичная бактериальная инфекция маловероятна при уровне СРБ < 30 мг/л и ПКТ < 2 нг/мл. Точно так же при инфекции мочевых путей более половины больных имеют низкий уровень маркеров; резкое повышение последних свидетельствует о поражении почечной паренхимы [1, 6, 13, 32, 34].
Как показано выше, нами выявлены существенно более высокие уровни ключевых провоспалительных цитокинов И-4, И-6, И-8 в сыворотке крови детей с острой бактериальной инфекцией по сравнению со здоровыми детьми, что является показателем активации иммунокомпетентных клеток в ответ на бактериальное воспаление [12, 32]. В этих условиях каскадный характер действия цитокинов определяется тем, что один цитокин индуцирует продукцию другого цитокина (например, И-1 индуцирует продукцию И-2, И-6, И-8, ЮТа и др.). Не менее распространено взаимодействие цитокинов путем влияния на экспрессию цитокиновых рецепторов: например, 11-1 усиливает продукцию Т-лимфоцитами И-2 и экспрессию его рецепторов, 11-4 и И-5 повышают экспрессию И-2Я, а ТСБ-Р снижает ее. Потеря ТОТЯ или недостаточность их синтеза являются причиной резистентности к действию Т№а [12, 32, 35]. Внеклеточные части рецепторов могут существовать вне клеток как растворимые рецепторы, сохраняющие способность связывать ТКБа. Они могут образоваться в результате шеддинга рецепторов с мембран клеток при активации моноцитов [11, 16]. Модуляция экспрессии ТКБЯ может быть опосредована самим ТОТа, а также №N-7 и 11-1. Сбалансированность ци-токиновой регуляции основывается на определенном биологическом балансе альтернативных по биологической активности пулов молекул, нарушение которого способствует формированию различных форм патологии [8, 11, 12]. В связи с этим целесообразно исследовать цитокиновый профиль и сывороточный уровень провоспалительных цитокинов у больных для прогноза и предупреждения инфекционных осложнений основного процесса. В ряде случаев определение цитокинов позволяет разграничить инфекционную и неинфекционную патологию, улучшает дифференциальную диагностику различных воспалительных заболеваний [14, 32, 36]. Важным практическим аспектом оценки цитокинового звена иммунного ответа является возможность предсказать нечувствительность больного к тому или иному спо-
собу терапии и скорректировать план лечения [12, 21, 31]. Необходим также мониторинг динамики уровней отдельных критических цитокинов в ходе лечения, который позволит своевременно установить наличие или отсутствие положительного эффекта лечения.
ЛИТЕРАТУРА
1. Бакрадзе М. Д., Таточенко В. К. Лихорадка неясной этиологии у детей. Инфекционные болезни. 2008; 6(2): 78-81.
2. Смирнова Г. И. Часто болеющие дети - профилактика и реабилитация. Первый МГМУ им. И. М. Сеченова. М.: 2013; 126.
3. Никитина В. В., Захарова Н. Б., Гладилин Г. П., Коршунов Г. В. Влияние концентраций оксида азота и активности оскистата на развитие воспалительных изменений сосудистой стенки. Клиническая лабораторная диагностика. 2014; 5: 12-3.
4. Середа Е. В., Селимзянова Л. Р., Кустова О. В. Пневмонии при первичных иммунодефицитных состояниях с недостаточностью антителопродукции у детей. Основные принципы диагностики и лечения. Российский педиатрический журнал. 2011; 1: 42-8.
5. Сорокина Т. Е., Смирнов И. Е., Исаева Р. Б., Кучеренко А. Г., Волков И. К. Оксид азота при хронической бронхолегочной патологии у детей. Российский педиатрический журнал. 2007; 5: 51-4.
6. Сафина А. И. Антибактериальная терапия пиелонефритов у детей с учетом состояния резистентности возбудителей. Российский педиатрический журнал. 2007; 3: 44-9.
7. Гущина Я. С., Касснер Л. Н., Маркелова Е. В., Ицкович А. И. Уровень провоспалительных цитокинов в оценке активности воспалительного процесса при бронхолегочной патологии у детей. Цитокины и воспаление. 2006; 5(4): 36-8.
8. Кучеренко А. Г., Смирнов И. Е., Мещеряков К. Л., Якушенкова А. П., Светлова Е. А. Цитокины при хронической воспалительной патологии лимфоидной ткани глотки у детей. Российский педиатрический журнал. 2010; 4: 7-11.
9. Смирнов И. Е., Кучеренко А. Г., Уртнасан Цэвэгмид, Тыло О. В., Сорокина Т. Е., Волков И. К. Интерлейкины и оксид азота при пороках развития легких и бронхов у детей. Российский педиатрический журнал. 2010; 1: 12-7.
10. Смирнов И. Е., Хворостов И. Н. Цитокины и апоптоз при об-структивных уропатиях у детей. Российский педиатрический журнал. 2007; 6: 31-5.
11. Кетлинский С. А., Симбирцев А. С. Цитокины. СПб.: «Издательство Фолиант», 2008; 552 с. Ketlinskiy S. A., Sumbirtsev A. С.
12. Железникова Г. Ф. Цитокины как предикторы течения и исхода инфекций. Цитокины и воспаление. 2009; 8(1): 10-7.
13. Серова Г. А., Паунова С. С., Смирнов И. Е., Кучеренко А. Г. Интерлейкины-6 и 10 в моче у детей с инфекцией мочевой системы. Педиатрическая фармакология. 2006; 3(4): 124-5.
14. Железникова Г. Ф., Иванова В. В., Монахова Н. Е. Варианты им-мунопатогенеза острых инфекций у детей. СПб.: Фолиант, 2007. 256 с.
15. Prasad R., Kapoor R., Srivastava R., Mishra O. P., Singh T. B. Cerebrospinal fluid TNF-a, IL-6, and IL-9 in children with bacterial meningitis. Pediatr. Neurol. 2014; 50(1): 60-5.
16. Черешнев В. А., Гусев Е. Ю. Иммунология воспаения: роль цитокинов. Медицинская иммунология. 2001; 3(3): 361-8.
17. Kocabaj E., Sarikfioglu A., Aksaray N., Seydaoglu G., Seyhun Y., Yaman A. Role of procalcitonin, C-reactive protein, interleukin-6, interleukin-8 and tumor necrosis factor-alpha in the diagnosis of neonatal sepsis. Turk. J. Pediatr. 2007; 49(1): 7-20.
18. Haran J. P., Buglione-Corbett R., Lu S. Cytokine markers as predictors of type of respiratory infection in patients during the influenza season. Am. J. Emerg. Med. 2013; 31(5): 816-21.
19. Смирнов Г. И. Атопический дерматит и инфекции кожи у детей. Российский педиатрический журнал. 2014; 2: 49-56.
20. Якушенкова А. П., Мещеряков К. Л., Смирнов И. Е. Цитокины и оксид азота при хронической воспалительной патологии глотки у детей. Российская ринология. 2007; 2: 117.
21. Бабаченко И. В., Ярв Н. Э., Калинина Н. М., Ценева Г. Я. Особенности клеточного звена и цитокинового профиля иммунного ответа у детей, больных коклюшем. Цитокины и воспаление. 2006; 5(4): 3-9.
22. Лебедев К. А., Понякина И. Д. Нормативы параметров иммунной системы при инфекционных воспалительных заболеваниях отличаются от иммунологических показателей здорового чело-
века. Медицинская иммунология. 2002; 4(3): 483-9.
23. Colvin J. М., Muenzer J. T., Jaffe D. M., Smason A., Deych E., Shannon W. D., Arens M. Q., Buller R. S., Lee W. M., Weinstock E. J., Weinstock G. M., Storch G. A. Detection of viruses in young children with fever without an apparent source. Pediatrics. 2012; 130(6): 1455-62.
24. Lindblom A., Bhadri V., Soderhall S., Ohrmalm L., Wong M., Norbeck O., Lindau C., Rotz'en-Ostlund M., Allandere T., Catchpoole D., Dalla-Pozza L., Broliden K., Tolfvenstam T. Respiratory viruses, a common microbiological finding in neutropenic children with fever. J. Clin. Virol. 2010; 47(3): 234-7.
25. Ahout I., Ferwerda G., de Groot R. Elucidation and clinical role of emerging viral respiratory tract infections in children. Adv. Exp. Med. Biol. 2013; 764: 191-204.
26. Mahony J. В., Petrich A., Smieja M. Molecular diagnosis of respiratory virus infections. Crit. Rev. Clin. Lab. Sci. 2011; 48(5-6): 217-49.
27. Lin S. G., Hou T. Y., Huang D. H., He S. Y., Lin Y. D., Zhang L. Y., Hsieh P. S. Role of procalcitonin ib the diagnosis of severe infection in pediatric patients with fever and neutropenia - a systemic review and meta-analysis. Pediatr. Infect. Dis. J. 2012; 31(10): 182-8.
28. Pulliam P. N., Attia M. W., Cronan K. M. C-reactive protein in febrile children 1 to 36 months of age with clinically undetectable serious bacterial infection. Pediatrics. 2001; 108(6): 1275-9.
29. Yo C. H., Hsich P. S., Lee S. H., Wu J. Y., Chang S. S., Tasi K. C., Lee C. C. Comparison of the test characteristics of procalcitonin to C-reactive protein and leukocytosis for the detection of serious bacterial infections in children presenting with fever without source: a systematic review and meta-analysis. Ann. Emerg. Med. 2012; 60(5): 591-600.
30. Gomez В., Bressan S., Mintegi S., Da Dalt L., Blazquez D., Olaciregui I., de la Torre M., Palacios M., Berlese P., Ruano A. Diagnostic value of procalcitonin in well-appearing young febrile infants. Pediatrics. 2012; 130(5): 815-22.
31. Andreola B., Vressan S., Callegaro S., Liverani A., Plebani M., Da Dalt L. Procalcitonin and C-reactive protein as diagnostic markers of severe bacterial infections in febrile infants and children in the emergency department. Pediatr. Infect. Dis. J. 2007; 26(8): 672-7.
32. Бакрадзе М. Д., Чащина И. В., Таточенко В. К., Митюшин И. Л. Как отличить бактериальную инфекцию от вирусной и чем ее лечить. Педиатрическая фармакология. 2013; 10(4): 139-44.
33. Trautner B. W., Caviness A. C., Gerlacher G. R., Demmler G., Macias C. G. Prospective evaluation of the risk of serious bacterial infection in children who present to the emergency department with hyperpyrexia (temperature of 106 degrees F or higher. Pediatrics. 2006; 118(1): 34-40.
34. Kitanovski I., Jazbec J., Hojker S., Derganc M. Diagnostic accuracy of lipopolysaccharide-binding protein for predicting bacteremia/ clinical sepsis in children with febrile neutropenia: comparison with interleujib-6, procalcitonin, and C-reactive protein. Support Care Cancer. 2014; 22(1): 269-77.
35. Naffaa M., Makhoul B. F., Tobia A., Kaplan M., Aronson D., Azzam Z. S. et al. Procalcitonin and interleukin 6 for predicting blood culture positivity in sepsis. Am. J. Emerg. Med. 2014; 32(5): 448-51.
36. Hamilton J. I., John S. P. Evaluation of fever in infants and young children. Am. Fam. Physician. 2013; 87(4); 254-60.
REFERENCES
1. Bakradze M. D., Tatochenko V. K. Fever of unknown etiology in children. Infektsionnye bolezni. 2008; 6(2): 78-81. (in Russian)
2. Smirnova G. I. Frequently ill children prevention and rehabilitation. 1 MGMU im. I. M. Sechenova. M.: 2013; 126. (in Russian)
3. Nikitina V. V., Zacharova N. B., Gladilin G. P., Korshunov G. V. The influence of the concentrations of nitric oxide and activity of asistata on the development of inflammatory changes of the vascular wall. Klinicheskaya laboratornaya diagnostika. 2014; 5: 12-3. (in Russian)
4. Sereda E. V., Selimzyanova L. R., Kustova O. V. Pneumonias in primary immunodeficiency states with deficient antibody production in children. Basic principles of diagnosis and treatment. Rossiyskiy pediatricheskiy zhurnal. 2011; 1: 42-48. (in Russian)
5. Sorokina T. E., Smirnov I. E., Isaeva R. B., Kucherenko A. G., Volkov I. K. Nitric oxide in chronic broncho-pulmonary pathology in children. Rossiyskiy pediatricheskiy zhurnal. 2007; 5: 51-4. (in Russian)
6. Safina A. I. Antimicrobial treatment of pyelonephritis in children
Смирнов И. Е., Митюшин И. Л., Кучеренко А. Г., Бакрадзе М. Д.
taking into account the state resistance. Rossiyskiy pediatricheskiy zhurnal. 2007; 3: 44-9. (in Russian)
7. Gushina Ya. S., Kessner L. N., Markelova E. V., Itskovich A. I. The level of proinflammatory cytokines in evaluation of inflammatory process activity in bronchopulmonary pathology in children. Tsitokiny I vospalenie. 2006; 5(4): 36-8. (in Russian)
8. Kucherenko A. G., Smirnov I. E., mesheryakov K. L., Yakushenkova A. P., Svetlova E. A. Cytokines in chronic inflammatory pathology of lymphoid tissue of the pharynx in children. Rossiyskiy pediatricheskiy zhurnal. 2010; 4: 7-11. (in Russian)
9. Smirnov I. E., Kucherenko A. G., Uptnasan Cevegmid, Tylo O. V., Sorokina T. E., Volkov I. K. Interleukines and nitric oxide in developmental defects of the lungs abd bronchi in children. Rossiyskiy pediatricheskiy zhurnal. 2010; 1: 12-7. (in Russian)
10. Smirnov I. E., Khvorostov I. N. Cytokines and apoptosis with obstructive uropathies in children. Rossiyskiy pediatricheskiy zhurnal. 2007; 6: 31-5. (in Russian)
11. Ketlinskiy S. A., Sumbirtsev A. C. Cytokines. SPb, «Izdatelstvo Foliant», 2008; 552. (in Russian)
12. Zheleznikova G. F. Cytokines as predictors of the course and outcome of infections. Tsitokiny i vospalenie. 2009; 8(1): 10-7. (in Russian)
13. Serova G. A., Paunova S. S., Smirnov I. E., Kucherenko A. G. Interleukin-6 and 10 in the urine in children with urinary tract infection. Pediatricheskaya farmakologiya. 2006; 3(4): 124-5. (in Russian)
14. Zheleznikova G. F., Ivanova V. V., Monachova I. E. Variants of the immunopathogenesis of acute infections in children. SPb, «Izdatelstvo Foliant», 2007; 256. (in Russian)
15. Prasad R., Kapoor R., Srivastava R., Mishra O. P., Singh T. B. Cerebrospinal fluid TNF-a, IL-6, and IL-9 in children with bacterial meningitis. Pediatr. Neurol. 2014; 50(1): 60-5.
16. Chereshnev V. A., Gusev E. Yu. Immunology of inflammation: the role of cytokines. Meditsinskaya immunologiya. 2001; 3(3): 361-8. (in Russian)
17. Kocabaj E., Sarikfioylu A., Aksaray N., Seydaoglu G., Seyhun Y., Yaman A. Role of procalcitonin, C-reactive protein, interleukin-6, interleukin-8 and tumor necrosis factor-alpha in the diagnosis of neonatal sepsis. Turk. J. Pediatr. 2007; 49(1): 7-20.
18. Haran J. P., Buglione-Corbett R., Lu S. Cytokine markers as predictors of type of respiratory infection in patients during the influenza season. Am. J. Emerg. Med. 2013; 31(5): 816-21.
19. Smirnova G. I. Atopic dermatitis and skin infections in children. Rossiyskiy pediatricheskiy zhurnal. 2014; 2: 49-56. (in Russian)
20. Yakushenkova A. P., Mesheryakov K. L., Smirnov I. E. Cytokines and nitric oxide in chronic inflammatory pathology throats in children. Rossiyskaya rinologiya. 2007; 2: 117. (in Russian)
21. Babachenko I. V., Yarv N. E., Kalinina N. M., Tseneva G. Ya. Featires of cellular link and cytokine profile of immune response in children with whooping cough. Tsitokiny I vospalenie. 2006; 5(4): 3-9. (in Russian)
22. Lebedev K. A., Ponyakina I. D. The norms of parameters of the immune system in infectious inflammatory discases differ from the immunological parameters of a healthy person. Meditsinskaya immunologiya. 2002; 4(3): 483-9. (in Russian)
23. Colvin J. M., Muenzer J. T., Jaffe D. M., Smason A., Deych E., Shannon W. D. et al. Detection of viruses in young children with fever without an apparent source. Pediatrics. 2012; 130(6): 1455-62.
24. Lindblom A., Bhadri V., Soderhall S., Ohrmalm L., Wong M., Norbeck O. et al. Respiratory viruses, a common microbiological
finding in neutropenic children with fever. J. Clin. Virol. 2010; 47(3): 234-7.
25. Ahout I., Ferwerda G., de Groot R. Elucidation and clinical role of emerging viral respiratory tract infections in children. Adv. Exp. Med. Biol. 2013; 764: 191-204.
26. Mahony J. B., Petrich A., Smieja M. Molecular diagnosis of respiratory virus infections. Crit. Rev. Clin. Lab. Sci. 2011; 48(5-6): 217-49.
27. Lin S. G., Hou T. Y., Huang D. H., He S. Y., Lin Y. D., Zhang L. Y., Hsieh P. S. Role of procalcitonin ib the diagnosis of severe infection in pediatric patients with fever and neutropenia - a systemic review and meta-analysis. Pediatr. Infect. Dis. J. 2012; 31(10): 182-8.
28. Pulliam P. N., Attia M. W., Cronan K. M. C-reactive protein in febrile children 1 to 36 months of age with clinically undetectable serious bacterial infection. Pediatrics. 2001; 108(6): 1275-9.
29. Yo C. H., Hsich P. S., Lee S. H., Wu J. Y., Chang S. S., Tasi K. C., Lee C. C. Comparison of the test characteristics of procalcitonin to C-reactive protein and leukocytosis for the detection of serious bacterial infections in children presenting with fever without source: a systematic review and meta-analysis. Ann. Emerg. Med. 2012; 60(5): 591-600.
30. Gomez B., Bressan S., Mintegi S., Da Dalt L., Blazquez D., Olaciregui I. et al. Diagnostic value of procalcitonin in well-appearing young febrile infants. Pediatrics. 2012; 130(5): 815-22.
31. Andreola B., Vressan S., Callegaro S., Liverani A., Plebani M., Da Dalt L. Procalcitonin and C-reactive protein as diagnostic markers of severe bacterial infections in febrile infants and children in the emergency department. Pediatr. Infect. Dis. J. 2007; 26(8): 672-7.
32. Bakradze M. D., Chashina I. V., Tatochenko V. K., Mityushin I. L. How to distinguish a bacterial infection from a viral one and how to treat it. Pediatricheskaya farmakologiya. 2013; 10(4): 139-44. (in Russian)
33. Trautner B. W., Caviness A. C., Gerlacher G. R., Demmler G., Macias C. G. Prospective evaluation of the risk of serious bacterial infection in children who present to the emergency department with hyperpyrexia (temperature of 106 degrees F or higher. Pediatrics. 2006; 118(1): 34-40.
34. Kitanovski I., Jazbec J., Hojker S., Derganc M. Diagnostic accuracy of lipopolysaccharide-binding protein for predicting bacteremia/ clinical sepsis in children with febrile neutropenia: comparison with interleujib-6, procalcitonin, and C-reactive protein. Support Care Cancer. 2014; 22(1): 269-77.
35. Naffaa M., Makhoul B. F., Tobia A., Kaplan M., Aronson D., Azzam Z. S., Saliba W. Procalcitonin and interleukin 6 for predicting blood culture positivity in sepsis. Am. J. Emerg. Med. 2014; 32(5): 44851.
36. Hamilton J. I., John S. P. Evaluation of fever in infants and young children. Am. Fam. Physician. 2013; 87(4); 254-60.
Поступила 27.06.14 Received 27.06.14
Сведения об авторах:
Митюшин Илья Леонидович, врач отд-ния диагностики и восстановительного лечения НИИ педиатрии ФГБНУ НЦЗД; Кучеренко Алла Георгиевна, доктор мед. наук, проф., вед. науч. сотр. лаб. патофизиологии НИИ педиатрии ФГБНУ НЦЗД; Бакрадзе Майя Джемаловна, доктор мед. наук, проф., зав. отд-нием диагностики и восстановительного лечения НИИ педиатрии ФГБНУ НЦЗД.
