CC BY
101
217.
ORIGINAL ARTICLE
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2016 УДК 616.348-002.4-053.32-074-078.33
Шишкина Т.Н., Смирнов И.Е., Кучеренко А.Г., Кучеров Ю.И., Рехвиашвили М.Г.
С-РЕАКТИВНЫЙ БЕЛОК, ПРОКАЛЬЦИТОНИН И СЫВОРОТОЧНЫЙ КАЛЬПРОТЕКТИН ПРИ НЕКРОТИЧЕСКОМ ЭНТЕРОКОЛИТЕ У НЕДОНОШЕННЫХ ДЕТЕЙ
«Научный центр здоровья детей» Минздрава России, 119991, г. Москва, Ломоносовский просп., д. 2, стр. 1
Некротический энтероколит (НЭК) является главной причиной заболеваемости и смертности среди недоношенных детей. Формирование НЭК связано с изменениями экспрессии ряда острофазовых белков и цитоки-нов, таких как С-реактивный белок (СРБ), прокальцитонин (ПКТ), кальпротектин. Для определения их диагностической и прогностической значимости проведены исследования динамики содержания в крови СРБ, ПКТ и сывороточного кальпротектина (СК) у недоношенных детей с НЭК. Обследованы 68 недоношенных детей с консервативной и хирургической стадиями НЭК. У всех пациентов при поступлении, на 3-и и 7-е сутки лечения определяли концентрации СРБ, ПКТ и кальпротектина в сыворотке крови. Установлено постепенное значимое уменьшение концентраций СРБ, ПКТ и СК в крови к 7-м суткам наблюдения у больных с консервативной стадией НЭК, которое ассоциировалось с благоприятным исходом лечения НЭК у этой группы недоношенных. Более выраженные изменения этих маркеров в крови больных с хирургической стадией НЭК, обусловленные резким увеличением концентраций и отсутствием снижения их содержания в процессе лечения, ассоциируются с тяжелым течением НЭК и являются грозным признаком неблагоприятного течения НЭК, что требует своевременного пересмотра и оптимизации лечения таких больных.
Ключевые слова: некротический энтероколит; недоношенные дети; острофазовые белки; цитокины; сывороточный кальпротектин; С-реактивный белок; прокальцитонин.
Для цитирования: Шишкина Т.Н., Смирнов И.Е., Кучеренко А.Г., Кучеров Ю.И., Рехвиашвили М.Г. С-реактивный белок, прокальцитонин и сывороточный кальпротектин при некротическом энтероколите у недоношенных детей. Российский педиатрический журнал. 2016; 19 (4): 217-222. DOI: 10.18821/1560-9561-2016-19 (4)-217-222
Shishkina T.N., SmirnovI.E., Kucherenko A.G., Kucherov Yu.I., RekhviashviliM.G.
c-REACTIVE PRoTEIN, PRocALcITONIN AND SERUM cALPRoTECTIN IN PRETERM INFANTS WITH NEcRoTIZING
enterocolitis
Scientific centre of children health, 2, bld. 2, Lomonosov avenue, Moscow, 119991, Russian federation
Necrotizing enterocolitis (NEC) is a major cause of morbidity and mortality in preterm infants. The development of NEC is associated with changes in the expression of a number of acute phase proteins and cytokines, such as C-reactive protein (CRP), procalcitonin (PCT), calprotectin (CP). To determine their diagnostic and prognostic significance there were performed studies of the dynamics of the blood levels of CRP, PCT and CP in preterm infants with NEC. A total of 68 premature infants with conservative and surgical stages of the NEC were examined. In all patients at admission, 3rd and 7th day of the treatment there was determined the serum concentration of CRP, PCT and CP. The gradual significant decline in CRP, PCT and CP. Blood concentrations was established at the 7th day of the observation ofpatients with conservative stage of NEC, which was associated with a favorable outcome of the treatment of NEC in this group of preterm infants. More pronounced changes in these markers in the blood of patients with surgical stage of the SEC due to a sharp increase in concentration and a lack of the decline in their content in the course of treatment, are associated with severe NEC and are a formidable sign of unfavorable course of the NEC, which requires timely revision and optimization of the treatment of such patients.
Keywords : necrotizing enterocolitis; premature infants; acute phase proteins; cytokines in the blood; serum calprotectin; C-reactive protein; procalcitonin.
For citation: Shishkina T.N., Smirnov I.E., Kucherenko A.G., Kucherov Yu.I., Rekhviashvili M.G. C-reactive protein, procalcitonin and serum calprotectin in preterm infants with necrotizing enterocolitis. Rossiiskii Pediatricheskii Zhurnal (Russian Pediatric Journal). 2016; 19(4): 217-222. (In Russ.) DOI: 10.18821/1560-9561-2016-19(4) -217-222
For correspondence: Tatyana N. Shishkina, academic post-graduate student of the Scientific centre of children health, 2, bld. 2, Lomonosov avenue, Moscow, 119991, Russian federation. E-mail: smirnova-tanya@list.ru Information about authors: Smirnov I.E., http://orcid.org/0000-0002-4679-0533 Kucherenko A. G., http://orcid.org/0000-0001-6287-8204
Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.
Funding. The study had no sponsorship.
Received 05.05.2016 Accepted 20.05.2016
Для корреспонденции: Шишкина Татьяна Николаевна, академический аспирант НЦЗД Минздрава России, e-mail: smirnova-tanya@list.ru
218
ОРИГИНАЛЬНАЯ СТАТЬЯ
екротический энтероколит (НЭК) является главной причиной заболеваемости и высокой смертности недоношенных детей [1-4]. Хотя этиология НЭК все еще недостаточно изучена, выявлены определенные пре- и постнатальные факторы риска, связанные с развитием НЭК, такие как фетоплацентарная недостаточность, ишемия кишечной стенки, острая гипоксия плода, бактериальная колонизация кишки и др. [5-7]. Указанные патологические состояния способствуют нарушениям проницаемости кишечного барьера, транслокации бактерий через слизистую оболочку кишки, формированию воспалительной реакции [7, 8]. При этом развитие НЭК ассоциируется с изменениями эндогенной продукции ряда острофазовых белков и провоспали-тельных цитокинов, таких как С-реактивный белок (СРБ), прокальцитонин (ПКТ), фекальный кальпро-тектин (ФК), интерлейкины (ИЛ) ИЛ-6 и ИЛ-8, фактор некроза опухоли альфа (ФНОа), фактор активации тромбоцитов (ФАТ) и ряд других хемокинов и цитокинов [9-14].
СРБ - белок плазмы крови, относящийся к группе белков острой фазы, концентрация которых повышается при воспалении. Молекула СРБ состоит из 224 остатков аминокислот, имеет молекулярную массу мономера 25,1 кДа и по форме представляет собой пятичленный кольцевой диск. Белок является членом небольшого семейства пентраксинов и известен как биомаркер, широко используемый в диагностике различных форм патологии. Содержание СРБ увеличивается в сыворотке крови при воспалении, связанном с повреждением тканей или развитием инфекции [15-17]. СРБ аномально повышается у новорожденных с признаками сепсиса, менингита, мочевой инфекции, аспирационной пневмонии и поэтому не является специфическим маркером НЭК. Тем не менее повышение уровня СРБ в течение первых 12-24 ч после появления клинических симптомов НЭК имеет диагностическое значение [17-19].
ПКТ - полипептид, состоящий из 116 аминокислот с молекулярной массой 12,8 кДа, предшественник гормона кальцитонина, в физиологических условиях синтезируется С-клетками щитовидной железы из препрокальцитонина под влиянием кальцийзави-симых факторов [10]. Уровень ПКТ у здорового человека очень низок - менее 0,1 нг/мл. В обычных условиях в плазме крови он либо не определяется, либо его концентрация составляет 0,05-0,1 нг/мл, тогда как значения более 0,5 нг/мл интерпретируются как патологические. При тяжелой бактериальной инфекции с манифестацией воспалительного процесса при участии цитокинов происходит резкое повышение эндогенной продукции прокальцитонина, которое коррелирует с выраженностью воспалительной реакции, что позволяет искать возможности клинического применения ПКТ как одного из биомаркеров воспаления. Для новорожденных в возрасте до 48 ч чувствительность повышения ПКТ в отношении диагностики раннего неонатального сепсиса составила 92,6%, а специфичность - 97,5% [10, 19-21]. Определение содержания ПКТ в крови - хороший критерий контроля эффективности лечения сепсиса, а также
прогностический маркер. Период полураспада ПКТ - 25-30 ч. Поэтому после успешного хирургического лечения или антибиотикотерапии концентрация ПКТ в крови быстро снижается (на 30-50% за сутки). При сохраняющемся более 4 дней повышении его уровня нужна коррекция лечения [11, 13, 16].
Кальпротектин известен как гетерокомплекс MRP8/14, или L1-белок. Это основной кальций- и цинксвязывающий белок цитозоля, принадлежит суперсемейству белков S-100, его молекулярная масса достигает 36,5 кДа [22]. Кроме антимикробной активности и транспорта жирных кислот, MRP8/14 является мощным хемоаттрактантом для нейтрофилов и моноцитов. Рост уровней MRP8/14 гетеродимера и MRP14 гомодимера, как правило, связан с активным воспалением [23, 24]. Установлено, что нейтро-филы и макрофаги являются важными источниками внеклеточного кальпротектина, поскольку его содержание в цитоплазме нейтрофилов достигает 60%. В низких концентрациях кальпротектин содержится в активированных моноцитах и тканевых макрофагах, мышечной ткани [25]. ФК считается значимым диагностическим маркером повреждения кишечной стенки, который может быть использован для диагностики НЭК у новорожденных. Показана высокая диагностическая ценность ФК как маркера нейтро-фильного воспаления и интенсивности воспалительного процесса в кишечнике. ФК широко используется для диагностики, оценки тяжести, мониторинга и контроля эффективности терапии при хронических неспецифических заболевания кишечника (болезни Крона, неспецифическом язвенном колите, новообразованиях) [26-28]. Определение концентрации ФК часто используется как скрининг-тест в диагностике хронических воспалительных заболеваний кишечника и играет важную роль в своевременном выявлении рецидивов заболевания [19, 26, 28].
Вместе с тем следует учитывать, что пациенты с хирургической стадией НЭК - это недоношенные с текущим перитонитом и стойким парезом кишечника, поэтому исследование кала и определение содержания ФК часто оказывается практически невыполнимым особенно после хирургического лечения. Поэтому количественный анализ динамики содержания кальпротектина в сыворотке крови таких больных представляется целесообразным и доступным для диагностики и оценки течения НЭК [22, 29]. В связи с изложенным целью исследования стало определение изменений содержания СРБ, ПКТ и сывороточного кальпротектина (СК) в крови недоношенных детей с различными стадиями НЭК.
Материалы и методы
Обследованы 68 недоношенных детей с массой тела 500-2500 г и сроками гестации менее 32 нед, находившихся в отделении хирургии и реанимации новорожденных и имевших клинические проявления НЭК. Для определения стадий течения НЭК была использована классификация M. Bell в модификации M. Walsh и R. Kliegman [30, 31]. Учитывая хирургический профиль отделения, пациенты поступали с IB
219.
ORIGINAL ARTicLE
Таблица 1
Динамика содержания С-реактивного белка в сыворотке крови недоношенных с НЭК
Этап исследования Концентрация С-реактивного белка, мг/л
консервативная стадия НЭК (1-я группа) хирургическая стадия НЭК (2-я группа) референтная группа (n = 15)
При поступлении 37,8±6,2* (n = 40) 104,2±12,7* (n = 28) 0,98±0,16
3-и сутки 30,9±5,7* (n = 40) 84,8±11,9* (n = 16) 0,98±0,16
7-е сутки 4,1±1,1 (n = 40) 55,1±13,1* (n = 16) 0,98±0,16
Примечание. * - здесь и в табл. 2-6: статистически значимые различия по сравнению с референтной группой р < 0,05.
стадией заболевания с уже подтвержденным НЭК. Дети с IA стадией НЭК лечились в отделении патологии новорожденных и в исследование не включены. В соответствии с указанной классификацией больные распределены на консервативную и хирургическую группы в зависимости от стадии заболевания и методов лечения. Дети с IB, IIA, IIB стадиями НЭК составили 1-ю, консервативную группу (n = 40); пациенты с IIIA, IIIB стадиями были объединены во 2-ю, хирургическую, группу (n = 28). Среди пациентов, составивших консервативную, группу, на стадии IB было обследовано 7 (10,3%) детей, на стадии IIA - 11 (16,2%) детей, на стадии IIB - 22 (32,4%) ребенка. У пациентов хирургической группы III А стадия была определена у 9 (13,2%) детей, а стадия IIIB - у 19 (27,9%) детей. Референтную группу составили 15 недоношенных детей без хирургической патологии, имевших аналогичные сроки гестации и массу тела при рождении.
В образцах сыворотки крови, полученных в день поступления пациентов в стационар, а также на 3-и и 7-е сутки лечения определяли содержание СРБ и ПКТ
с помощью иммунохимических анализаторов UniCel DxC 800 (Beckman Coulter) и MiniVidas (bioMerieux) соответственно. Концентрации СК определяли им-муноферментным методом с помощью наборов BÜHLMANN MRP8/14 ELISA.
Все полученные данные статистически обработаны с использованием пакета Statistica 6.0, StatSoft Inc. (США). Уровень достоверности различий принимали статистически значимым прир < 0,05.
Результаты
Анализ изменений содержания СРБ, ПКТ и СК в сыворотке крови больных с НЭК при поступлении показал, что концентрации изученных биологически активных соединений в крови были существенно выше по сравнению с их уровнем у детей референтной группы. При этом содержание СРБ и ПКТ в сыворотке крови увеличивалось более чем в 100 раз у больных с хирургической стадией НЭК, а концентрации СК у этих больных повышались более чем в 13 раз по сравнению с контролем (табл. 1-3).
При благоприятном исходе лечения НЭК у недоношенных было установлено уменьшение содержания указанных соединений в крови, более выраженное на 7-е сутки исследования у больных с консервативной стадией НЭК. При этом содержание СРБ и ПКТ уменьшалось соответственно в 9,5 и 34 раза по сравнению с их уровнем при поступлении. У больных с хирургической стадией НЭК к этому периоду снижались только концентрации СРБ (в 1,9 раза), а содержание ПКТ существенно не изменялось по сравнению с исходным уровнем (см. табл. 1, 2).
При анализе изменений содержания СК в крови больных с НЭК на 7-е сутки наблюдения у больных с хирургической стадией НЭК концентрации СК уменьшались в 1,5 раза по сравнению с уровнем при поступлении, а у недоношенных с консервативной стадией НЭК - в 2,2 раза (см. табл. 3).
Следует отметить, что, несмотря на значимое уменьшение концентраций СРБ, ПКТ и СК в крови больных на 7-е сутки наблюдения, их содержание оставалось существенно повышенным по сравнению
Таблица 2
Динамика содержания прокальцитонина в сыворотке крови недоношенных детей с НЭК
Этап исследования Концентрация прокальцитонина, нг/мл
консервативная стадия НЭК (1-я группа) хирургическая стадия НЭК (2-я группа) референтная группа (n = 15)
При поступлении 43,9±9,7* (n = 40) 52,4±9,2* (n = 28) 0,5±0,14
3-и сутки 20,6±4,7* (n = 40) 58,3±8,3* (n = 16) 0,5±0,14
7-е сутки 1,3±0,37* (n = 40) 45,6±13,8* (n = 16) 0,5±0,14
Таблица 3
Динамика содержания кальпротектина в сыворотке крови недоношенных с НЭК
Этап исследования Концентрация кальпротектина, мкг/мл
консервативная стадия НЭК (1-я группа) хирургическая стадия НЭК (2-я группа) референтная группа (n = 15)
При поступлении 17,2±0,98* (n = 40) 25,8±0,98* (n = 28) 1,90±0,25
3-и сутки 14,2±0,92* (n = 40) 23,6±1,04* (n = 16) 1,90±0,25
7-е сутки 7,85±0,85* (n = 40) 17,4±1,7* (n = 16) 1,90±0,25
оригинальная статья
Таблица 4 Изменения уровней С-реактивного белка в крови больных с НЭК при летальном исходе
Этап исследования Концентрация С-реактивного белка, мг/л
больные с НЭК, исход летальный (2-я группа) референтная группа (п = 15)
При поступлении 165,2±16,5* (п = 12) 0,98±0,16
3-и сутки 141,7±16,6* (п = 8) 0,98±0,16
7-е сутки 162,1±28,3* (п = 4) 0,98±0,16
с уровнем у детей референтной группы. Причем такое повышение уровней этих соединений особенно выражено у недоношенных детей с хирургической стадией НЭК: концентрации СРБ были увеличены более чем в 50 раз, ПКТ - в 90 раз, а уровни СК - в 9 раз (см. табл. 1-3).
Выявленные закономерности изменений экспрессии СРБ, ПКТ и СК свидетельствуют о высокой активности воспалительного процесса, более выраженной у недоношенных с хирургической стадией НЭК даже на 7-е сутки после начала активной терапии [22, 27]. При этом корреляционный анализ показал наличие умеренной положительной корреляции между концентрациями СК и выраженностью лейкоцитоза (г = 0,67; р < 0,05) и умеренной отрицательной связи уровня СК с количеством тромбоцитов (г = -0,58; р < 0,05).
Индивидуальный анализ 12 случаев летальных исходов у недоношенных детей с хирургической стадией НЭК показал, что содержание СРБ в крови этих больных при поступлении было повышено более чем в 160 раз по сравнению с уровнем у детей референтной группы. При этом в динамике наблюдения до 7 сут высокие концентрации СРБ практически не уменьшались по сравнению с исходным уровнем (табл. 4).
Иммунохимическая оценка содержания ПКТ у пациентов с неблагоприятным исходом НЭК также выявила значимое резко нарастающее к 7-м суткам наблюдения увеличение его концентраций в сыворотке крови, более чем в 300 раз превышавшее уровни ПКТ у детей референтной группы (табл. 5)
Таблица 5
Изменения уровней прокальцитонина в крови больных с НЭК при летальном исходе
Этап исследования Концентрация прокальцитонина, мг/л
больные с НЭК, исход летальный референтная группа (п = 15)
При поступлении 68,7±16,5* (п = 12) 0,5±0,14
3-и сутки 80,9±15,6* (п = 8) 0,5±0,14
7-е сутки 151,1±30,3* (п = 5) 0,5±0,14
Эти изменения уровней ПКТ в сыворотке крови свидетельствуют о наличии тяжелого бактериального воспаления и позволяют считать прокальцитонин одним из перспективных биомаркеров в ранней диагностике НЭК у недоношенных детей [16, 21].
Анализ изменений содержания СК в крови больных с неблагоприятным исходом хирургической стадии НЭК показал, что в отличие от больных с благоприятным течением НЭК уровень СК существенно увеличивался к 7-м суткам наблюдения и более чем в 30 раз превышал уровни у детей референтной группы (табл. 6).
Следовательно, увеличение концентраций СК в крови больных с хирургической стадией НЭК, происходящее несмотря на проводимое лечение, является ранним прогностическим показателем неблагоприятного течения НЭК у недоношенных детей.
О бсуждение
Проведенные исследования выявили закономерности изменений содержания СРБ, ПКТ и СК в сыворотке крови у недоношенных детей с НЭК, зависящие прежде всего от стадии заболевания. При поступлении у больных с консервативной стадией НЭК содержание указанных соединений в крови было, как правило, ниже по сравнению с их уровнем у детей с хирургической стадией. Характерной особенностью является постепенное значимое уменьшение концентраций СРБ, ПКТ и СК к 7-м суткам наблюдения у больных с консервативной стадией НЭК, которое ассоциировалось с благоприятным исходом лечения НЭК у этой группы недоношенных. Существенное увеличение экспрессии СРБ, ПКТ и СК, зависимое от тяжести течения НЭК у обследованных детей, позволяет считать изученные нами соединения активными ранними биомаркерами, имеющими диагностическую и прогностическую значимость. Более выраженные изменения этих маркеров в крови больных с хирургической стадией НЭК, обусловленные резким увеличением концентраций и отсутствием снижения их уровня в процессе лечения, ассоциируются с тяжелым течением НЭК и являются грозным признаком неблагоприятного течения заболевания, что требует своевременного пересмотра и оптимизации
Таблица 6
Изменения содержания сывороточного кальпротек-тина (в мкг/мл) в крови больных с НЭК с летальным исходом
Этап исследования Концентрация сывороточного кальпро-тектина, мкг/мл
больные с НЭК, референтная исход летальный группа (п = 15)
При поступлении 36,7±7,4* (п = 12) 1,90±0,25
3-и сутки 37,8±6,7* (п = 8) 1,90±0,25
7-е сутки 59,2±12,3* (п = 4) 1,90±0,25
221
ORIGINAL ARTIcLE
лечения таких больных [32-34]. Нами выявлена особая диагностическая значимость изменений экспрессии СРБ, ПКТ и СК у недоношенных при формировании НЭК, которая четко отражает динамику течения НЭК и особенно нарастание его тяжести в процессе лечения [35, 36]. Наш опыт позволяет считать указанные маркеры воспалительной реакции важными факторами оценки тяжести течения НЭК и мониторинга эффективности проводимой терапии, что согласуется с данными других исследователей [38-40]. Наряду с известным диагностическим значением СК как неинвазивного прямого маркера активности воспалительного процесса в кишечнике при неспецифических язвенных колитах и других воспалительных заболеваниях кишечника, коррелирующего с гистологической и эндоскопической картиной, наши данные указывают на прогностическое значение СК, особенно выраженное при хирургической стадии НЭК у недоношенных детей [39, 40]. В целом изученные биомаркеры представляются значимыми критериями для определения динамики течения НЭК у недоношенных детей, адекватной оценки вероятности неблагоприятного исхода заболевания и необходимости его своевременной коррекции.
Конфликт интересов. Авторы данной статьи подтвердили отсутствие финансовой поддержки/конфликта интересов, о которых необходимо сообщить.
ЛИТЕРАТУРА
1. Neu J., Walker W.A. Necrotizingenterocolitis. N. Engl. J. Med. 2011; 364 (3): 255-64.
2. Kelleher J., Mallick H., Soltau T.D., Harmon c.M., Dimmitt R.A. Mortality and intestinal failure in surgical necrotizing enterocolitis. J. Pediatr. Surg. 2013; 48 (3): 568-72.
3. Hull M.A., Fisher J.G., Gutierrez I.M., Jones B.A., Kang K.H., Kenny M. et al. Mortality and management of surgical necrotizing enterocolitis in very low birth weight neonates: a prospective cohort study. J. Am. Coll. Surg. 2014; 218 (6): 1148-55.
4. Kelleher J., Mallick H., Soltau T.D., Harmon c.M., Dimmitt R.A. Mortality and intestinal failure in surgical necrotizing enterocolitis. J. Pediatr. Surg. 2013; 48 (3): 568-72.
5. Lim J.c., Golden J.M., Ford H.R. Pathogenesis of neonatal necrotizing enterocolitis. Pediatr. Surg. Int. 2015; 31 (6): 509-18.
6. Frost B.L., caplan M.S. Necrotizing enterocolitis: pathophysiology, platelet-activating factor, and probiotics. Semin. Pediatr. Surg. 2013; 22 (2): 88-93.
7. Hackam D.J., Afrazi A., Good M., Sodhi c.P. Innate immune signaling in the pathogenesis of necrotizing enterocolitis. Clin. Dev. Immunol. 2013; 2013: 475415. doi: 10.1155/2013/475415
8. Stenson B.J., Tarnow-Mordi W.o., Darlow B.A., Simes J., Juszczak E. oxygen saturation and outcomes in preterm infants. N. Engl. J. Med. 2013; 368 (22): 2094-104.
9. Benkoe T.M., Mechtler T.P., Weninger M., Pones M., Rebhandl W., Kasper D.c. Serum levels of interleukin-8 and gut-associated bio-markers in diagnosing necrotizing enterocolitis in preterm infants. J. Pediatr. Surg. 2014; 49 (10): 1446-51.
10. chiesa c., Panero A., Rossi N., Stegagno M., De Giusti M., osborn J.F. et al. Reliability of procalcitonin concentrations for the diagnosis of sepsis in critically ill neonates. Clin. Infect. Dis. 1998; 26 (3): 664-72.
11. Monneret G., Labaune J.M., Isaac c., Bienvenu F., Putet G., Bienvenu J. Increased serum procalcitonin levels are not specific to sepsis in neonates. Clin. Infect. Dis. 1998; 27 (6): 1559-61.
12. Tibble J.A., Bjarnason I. Fecal calprotectin as an index of intestinal inflammation. Drugs Today (Barc.). 2001; 37: 85-96.
13. Thuijls G., Derikx J.P., van Wijck K., Zimmermann L.J., Degraeuwe P.L., Mulder T.L. et al. Non-invasive markers for early diagnosis and determination of the severity of necrotizing enterocolitis. Ann. Surg. 2010; 251 (6): 1174-80.
14. Смирнов И.Е., Митюшин И.Л., Кучеренко А.Г., Бакрадзе М.Д. Цитокиновый профиль при бактериальной и вирусной инфекции у детей. Рос. педиатр. журн. 2014; 17 (4): 14-9.
15. Janota J., Stranak Z., Belohlavkova S. Interleukin-6, procalcitonin, c-reactive protein and the immature to total neutrophil ratio (I/T) in the diagnosis of early-onset sepsis in low birth weight neonates. Ceska Gynekol. 2000; 65 (Suppl. 1): 29-33.
16. Enguix A., Rey c., concha A., Medina A., coto D., Dieguez M.A. comparison of procalcitonin with c-reactive protein and serum amyloid for the early diagnosis of bacterial sepsis in critically ill neonates and children. Intensive Care Med. 2001; 27 (1): 211-5.
17. Кучеров Ю.И., Жиркова Ю.В., Чеботаева Л.Н., Шишкина Т.Н. Лабораторные маркеры ранней диагностики неонатального сепсиса. Анестезиол. иреаниматол. 2015; 60 (3): 11-5.
18. Maheshwari A., Schelonka R.L., Dimmitt R.A., carlo W.A., Munoz-Hernandez B., Das A. et al. cytokines associated with necrotizing enterocolitis in extremely-low-birth-weight infants. Pediatr. Res. 2014; 76 (1): 100-8.
19. De Plaen I.G. Inflammatory signaling in necrotizingenterocolitis. Clin. Perinatol. 2013; 40 (1):109-24.
20. Yang Y., Li L., Qu c., Zeng B., Liang S., Luo Z. et al. Diagnostic accuracy of serum procalcitonin for spontaneous bacterial peritonitis due to end-stage liver disease: a meta-analysis. Medicine (Baltimore). 2015; 94 (49): e2077. doi: 10.1097/MD.
21. Vasilcan G., Avasiloaiei A., Moscalu M., Dimitriu A.G., Stamatin M. Procalcitonine-early marker of neonatal infection. Rev. Med. Chir. Soc. Med. Nat. Iasi. 2011; 115 (4): 1243-50.
22. Terrin G., Passariello A., Manguso F., Salvia G., Rapacciuolo L., Messina F. et al. Serum calprotectin: an antimicrobial pep-tide as a new marker for the diagnosis of sepsis in very low birth weight newborns. Clin. Dev. Immunol. 2011; 2011: 291085. doi: 10.1155/2011/291085.
23. Sands B.E. Biomarkers of inflammation in inflammatory bowel disease. Gastroenterology. 2015; 149 (5): 1275-85.
24. Aydemir G., cekmez F., Tanju I.A., canpolat F.E., Genc F.A., Yildi-rim S. et al. Increased fecal calprotectin in preterm infants with necrotizingenterocolitis. Clin. Lab. 2012; 58 (7-8): 841-4.
25. Boussac M., Garin J. calcium-dependent secretion in human neutrophils: a proteomic approach. Electrophoresis. 2000; 21: 665-72.
26. Konikoff M.R., Denson L.A. Role of fecal calprotectin as a bio-marker of intestinal inflammation in inflammatory bowel disease. Inflamm. Bowel Dis. 2006; 12 (6): 524-34.
27. Хворостов И.Н., Дамиров О.Н., Смирнов И.Е., Кучеренко А.Г., Петрашева Е.С., Шрамко В.Н. и др. Кальпротектин и матрикс-ные металлопротеиназы при язвенно-некротическом энтероколите у новорожденных детей. Рос. педиатр. журн. 2013; (6): 37-44.
28. Kostakis I.D., cholidou K.G., Vaiopoulos A.G., Vlachos I.S., Per-rea D., Vaos G. Fecal calprotectin in pediatric inflammatory bowel disease: a systematic review. Dig. Dis. Sci. 2013; 58 (2): 309-19.
29. Decembrino L., De Amici M., Pozzi M., De Silvestri A., Stronati M. Serum calprotectin: A Potential Biomarker for Neonatal Sepsis. J. Immunol. Res. 2015; 2015: 147 973. doi: 10.1155/2015/147973
30. Bell M.J., Ternberg J.L., Feigin R.D., Keating J.P., Marshall R., Barton L. et al. Neonatal necrotizing enterocolitis. Therapeutic decisions based upon clinical staging. Ann. Surg. 1978; 187 (1): 1-7.
31. Walsh M.c., Kliegman R.M. Necrotizing enterocolitis: treatment based on staging criteria. Pediatr. Clin. N. Am. 1986; 33 (1): 179201.
32. Ng P.c., chan K.Y., Poon T.c. Biomarkers for prediction and diagnosis of necrotizingenterocolitis. Clin. Perinatol. 2013; 40 (1): 149-59.
33. Selimoglu M.A., Temel I., Yildirim Q., Ozyaln F., Akta§ M., Kara-biber H. The role of fecal calprotectin and lactoferrin in the diagnosis of necrotizingenterocolitis. Pediatr. Crit. Care Med. 2012; 13 (4): 452-4.
34. Kastenberg Z.J., Sylvester K.G. The surgical management of necrotizingenterocolitis. Clin. Perinatol. 2013; 40 (1): 135-48.
35. Хворостов И.Н., Смирнов И.Е., Дамиров О.Н., Кучеренко А.Г., Шрамко В.Н., Синицын А.Г. и др. Прогнозирование течения и исходов язвенно-некротического энтероколита у новорожденных. Рос. педиатр. журн. 2014; 2: 10-4.
36. Хворостов И.Н., Дамиров О.Н., Смирнов И.Е., Кучеренко А.Г., Шрамко В.Н., Синицын А.Г. и др. Прогнозирование исходов язвенно-некротического энтероколита у новорожденных детей. Вестник Волгоградского государственного медицинского университета. 2013; 3 (47): 106-9.
37. Raval M.V., Hall N.J., Pierro A., Moss R.L. Evidence-based prevention and surgical treatment of necrotizingenterocolitis-a review of randomized controlled trials. Semin. Pediatr. Surg. 2013; 22 (2): 117-21.
38. Moore J.E. Newer monitoring techniques to determine the risk of necrotizingenterocolitis. Clin. Perinatol. 2013; 40 (1): 125-34.
39. Wilcock A., Begley P., Stevens A., Whatmore A., Victor S. The me-tabolomics of necrotising enterocolitis in preterm babies: an exploratory study. J. Matern. Fetal Neonatal Med. 2016; 29 (5): 758-62.
оригинальная статья
40. Stewart C.J., Nelson A., Treumann A., Skeath T., Cummings S.P., Embleton N.D., Berrington J.E. Metabolomic and proteomic analysis of serum from preterm infants with necrotising entercolitis and late-onset sepsis. Pediatr. Res. 2016; 79 (3): 425-31.
REFERENCES
1. Neu J., Walker W.A. Necrotizingenterocolitis. N. Engl. J. Med. 2011; 364 (3): 255-64.
2. Kelleher J., Mallick H., Soltau T.D., Harmon C.M., Dimmitt R.A. Mortality and intestinal failure in surgical necrotizing enterocolitis. J. Pediatr. surg. 2013; 48 (3): 568-72.
3. Hull M.A., Fisher J.G., Gutierrez I.M., Jones B.A., Kang K.H., Kenny M. et al. Mortality and management of surgical necrotizing enterocolitis in very low birth weight neonates: a prospective cohort study. J. Am. coll. surg. 2014; 218 (6): 1148-55.
4. Kelleher J., Mallick H., Soltau T.D., Harmon C.M., Dimmitt R.A. Mortality and intestinal failure in surgical necrotizing enterocolitis. J. Pediatr. surg. 2013; 48 (3): 568-72.
5. Lim J.C., Golden J.M., Ford H.R. Pathogenesis of neonatal necrotizing enterocolitis. Pediatr. surg. Int. 2015; 31 (6): 509-18.
6. Frost B.L., Caplan M.S. Necrotizing enterocolitis: pathophysiology, platelet-activating factor, and probiotics. semin. Pediatr. surg. 2013; 22 (2): 88-93.
7. Hackam D.J., Afrazi A., Good M., Sodhi C.P. Innate immune signaling in the pathogenesis of necrotizing enterocolitis. clin. Dev. immunol. 2013; 2013: 475415. doi: 10.1155/2013/475415
8. Stenson B.J., Tarnow-Mordi W.O., Darlow B.A., Simes J., Juszczak E. Oxygen saturation and outcomes in preterm infants. N. engl. J. Med. 2013; 368 (22): 2094-104.
9. Benkoe T.M., Mechtler T.P., Weninger M., Pones M., Rebhandl W., Kasper D.C. Serum levels of interleukin-8 and gut-associated biomarkers in diagnosing necrotizing enterocolitis in preterm infants. J. Pediatr. surg. 2014; 49 (10): 1446-51.
10. Chiesa C., Panero A., Rossi N., Stegagno M., De Giusti M., Osborn J.F. et al. Reliability of procalcitonin concentrations for the diagnosis of sepsis in critically ill neonates. clin. infect. dis. 1998; 26 (3): 664-72.
11. Monneret G., Labaune J.M., Isaac C., Bienvenu F., Putet G., Bienvenu J. Increased serum procalcitonin levels are not specific to sepsis in neonates. clin. infect. DIs. 1998; 27 (6): 1559-61.
12. Tibble J.A., Bjarnason I. Fecal calprotectin as an index of intestinal inflammation. drugs Today (Barc.) . 2001; 37: 85-96.
13. Thuijls G., Derikx J.P., van Wijck K., Zimmermann L.J., Degraeuwe P.L., Mulder T.L. et al. Non-invasive markers for early diagnosis and determination of the severity of necrotizing enterocolitis. Ann. surg. 2010; 251 (6): 1174-80.
14. Smirnov I.E., Mityushin I.L., Kucherenko A.G., Bakradze M.D. Cytokine profile in bacterial and viral infections in children. Ros. pediatr. zhurn. 2014; 17 (4): 14-9. (in Russian)
15. Janota J., Stranak Z., Belohlavkova S. Interleukin-6, procalcitonin, C-reactive protein and the immature to total neutrophil ratio (I/T) in the diagnosis of early-onset sepsis in low birth weight neonates. ceska Gynekol. 2000; 65 (Suppl. 1): 29-33.
16. Enguix A., Rey C., Concha A., Medina A., Coto D., Dieguez M.A. Comparison of procalcitonin with C-reactive protein and serum amyloid for the early diagnosis of bacterial sepsis in critically ill neonates and children. intensive care Med. 2001; 27 (1): 211-5.
17. Kucherov Yu.I., Zhirkova Yu.V., Chebotaeva L.I., Shiushkina T.N. Laboratory markers for early diagnosis of neonatal sepsis. Anestezi-ol. i reanimatol. 2015; 60 (3): 11-5. (in Russian)
18. Maheshwari A., Schelonka R.L., Dimmitt R.A., Carlo W. A., Munoz-Hernandez B., Das A. et al. Cytokines associated with necrotizing enterocolitis in extremely-low-birth-weight infants. Pediatr. Res. 2014; 76 (1): 100-8.
19. De Plaen I.G. Inflammatory signaling in necrotizingenterocolitis. clin. Perinatol. 2013; 40 (1):109-24.
20. Yang Y., Li L., Qu C., Zeng B., Liang S., Luo Z. et al. Diagnostic accuracy of serum procalcitonin for spontaneous bacterial peritonitis due to end-stage liver disease: a meta-analysis. Medicine (baltimore). 2015; 94 (49): e2077. doi: 10.1097/MD.
21. Vasilcan G., Avasiloaiei A., Moscalu M., Dimitriu A.G., Stamatin M. Procalcitonine-early marker of neonatal infection. Rev. Med. chir. soc. Med. nat. iasi. 2011; 115 (4): 1243-50.
22. Terrin G., Passariello A., Manguso F., Salvia G., Rapacciuolo
L., Messina F. et al. Serum calprotectin: an antimicrobial peptide as a new marker for the diagnosis of sepsis in very low birth weight newborns. clin. Dev. Immunol. 2011; 2011: 291085. doi: 10.1155/2011/291085.
23. Sands B.E. Biomarkers of inflammation in inflammatory bowel disease. Gastroenterology. 2015; 149 (5): 1275-85.
24. Aydemir G., Cekmez F., Tanju I.A., Canpolat F.E., Genc F.A., Yildi-rim S. et al. Increased fecal calprotectin in preterm infants with necrotizingenterocolitis. clin. Lab. 2012; 58 (7-8): 841-4.
25. Boussac M., Garin J. Calcium-dependent secretion in human neutrophils: a proteomic approach. Electrophoresis. 2000; 21: 665-72.
26. Konikoff M.R., Denson L.A. Role of fecal calprotectin as a bio-marker of intestinal inflammation in inflammatory bowel disease. inflamm. Boweldis. 2006; 12 (6): 524-34.
27. Khvorostov I.N., Damirov O.N., Smirnov I.E., Kucherenko A.G., Petrasheva E.S., Shramko V.N. et al. Calprotectin and matrix metal-loproteinases in ulcerative-necrotizing enterocolitis in newborn infants. Ros. pediatr. zhurn. 2013; (6): 37-44. (in Russian)
28. Kostakis I.D., Cholidou K.G., Vaiopoulos A.G., Vlachos I.S., Per-rea D., Vaos G. Fecal calprotectin in pediatric inflammatory bowel disease: a systematic review. dig. dis. sci. 2013; 58 (2): 309-19.
29. Decembrino L., De Amici M., Pozzi M., De Silvestri A., Stronati M. Serum Calprotectin: A Potential Biomarker for Neonatal Sepsis. J. immunol. Res. 2015; 2015: 147 973. doi: 10.1155/2015/147973
30. Bell M.J., Ternberg J.L., Feigin R.D., Keating J.P., Marshall R., Barton L. et al. Neonatal necrotizing enterocolitis. Therapeutic decisions based upon clinical staging. Ann. surg. 1978; 187 (1): 1-7.
31. Walsh M.C., Kliegman R.M. Necrotizing enterocolitis: treatment based on staging criteria. Pediatr. clin. п. Am. 1986; 33 (1): 179201.
32. Ng P.C., Chan K.Y., Poon T.C. Biomarkers for prediction and diagnosis of necrotizingenterocolitis. clin. Perinatol. 2013; 40 (1): 149-59.
33. Selimoglu M.A., Temel I., Yildirim £., Ozyaln F., Akta? M., Karabiber H. The role of fecal calprotectin and lactoferrin in the diagnosis of necrotizingenterocolitis. Pediatr. crit. care Med. 2012; 13 (4): 452-4.
34. Kastenberg Z.J., Sylvester K.G. The surgical management of necrotizingenterocolitis. clin. Perinatol. 2013; 40 (1): 135-48.
35. Khvorostov I.N., Smirnov I.E., Damirov O.N., Kucherenko A.G., Shramko V.N., Sinitsyn A.G. et al. Features of the prediction of the course and outcomes of necrotizing enterocolitis in newborn infants. Ros. pediatr. zhurn. 2014; (2): 10-4. (in Russian)
36. Khvorostov I.N., Damirov O.N., Smirnov I.E., Kucherenko A.G., Shramko V.N., Sinitsyn A.G. et al. The prediction of outcomes of necrotizing enterocolitis in newborn infants. Vestnik Volgogradskogo gosudarstvennogo meditsinskogo universiteta. 2013; 3 (47): 106-9. (in Russian)
37. Raval M.V., Hall N.J., Pierro A., Moss R.L. Evidence-based prevention and surgical treatment of necrotizingenterocolitis-a review of randomized controlled trials. semin. Pediatr. surg. 2013; 22 (2): 117-21.
38. Moore J.E. Newer monitoring techniques to determine the risk of necrotizingenterocolitis. clin. Perinatol. 2013; 40 (1): 125-34.
39. Wilcock A., Begley P., Stevens A., Whatmore A., Victor S. The metabolomics of necrotising enterocolitis in preterm babies: an exploratory study. J. Matern. Fetal neonatal Med. 2016; 29 (5): 758-62.
40. Stewart C.J., Nelson A., Treumann A., Skeath T., Cummings S.P., Embleton N.D., Berrington J.E. Metabolomic and proteomic analysis of serum from preterm infants with necrotising entercolitis and late-onset sepsis. Pediatr. Res. 2016; 79 (3): 425-31.
Поступила 05.05.16
Сведения об авторах:
Смирное Иван Евгеньевич, доктор мед. наук, проф., гл. науч. сотр. ФГАУ НЦЗД Минздрава России, e-mail: smirnov@nczd.ru; Кучеренко Алла Георгиевна, доктор мед. наук, проф., вед. науч. сотр. ФГАУ НЦЗД Минздрава России, e-mail: kucherenko@nczd.ru; Кучеров Юрий Иванович, д-р мед. наук, проф., зав. отделением хирургии и реанимации новорожденных ФГАУ НЦЗД Минздрава России, e-mail: ykucherov@mail.ru; Рехвиашвили Михаил Георгиевич, врач отд. хирургии и реанимации новорожденных ФГАУ НЦЗД Минздрава России, e-mail: dr.rekhviashvili@yandex.ru
