CC BY
152
Обзор литературы
ЦИТОКИНОПОСРЕДОВАННЫЕ МЕХАНИЗМЫ ФОРМИРОВАНИЯ АУТОИММУННЫХ ТИРЕОПАТИЙ
Т.В. Саприна, Т.С. Прохоренко, Н.В. Рязанцева, И.Н. Ворожцова
ГОУВПО “Сибирский государственный медицинский университет Росздрава”, Томск (ректор — академик РАМН
В.В. Новицкий)
Т.В. Саприна — ассистент кафедры эндокринологии и диабетологии; докторант кафедры патофизиологии ГОУ ВПО “Сибирский государственный медицинский университет Росздрава”; Т.С. Прохоренко — аспирант кафедры патофизиологии ГОУ ВПО “Сибирский государственный медицинский университет Росздрава”;
Н.В. Рязанцева — профессор, доктор мед. наук, завкафедрой фундаментальных основ клинической медицины ГОУ ВПО “Сибирский государственный медицинский университет Росздрава”; И.Н. Ворожцова — профессор, доктор мед. наук, завкафедрой эндокринологии и диабетологии ГОУ ВПО “Сибирский государственный медицинский университет Росздрава”
Обзор посвящен современным представлениям о роли цитокинов в формировании аутоиммунных тиреопатий. Ключевые слова: аутоиммунный тиреоидит, болезнь Грейвса, цитокины, иммунопатогенез.
Cytokine-dependent mechanisms in development of autoimmune thyroid disorders T.V. Saprina, T.S. Prochorenko, N.V. Ryasanzeva, I.N. Vorochzova
Siberian Madical State University, Tomsk
This review of literature discusses impact of cytokine regulation in pathogenesis of autoimmune thyroiditis and Graves's disease.
Key words: autoimmune thyroiditis, Graves's disease, cytokines, immune pathogenesis.
Введение
Одним из важных направлений молекулярной эндокринологии являются исследование патогенетических механизмов формирования дисфункции щитовидной железы (ЩЖ), а также оценка эффективности и безопасности применения новых лечебных технологий в тиреоидологии. Развитие данного направления связано с тем, что в настоящее время во всем мире регистрируется высокая частота заболеваний ЩЖ среди населения [3, 4, 8]. Тиреоидная дисфункция приводит к возникновению осложнений со стороны различных органов и систем, ухудшающих качество жизни пациентов [4, 7].
Все аутоиммунные заболевания ЩЖ развиваются по схожим патофизиологическим механизмам. Интересно, что они могут встречаться у членов одной семьи. Центральным звеном патогенеза аутоиммунных заболеваний ЩЖ является Т-клеточная аутоиммунная агрессия. За исключением стимулирующих аутоантител (АТ) к рецепторам ТТГ, другие циркулирующие АТ появляются в процессе аутоиммун-
ной агрессии, когда происходит деструкция тирео-цитов Т-клетками и они не играют ключевую роль в патогенезе аутоиммунных заболеваний ЩЖ [25].
Ключевыми антигенами к ЩЖ, вовлеченными в аутоиммунный процесс, являются тиреоглобулин (ТГ) [13], тиреопероксидаза (ТПО) [23] и рецепторы к ТТГ [34]. Установлено, что в качестве антигенов ЩЖ выступают также натрий-йодный симпортер (N18) [32] и мегалин [21,22]. Все названные выше антигенные структуры в ЩЖ здорового человека выполняют важные функции.
Необходимо понимать, что рассматривать патогенез аутоиммунных тиреопатий невозможно без учета влияния тиреоидного статуса (гипо/тиреотоксикоз) на функциональные свойства иммунокомпе-тентных клеток.
Молекулярные механизмы действия
тиреоидных гормонов на иммунную систему
Тиреоидные гормоны относятся к липофиль-ным первичным мессенджерам, способным прони-
Для корреспонденции: Саприна Татьяна Владимировна — 634050 Томск, ул. Вершинина, д. 54, кв. 138. Тел. (+7-3822) 53-15-87; е-таП: tvsaprina@sibmail.com
кать в клетку через плазматическую мембрану и участвовать непосредственно в регуляции экспрессии генов. У поверхности клетки гормон диссоциирует от транспортного белка, диффундирует в клетку и связывается с рецепторным белком. Далее ли-ганд-рецепторный комплекс транслоцируется в ядро, где взаимодействует с ДНК или факторами транскрипции (или с тем и другим). Это может способствовать увеличению экспрессии белка и/или пролиферации клетки. Сам гормон может подвергаться рециклированию в результате его выведения за пределы клетки [27].
Внутриклеточные рецепторы тиреоидных гормонов относятся к суперсемейству рецепторов клеточного ядра. Они представляют собой полипептиды, состоящие примерно из 800 аминокислот, и имеют три функциональных домена: карбоксильно-терминальный гормонсвязывающий (СН2) домен; внутренний домен, связывающийся с ДНК; аминотерминальный (NH2) домен, активирующий или тормозящий транскрипцию генов. Одни рецепторы в неактивном состоянии находятся в цитозоле, другие — в ядре. Предполагается, что, находясь в неактивном состоянии, домен, связывающийся с ДНК, соединен с ингибиторным белком. Связывание с гормоном вызывает отделение рецептора от ингибиторного протеина. В результате этого рецептор приобретает повышенное сродство к определенным последовательностям ДНК, которые начинают работать как энхансеры, т. е. стимулировать транскрипцию нескольких соседних генов. Продукты этих генов могут активировать другие гены, усиливая таким образом действие гормона. Один и тот же рецептор в разных клетках-мишенях активирует разные наборы генов, поскольку для транскрипции специфических генов нужны и другие связывающиеся с ДНК белки, неодинаковые в разных клетках [6].
К настоящему времени накоплено достаточно данных о влиянии тиреоидных гормонов на иммунную систему. Это действие опосредованно экспрессией ядерных рецепторов к трийодтиронину (T3Ra1 и T3Ra2). Было показано, что у nock-out мышей по гену T3Ra1 и T3Ra2 значительно снижено количество иммунокомпетентных клеток (ИКК) в селезенке, причем больше страдает количество В-лимфоцитов. Также значительно снижено оказалось количество спленальных моноцитов и гранулоцитов. У мышей с дефектом рецепции трийодтиронина выявлен дефект пролиферации предшественников В-лимфоци-тов [9, 17].
Кроме экспериментальных работ, было проведено несколько клинических исследований, в которых оценивались параметры клеточного иммунитета при различном функциональном состоянии ЩЖ. Так,
при супрессивной терапии L-тироксином (L-T4) и вызываемом им тиреотоксикозе увеличивались концентрации в сыворотке крови IL-18, sIL2R и количества NK-клеток. После отмены тироксина и перехода в гипотиреоидное состояние указанные изменения параметров клеточного иммунитета возвращались к норме [10].
Рядом других исследований показано, что изменения ряда параметров клеточного иммунитета (sIL2R, MIG) ассоциировано больше с функциональным состоянием ЩЖ, нежели с активностью аутоиммунного процесса [17].
Достижением иммунологии последних лет являются данные об экспрессии рецепторов к трийодти-ронину на дендритных клетках (ДК) ЩЖ и о влиянии тиреоидных гормонов на пролиферацию, диф-ференцировку и функции последних. Физиологические концентрации Т3 вызывают экспрессию маркеров созревания дендритных клеток (МНС II класса, CD80, CD86, и CD40), значимо усиливают продукцию ими IL12, а также стимулируют способность ДК вызывать пролиферацию и созреванию наивных Т-клеток, продукцию ими IFNy [24].
Интратиреоидная продукция цитокинов
и ее значение
Экспрессия мРНК цитокинов исследовалась с помощью различных методов, включая вестерн-блоттинг, слот-блотинг и RT-PCR. Была показана экспрессия генов IL-1, IL-2, IL-4, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12, IL-13, IL-14, IL-15, IL-16, IFNy, TNFa и различных хемокинов в образцах ткани ЩЖ при болезни Грейвса (БГ) и АИТ. Однако оказалось, что экспрессия генов не всегда коррелирует с продукцией самого белка. Иммуногистохимически определена локализация продукции того или иного цитокина в ткани ЩЖ. Показано, что IFNy продуцируются лимфоцитами, инфильтрирующими ткань железы, IL-1 клетками эндотелия, IL-1, IL-6 и TNFa непосредственно клетками фолликулярного эпителия (табл. 1).
Кроме иммуномодулирующего эффекта, цито-кины способны регулировать пролиферацию, процессы апоптоза фолликулярного эпителия, а также изменять функциональную активность тиреоцитов, оказывая влияние на экспрессию рецептора ТТГ и работу NIS (см. табл. 1, 2).
Иммунопатогенез аутоиммунных
заболеваний щитовидной железы
Аутоиммунная патология ЩЖ — это результат действия множества повреждающих факторов [2]. По теории Вольпе, аутоиммунные заболевания (АИТ, БГ) развиваются в организме, имеющем де-
Таблица 1. Продукция цитокинов в ткани ЩЖ (по Weetman A. P., Ajjan R. A., 2002) [37]
Цитокин Источники продукции Функциональные эффекты цитокинов
IL-1 Эндотелиоциты, моноциты Усиливают пролиферацию тиреоцитов (эффект зависит от ТТГ) Ингибирует МБ/захват йода
IL-2 Лимфоциты
IL-4 Лимфоциты
IL-6 Лимфоциты, фолликулярный эпителий Усиливают пролиферацию тиреоцитов (эффект зависит от ТТГ)
IL-8 Лимфоциты, фолликулярный эпителий
IL-10 Экспрессия мРНК
IL-12 Экспрессия мРНК
IL-13 Экспрессия мРНК
IL-14 Экспрессия мРНК
IL-15 Экспрессия мРНК
IL-16 Экспрессия мРНК
IL-17 Экспрессия мРНК
IFNy Лимфоциты Угнетают пролиферацию тиреоцитов Ингибируют МБ/захват йода Модулируют экспрессию гена рецептора ТТГ
TNFa Лимфоциты, фолликулярный эпителий Угнетают пролиферацию тиреоцитов Ингибируют М8/захват йода
TGFp Лимфоциты, фолликулярный эпителий
Таблица 2. Спектр цитокинопосредованных эффектов на ЩЖ (по данным A. P. Weetman, R. A. Ajjan) [37]
Провоспалительные свойства Протективные эффекты Функциональные эффекты
Влияние на экспрессию МНС I и II класса Экспрессия молекул адгезии Стимуляция продукции простагландина, N0 и цитокинов Предрасположенность к апоптозу Влияние на экспрессию МНС I и II класса Защита от клеточно-опосредованной цитотоксичности Защита от комплемент-зависимой цитоксичности Снижение пролиферации Т-лимфо-цитов и распознавания аутоантигенов Модуляция скорости пролиферации фолликулярного эпителия Снижение экспрессии гена ШБ, захвата и органификации йода Уменьшение экспрессии ТПО и рецептора к ТТГ Уменьшение продукции тиреоглобулина и органификации йода
фект в системе иммунологического выживания. В этих условиях выживают и пролиферируют Т-лим-фоциты, возникающие в результате спонтанной мутации и обладающие способностью реагировать с органоспецифическими антигенами, т. е. появляются “запрещенные” клоны Т-лимфоцитов. Некоторые из этих Т-лимфоцитов ведут себя как Т-хелпе-ры и, взаимодействуя с В-лимфоцитами, способствуют образованию ими органоспецифических антител. При АИТ такие подтипы Т- и В-лимфоцитов вовлечены в образование иммуноглобулинов, не оказывающих стимулирующего влияния на функцию ЩЖ, а при БГ — образуются иммуноглобулины, способные оказывать такое действие [35].
В последние годы появились работы, в которых предпринимались попытки определения иммунологических маркеров, специфичных для тех или иных патологических состояний, проявляющихся синдро-
мом гипертиреоза. Так, установлено, что при АИТ в сыворотке крови увеличено количество IL-2, 12, 18, IFNy по сравнению с больными БГ и здоровыми лицами. Выявлено снижение уровня IL-10 у лиц с БГ, АИТ по сравнению со здоровыми лицами [29].
В щитовидной железе больных БГ обнаруживается лимфоидная инфильтрация. Большинство внут-ритиреоидных лимфоцитов при БГ — это Т-лимфо-циты, а В-клеточные конгломераты встречаются гораздо реже, чем, например, при хроническом лимфоцитарном тиреоидите. Деструкция фолликулов, характерная для тиреоидита Хашимото (АИТ), отсутствует. Чем больше выражена очаговая лимфоидная инфильтрация, тем большими оказываются рост и пролиферация тиреоцитов. Найдена корреляция между степенью лимфоидной инфильтрации ЩЖ при БГ и экспрессией маркера пролиферации Ки-67 (Ki-67) на тиреоцитах. В отличие от АИТ среди кле-
ток лимфоидного инфильтрата при БГ преобладают так называемые Т-хелперы 2-го типа (а не Т-хелперы 1-го типа или цитотоксические Т-лимфоциты), которые секретируют в основном IL-4 и стимулируют продукцию антител В-лимфоцитами. При других же аутоиммунных заболеваниях активируются в основном Т-хелперы 1-го типа, которые секретируют главным образом IFNy и стимулируют цитотокси-ческие реакции.
Болезнь Грейвса развивается на фоне практически полной сохранности органа-мишени — АИТ клинически проявляется лишь после разрушения большей части ЩЖ. Показано, что тиреоциты больных с БГ (в отличие от нормальных клеток ЩЖ и ти-реоцитов больных с АИТ) устойчивы к повреждающему действию собственных сывороточных факторов. По данным исследований эта устойчивость связана с потерей рецепторов (в частности, FAS-рецептора), опосредующих гибель тиреоцитов путем апоп-тоза [3].
При БГ имеют место следующие иммунологические нарушения: сниженная активность Т-регуля-торных клеток, которая является врожденным специфическим нарушением у лиц, предрасположенных к развитию БГ; нарушенная реакция угнетения миграции макрофагов и лимфоцитов; снижение уровня CD3+ при повышении CD8+ и CD19+ [5].
У лиц с БГ существует дефект субпопуляций натуральных киллеров (NK-клеток), который проявляется как снижением спонтанной и стимулированной IL-2 и IFNP цитотоксичности, так и нарушением выработки ими цитокинов, в частности TNFa [31].
Гипотиреоз на фоне атрофии ЩЖ является обычным исходом хронического АИТ. Снижение функции ЩЖ может являться как результатом деструкции ткани, так и быть вызванным действием на фолликулярный эпителий цитокинов Thl-профиля. В эксперименте на культуре тиреоцитов (крысы PCCL3, FRTL-5 и фолликулярный эпителий человека — постоперационный материал) при наличии цитокинов Thl-профиля (IL-1a/IFNy) исследовалось влияние на функциональные показатели тиреоцитов цитокинов ^2/3-профиля. Впервые было показано, что IL-4 полностью предотвращает альтерацию ткани, вызванную “коктейлем” IL-la/IFNy, и снижение функции тиреоцитов, определяемую по экспрессии тиреоглобулина, TPO и DUOX. Наоборот, воздействие TGF и IL-10 не оказывало блокирующего действие на эффекты IL-la/IFNy. Более того, цито-кины Th3-профиля оказывали депрессивный эффект на функцию тиреоцитов подобно действию цитокинов Thl профиля. Дополнительно показано, что IL-4 уменьшает депрессивные эффекты, вызванные IL-10, но не TGFв [30].
Различные иммунокомпетентные клетки (CD8-, CD4-лимфоциты, Treg и др.) продуцируют IL-10. Последними исследованиями доказана важная роль IL-10 и CD8-клеток в разрешении аутоиммунных тиреопатий. Показано, что снижение продукции IL-10 и количества CD8-лимфоцитов ведет к увеличению инфильтрации ткани железы, продукции про-воспалительных цитокинов, активации апоптоза клеток тиреоидного эпителия и угнетению апоптоза CD4-лимфоцитов. В случае увеличения продукции IL-10 и количества CD8-клеток ингибируется эф-фекторная фаза иммунного ответа, происходит разрешение воспалительного ответа через Fas-FasL-ме-ханизм, что способствует выживанию тиреоцитов [15]. Кроме того, в этом же исследовании было показано, что продукция IL-10 Treg и ТИ3-клетками важна для индукции АИТ, но не имеет решающего значения в процессах разрешения воспаления.
Таким образом, поддержание воспаления в ткани ЩЖ либо его разрешение зависит от баланса про-и противовоспалительных цитокинов, а также от наличия про- и антиапоптотических молекул.
Роль цитокинов в дизрегуляции апоптоза
тиреоцитов и иммунных клеток
при аутоиммунных заболеваниях
щитовидной железы
Механизмы апоптотической гибели тиреоцитов при аутоиммунных заболеваниях ЩЖ являются предметом активного изучения в последние десятилетия. На сегодняшний день выявлен ряд механизмов индукции апоптоза тиреоцитов. Наиболее изучен путь активации апоптотической программы, в которой задействован Fas-рецептор (CD95), экспрессирующийся на мембране тиреоцитов [16]. При взаимодействии данного рецептора со специфическим лигандом (FasL) происходит активация каскада каспаз, приводящая к деградации ДНК и гибели клетки [1]. Важным условием индукции Fas-опосредованного апоптоза тирео-идных клеток является сочетанное воздействие на них IFNy и TNFa [11]. Также установлено, что экспрессию Fas-рецептора на клетках ЩЖ способен индуцировать провоспалительный цитокин IL-1ß [28]. Опосредуемый Fas-рецептором путь апоптоза может регулироваться белковыми ингибиторами. К ним относятся рецепторы DcR-1,-2,3, конкурирующие с Fas-рецептором за связывание лигандов, FLIP — блокатор активации каспазы 8, Fas-ассоциированная фосфатаза-1 (FAP-1-фосфатаза тирозина), дефосфорилирующая цитоплазматическую часть Fas-рецептора [11, 12, 14, 38]. Кроме того, существует мнение, что тиреотроп-ный гормон (ТТГ) гипофиза способен препятствовать экспрессии Fas на тиреоидных клетках, блокируя этим апоптоз тироцитов in vitro [18].
Исследователи отмечают, что в ЩЖ больных АИТ количество тиреоцитов, претерпевающих апоптоз, повышено. Наибольшее количество апоп-тотических клеток находится в области разрушения фолликулов, поблизости от лимфоцитов, инфильтрирующих ЩЖ. Данный факт согласуется с информацией о том, что при АИТ инфильтрирующие железу лимфоциты характеризуются повышенной экспрессией FasL [11].
Существует альтернативная модель рецептор-опосредованной апоптотической гибели тиреоид-ных клеток при АИТ. TRAIL — лиганд, имеющий значительную гомологию с FasL. Он индуцирует апоптоз, действуя через рецептор-4, -5 гибели клеток (DR-4, DR-5), экспрессирующиеся на фолликулярных клетках. В эксперименте in vitro установлено, что при отсутствии цитокинового воздействия рекомбинантный TRAIL обладает способностью вызывать апоптоз тиреоидных клеток (преимущественно посредством DR-4 и/или DR-5) только после обработки циклогексимидом. Это указывает на наличие лабильного ингибитора, который отличается от ингибитора Fas-опосредованного пути апоптоза [11, 12].
Экспрессируется TRAIL и на аутореактивных иммунных клетках [12, 20]. В результате TRAIL опосредует как апоптоз тиреоцитов экспрессирующими его иммунными клетками, так и протекцию тиреоидных клеток от цитотоксического воздействия клеток иммунной системы. Ключевым сигналом, от которого зависит, приведет экспрессия TRAIL к гибели тиреоцита или интратиреоидного лимфоцита, вероятно, является IFNy [33, 37, 39]. Известно, что комбинация цитокинов TNFa и IFNy, образующихся иммунными клетками, индуцирует экспрессию TRAIL тиреоцитами. Иммунные клетки, активированные аутоантигенами тиреоцитов, становятся восприимчивыми к TRAIL. Так, уничтожению подвергаются только иммунные клетки со специфичностью по отношению к тиреоидным аутоантигенам [19, 26, 39].
Если активированными иммунными клетками продуцируются TNFa и IL-10, то это способствует повышению восприимчивости к TRAIL тиреоцитов и инициации их апоптотической гибели. В случае индукции как экспрессии тиреоцитом TRAIL под влиянием IFNy с TNFa, так восприимчивости ти-реоцитами к TRAIL под действием TNFa с IL-1P также будет активироваться программа апоптоза тиреоидных клеток [11].
Известно, что у нормально функционирующих тиреоцитов экспрессия FasR на их мембране незначительна на фоне активной экспрессии FasL [38]. Вероятно, такой механизм защищает ЩЖ от воздействия клеток собственной иммунной системы [36].
Однако при развитии аутоиммунных процессов, сопровождающихся воспалением, макрофаги и моноциты периферической крови начинают синтезировать IL-1ß, который стимулирует массивную экспрессию FasR на мембране тиреоцитов. В результате одновременной активной экспрессии FasR и FasL в тиреоцитах запускается программа апоптоза [17, 24]. Кроме того, повышенная экспрессия FasR на тиреоцитах делает их доступными для цитотокси-ческих CD8+ Т-лимфоцитов [30], которые в результате их активации экспрессируют FasL. Можно предположить, что эти процессы усугубляют повреждение тиреоцитов и способствуют развитию аутоиммунной патологии.
Таким образом, современный этап развития ти-реоидологии связан с выявлением молекулярных паттернов дисфункции ЩЖ, что является основой для развития таких прикладных направлений, как клиническая геномика, протеомика и предиктивная фармакология в тиреоидологии. Потенциальные терапевтические мишени для лечения аутоиммунных заболеваний ЩЖ железы могут быть связаны с эффектами нескольких цитокинов — блокада эффектов TNFa, IL-1, IFNy. С учетом результатов последних исследований [14] и роли CD8-опосредованной продукции IL-10 в разрешении экспериментального аутоиммунного тиреоидита перспективным является иммунокоррекция с целью усиления локальных эффектов IL-10.
Обзор литературы выполнен в рамках Федеральной целевой программы “Научные и научно-педагогические кадры инновационной России” на 2009—2013 годы “Разработка технологической платформы молекулярной диагностики и лечения социально значимых заболеваний и подготовка на ее основе научно-исследовательских кадров для молекулярной медицины”, ГК № 02.740.11.0311 и гранта Президента РФ для государственной поддержки молодых российских ученых “Молекулярные механизмы цитокин-опосредованной дизрегуляции апоптоза лимфоцитов при поляризации иммунного ответа по Th1- или ТЪ2-пути”, ГК № 02.120.11.3842-МД.
Список литературы
1. Белушкина Н.Н. Молекулярные основы патологии апоптоза / Н.Н. Белушкина, С.Е. Северин // Арх. патол. 2001. №1.
С. 51-60.
2. Дрометр Д.А. и др. Иммунологические аспекты дифференциальной диагностики синдрома гипертиреоза // Клин. и экс-пер. тиреоидол. 2007. Т. 3. №1. С. 18-23.
3. Кандрор В.И. Механизмы развития болезни Грейвса и действия тиреоидных гормонов // Клин. и экспер. тиреои-дол. 2008. Т. 4. №1. С. 26-34.
4. Кандрор В.И. Эндокринология. М.: Практика, 1999.
5. Лебедев К.А., Понятна И.Д. Иммунная недостаточность (выявление и лечение). М.: Медкнига, 2003.
6. Пальцев М.А., Иванов А.А., Северин С.Е. Межклеточные взаимодействия. М.: Медицина, 2003.
7. Сарвилина И.В. Междисциплинарные исследования в медицине / Сарвилина И.В., Каркищенко В.Н., Горшкова Ю.В. М.: Техносфера, 2007. С. 112-122.
8. Фадеев В.В., Мельниченко Г.А., Герасимов Г.А. // Проб. эндо-кринол. 2001. Т 47. №4. С. 7-13.
9. Arpin C, Pihlgren M, Fraichard A. et al. Effects of T3Ra1 and T3Ra2 Gene Deletion on T and B lymphocyte Development // J. Immunol. 2000. V. 164. P. 152-160.
10. Botella-Carretero J., Prados A, Manzano L. et al. The effects of thyroid hormones on circulating markers of cell-mediated immune response, as studied in patients with differentiated thyroid carcinoma before and during thy-roxine withdrawal // Eur. J. Endocrinol. 2005. V. 153. P. 223-230.
11. Bretz J.D., Baker J.R. Apoptosis and autoimmune thyroid disease: following a TRAIL to thyroid destruction? // Clin. Endocrinol.
2001. V. 55. N1. P. 1-11.
12. Bretz J.D., Rymaszeweski M. TRAIL death pathway expression and induction in thyroid follicular cells // J. Biolog. Chemistr. 1999. V. 274. P. 23627-23632.
13. Caturegli P., Mariotti S., Kuppers R.C. et al. Epitopes on thy-roglobulin: a study of patients with thyroid disease // Autoimmunit. 1994. V. 18. P. 41-49.
14. Fang Y, Braley-Mullen H. Cultured Murine Thyroid Epithelial Cells Expressing Transgenic Fas-Associated Death Domain-Like Interleukin-1-Converting Enzyme Inhibitory Protein Are Protected from Fas-Mediated Apop-tosis // Endocrinol. 2008. V. 48. P. 3321-3329.
15. Fang Y, Sharp G.C., Braley-Mullen H. Interleukin-10 Promotes Resolution of Granulomatous Experimental Autoimmune Thyroiditis // Am. J. Pathol. 2008. V. 172. N6. P. 1591-1602.
16. Giordano C, Stassi G., De Maria R. et al. Potential involvement of Fas and its ligand in the pathogenesis of Hashimotos thyroiditis // Science. 1997. V. 275. P. 960-963.
17. Jiskra J., Antosová M., Límanová Z. et al. The relationship between thyroid function, serum monokine induced by interferon gamma and soluble interleukin-2 receptor in thyroid autoimmune diseases // Clin. Experi-ment. Immunol. 2009. V. 156. P. 211-216.
18. Kawakami A., Eguchi K, Matsuoka N. et al. Thyroid-stimulating hormone inhibits Fas antigen-mediated apoptosis of human thyro-cytes in vitro // Endocrinol. 1996. V. 137. P. 3163-3169.
19. Kayagaki N, Yamaguchi N, Nakayama M. et al. Involvement of TNF-related apoptosis-inducing in human CD41 T-cell-mediated cytotoxicity // J. Immunol. 1999. V. 162. P. 2639-2647.
20. Mariani S.M., Krammer P.H. Surface expression of TRAIL/Apo-2 ligand in activated mouse T and B cells // Eur. J. Immunol. 1998. V. 28. P. 1492-1498.
21. Marino M, Chiovato L, Friedlander J.A. et al. Serum antibodies against megalin (GP330) in patients with autoimmune thyroiditis // J. Clin. Endo-crinol. Metab. 1999. V. 84. P. 2468-2474.
22. Marino M., Zheng G, Chiovato L. et al. Role of megalin (gp330) in transcytosis of thyroglobulin by thyroid cells: a novel function in the control of thyroid hormone release // J. Biol. Chem. 2000. V. 275. P. 7125-7138.
23. Mariotti S., Caturegli P., Piccolo P. et al. Antythyroid peroxidase an-tibodies in thyroid diseases // J. Clin. Edocrinol. Metab. 1990. V. 71. P. 661-669.
24. Mascanfroni I., Montesinos M, Susperreguy S., Cervi et al. Control of dendritic cell maturation and function by triiodothyronine // FASEB J. 2008. V. 22. P. 1032-1042.
25. McLachlan S.M., Rapoport B. The molecular biology of thyroid per-oxidase: Cloning, expression, and role as autoantigen in autoimmune thyroid dis-ease // Endocr. Rev. 1992. V. 13. P. 192-206.
26. Nakahara M, Nagayama Y, Saitoh O. et al. Expression of Immu-noregulatory Molecules by Thyrocytes Protects Nonobese Diabetic-H2h4 Mice from Developing Autoimmune Thyroiditis // Endocrinol. 2009. V. 150. P. 1545-1551.
27. Neves S.R., Ram P.T., IyengarR. G-protein pathways // Science. 2002. V. 296. P. 1636-1639.
28. Paolieri F, Salmaso C. Possible pathogenetic relevance of interleukin-1 beta in “destructive” organ-specific autoimmune disease (Hashimoto's thyroiditis) // Ann. N.Y. Acad. Sci. 1999. V. 22. N876. P. 221-228.
29. Phenekos C. Th1 and Th2 serum cytokine profiles characterize patients with Hashimotos thyroiditis (Th1) and Graves disease (Th2) // Neuroimmunomodul. 2004. V. 11. P. 209-213.
30. Poncin S., Lengele B., Colin I.M. et al. Differential Interactions between Th1/Th2, Th1/Th3, and Th2/Th3 Cytokines in the Regulation of Thyrop-eroxidase and Dual Oxidase Expression, and of Thyroglobulin Secretion in Thy-rocytes in Vitro // Endocrinol. 2008. V. 149. P. 1534-1542.
31. Solerte S.B. Defect of a subpopulation of natural killer immune cells in Graves disease and Hashimotos thyroiditis: normalizing effect of dehydroepi-androsterone sulfate // Eur. J. Endocrinol. 2005. V. 152. P. 703-712.
32. Spitzweg C., Heufelder A.E. Update on the thyroid sodium iodide symporter: a novel thyroid antigen emerging on the horizon // Eur. J. Endocrinol. 1997. V. 137. P. 22-23.
33. Tang H., Meroni P.L. The effects of a monoclonal antibody to inter-feron-gamma on experimental autoimmune thyroiditis (EAT): prevention of dis-ease and decrease of EAT-specific T cells // Eur. J. Immunol. 1993. V. 23. P. 275-278.
34. Vassart G., Dumont J.E. The thyrotropin receptor and the regulation of thyroid function and growth // Endocr. Rev. 1992. V. 13. P. 596-611.
35. Volpe R. The pathology of thyroiditis // Hum. Pathol. 1978. V. 9. P. 429-438.
36. Weetman A.P, Ajjan R.A. Cytokines and autoimmune thyroid diease // HOT THYROIDOLOGY (www.hotthyroidology.com).
2002. N1.
37. Wendling U. Expression of TRAIL receptors in human autoreactive and foreign antigen-specific T cells // Cell. Death. Differentiat. 2000. V. 7. P. 637-644.
38. Yanagisawa J., TakahashiM., Kanki H. et al. The molecular interaction of Fas and FAP-1: a tripeptide blocker of human Fas interaction with FAP-1 promotes Fas-induced apoptosis // J. Biol. Chem. 1997. V. 272. P. 8539-8545.
39. ZamaiL. Natural killer (NK) cell-mediated cytotoxicity: differential use of TRAIL and Fas ligand by immature and mature primary human NK cells // J. Exper. Med. 1998. V. 188. P. 2375-2380.
Новости мировой тиреоидологии
НОВОСТИ МИРОВОЙ ТИРЕОИДОЛОГИИ (выпуск 4, 2010)
Перевод М.А. Свиридоновой
1. Выявляемость манифестного гипотиреоза среди скоропомощных пациентов
Chen Y.J., Hou S.K., How C.K. et al. Diagnosis of unrecognized primary overt hypothyroidism in the ED // Am. J. Emerg. Med. 2010. V 28. P. 866-870.
Цель — оценить выявляемость манифестного гипотиреоза среди скоропомощных пациентов, а также изучить его клинические проявления. В исследование были включены 56 пациентов, поступивших в отделение скорой помощи с июля 2002 по июнь 2006 гг.
Результаты. Первичная выявляемость манифестного гипотиреоза среди пациентов (75,8 ± 12,8 года), поступивших в отделение скорой помощи, составила 0,1%. Большинство пациентов было госпитализировано в зимний период. Клинические проявления и жалобы оказались неспецифическими. По этиологии гипотиреоз оказался медикаментозным у 13 пациентов (23%), аутоиммунным — у 12 пациентов (21%) и послеоперационным/послерадиацион-ным — у 11 пациентов (20%). Состояние только 21% пациентов было корректно интерпретировано при поступлении. Микседематозный характер ком не был диагностирован на этапе госпитализации. У 33 пациентов (59%) была выявлена кардиомегалия. Выпот в перикарде определялся у 18 пациентов. У 7 из них выпот оказался массивным, но не привел к тампонаде сердца. Только у 6 пациентов было выявлено снижение фракции выброса (менее 40%).
Заключение. Гипотиреоз зачастую не выявляется у скоропомощных пациентов. Его наличие следует подозревать у пациентов со слабостью, непереносимостью холода, когнитивными нарушениями, у лиц, получающих препараты, влияющие на функцию ЩЖ или лечение по поводу злокачественных новообразований головы и шеи. Контроль тиреоидной функции следует также проводить у пациентов с хронической сердечной недостаточностью и перикардиальным выпотом.
2. Распространенность папиллярного и фолликулярного рака ЩЖ
Woodruff S.L., Arowolo O.A., Akute O.O. et al. Global variation in the pattern of differentiated thyroid cancer // Am. J. Surg. 2010. V. 200. P. 462-466.
Выявляемость дифференцированного рака ЩЖ (ДРЩЖ) возрастает во всем мире. Дефицит йода является фактором риска фолликулярного рака ЩЖ (РЩЖ).
Цель исследования — сравнить распространенность различных видов ДРЩЖ в странах с йодным дефицитом и без него.
Было проведено ретроспективное исследование в региональных центрах Западной Африки и США. Все случаи заболеваемости РЩЖ в Западной Африке с 1980 по 2004 гг. были занесены в регистр по данному заболеванию. Период исследования был разделен на два интервала: 1980—1989 гг. и 1990—2004 гг. В США были изучены базы данных за 1997—2008 гг.
Результаты. С 1980 по 2004 гг. в Африке было выполнено 322 тиреоидэктомии по поводу РЩЖ. В период с 1980 по 1989 гг. по поводу папиллярного рака было проведено 27,3% вмешательств, по поводу фолликулярного рака — 35,8% тиреоидэктомий. В период с 1990 по 2004 гг. — 35,7 и 24,8% соответственно. В США с 1997 по 2008 гг. по поводу РЩЖ было прооперировано 105 пациентов, 79% из них по поводу папиллярного рака и 7,6% — по поводу фолликулярного рака ЩЖ.
Заключение. Фолликулярный вариант дифференцированного РЩЖ превалирует в развивающихся странах, в то время как для развитых стран более характерен папиллярный РЩЖ. Ликвидация йодного дефицита может изменить распределение дифференцированного РЩЖ в сторону преобладания менее агрессивного.
3. Эффективность пазопаниба при прогрессирующем радиойод-устой-чивом метастазировании ДРЩЖ
Bible K.C., Suman V.J., Molina J.R. et al. Efficacy of pazopanib in progressive, radioiodine-refractory, metastatic differentiated thyroid cancers: results of a phase 2 consortium study//Lancet. Oncol. 2010. V. 11 P. 962—972.
Химиотерапия практически неэффективна в лечении ДРЩЖ. Однако при ДРЩЖ активируются различные тирозинкиназы, которые предопределяют потенциальную роль их ингибиторов в лечении опухолевого процесса.
Цель работы — изучить эффективность и безопасность применения пазопаниба.
Материал и методы. С 22.02.2008 по 31.01.2009 гг. было выполнено двухэтапное исследование пациентов с метастатическим, быстропрогрессирующим, устойчивым к радиоактивному йоду РЩЖ. Все пациенты получали 800 мг/сут пазопаниба курсами по 4 нед (пока не появлялись признаки прогрессирования заболевания и/или лекарственная непереносимость). Ответ на лечение оценивался согласно Response Evaluation Criteria. Представленное клиническое исследование зарегистрировано под номером NCT00625846.
Результаты. Исходно в исследование было включено 39 пациентов, однако результаты лечения удалось оценить лишь у 37 из них (19 [51%] мужчин, средний возраст — 63 года). Медиана количества курсов препарата составила 12 (1 — 23, всего — 383). Ответ на лечение отмечался у 18 пациентов (49%, 95% доверительный интервал (ДИ) 35—68), вероятность продолжительности ответа более 1 года составила 66%. Максимальные концентрации пазопаниба в плазме крови во время лечения коррелировали с рентгенографической динамикой (г = - 0,40; p = 0,021). У 16 (43%) пациентов потребовалось снижение дозы препарата вследствие развития побочных эффектов, самыми частыми из которых была слабость (29 пациентов), гипопигментация кожи и волос (28 пациентов), диарея (27 пациентов) и тошнота (27 пациентов).
Обсуждение. Пазопаниб является многообещающим препаратом для лечения пациентов с ДРЩЖ. Корреляция между ответом на лечение пазопанибом и его плазменными концентрациями во время первого курса лечения может свидетельствовать о возможности оптимизировать терапию в соответствии с индивидуальными потребностями. В настоящее время уже стартовали исследования по оценке пазо-паниба в лечении медуллярного и анапластического РЩЖ.
4. Взаимосвязь между кардиоваскулярным риском, инсулинорезистент-ностью, функцией B-клеток и нарушением функцией ЩЖ: поперечное исследование в китайской провинции Фуцзянь
Chen G., Wu J., Lin Y. et al. Associations between cardiovascular risk, insulin resistance, beta-cell function and thyroid dysfunction: a cross-sectional study in She ethnic minority group of Fujian Province in China // Eur. J. Endocrinol. 2010. V.163 (5). P. 775-782.
Цель работы — изучить взаимосвязь между кардиоваскулярным риском, инсулинорезистент-ностью, функцией р-клеток и нарушением функции ЩЖ у этнического меньшинства Ши.
Материал и методы. В исследование приняли участие 5080 жителей китайской провинции Фуцзянь. Обследование включало определение антропометрических параметров, исследование уровней ТТГ, АТ-ТПО, глюкозы и инсулина натощак и через 2 ч после еды, концентраций липидов крови, измерение АД, расчет плечелодыжечного индекса, ЭКГ Результаты. Распространенность нарушений функции ЩЖ составила 12,1%. У пациентов с тиреотоксикозом были выявлены более короткие зубец Т и QT-интервал, в то время как у пациентов с гипотиреозом зубец Т и QT-интервал оказались короче, чем у пациентов с эутиреозом. Ни у пациентов с гипотиреозом, ни у лиц с тиреотоксикозом уровни АД, плечелодыжечный индекс, BP статистически значимо не отличались от таковых у лиц с эутиреозом. Высота зубца R в a FZ-отведении у пациентов с гипотиреозом оказалась немного выше, чем у пациентов с тиреотоксикозом, однако различия оказались статистически незначимыми (р = 0,08). У пациентов с уровнем ТТГ менее 0,3 мЕд/л уровень глюкозы, инсулина, индексы HOMA-IR и HOMA-p оказались выше, в то время как у пациентов с уровнем ТТГ более 10 мЕ/л уровень инсулина, индексы HOMA-IR и HOMA-p были ниже, чем в контрольной группе. Была выявлена значимая отрицательная корреляция (хоть и слабая) между уровнем ТТГ, HOMA-IR, HOMA-p.
Заключение. Кардиоваскулярный риск у пациентов с гипотиреозом повышен по сравнению с таковым у лиц с эутиреозом. Более того, инсулиноре-зистентность и функция р-клеток отрицательно коррелирует с уровнем ТТГ, что можно объяснить снижением антагонистического воздействия тиреоид-ных гормонов на эффекты инсулина при повышении уровня ТТГ
5. Эндокринная офтальмопатия: качество жизни пациентов на фоне лечения тиреостатиками или после радиойодтерапии
Abraham-Nordling M., Wallin G., Traisk F. et al. Thyroid-associated ophthalmopathy; quality of life follow-up of patients randomized to treatment with antithyroid drugs or radioiodine // Eur. J. Endocrinol. 2010. V. 163. P. 651-657.
Цель исследования — оценить качество жизни пациентов с болезнью Грейвса (БГ) на фоне лечения тиреостатиками и после радиойодтерапии.
Материал и методы. Было проведено открытое, проспективное, рандомизированное многоцентровое исследование с участием 308 пациентов. 145 пациентов были включены в группу медикаментозной терапии, 163 — в группу радиойодтерапии. Качество
жизни оценивалось шестикратно по опроснику SF-36 в течение 48 мес наблюдения.
Результаты. У пациентов, у которых эндокринная офтальмопатия (ЭОП) появилась в ходе исследования или ее течение ухудшилось, было выявлено более низкое качество жизни независимо от метода лечения. ЭОП появилась у 75 пациентов, получивших радиойодтерапию, и у 40 пациентов на медикаментозной терапии (р < 0,001). Значимо более низкое качество жизни наблюдалось у пациентов с ЭОП при сравнении с пациентами без ЭОП. У пациентов без ЭОП различий по качеству жизни в зависимости от метода лечения выявлено не было.
Заключение. Качество жизни у пациентов с ЭОП не зависит от метода лечения тиреотоксикоза. У пациентов с ЭОП, развившейся в ходе исследования, или с ухудшением ее течения качество жизни оказалось более низким (независимо от метода лечения). Кроме того, продолжительность восстановления психологического статуса в 2 раза превышала продолжительность соматического выздоровления.
6. Нарушение сократительной функции миокарда при субклиническом тиреотоксикозе
Abdulrahman R.M., Delgado V., Ng A.C. et al. Abnormal cardiac contractility in long-term exogenous sub-clinical hyperthyroid patients as demonstrated by twodimensional echocardiography speckle tracking imaging // Eur. J. Endocrinol. 2010. V. 163. P. 435-441.
Субклинический гипертиреоз является фактором риска смертности от сердечно-сосудистых заболеваний. Современные возможности эхокардиографии позволяют оценивать свойства миокарда в деталях.
Цель исследования — оценить влияние длительного экзогенного гипертиреоза на миокард с помощью двухмерной эхокардиографии (2D-STE).
Материал и методы. Было проведено проспективное слепое плацебо-контролируемое рандомизированное исследование продолжительностью 6 мес. В исследование было включено 25 пациентов с ДРЩЖ в анамнезе (получающих L-тироксин), а также 40 пациентов с эутиреозом в качестве контроля.
Результаты. Исходно у пациентов с ДРЩЖ определялись нормальная систолическая функция левого желудочка (ЛЖ) и нарушение диастолической функции. С помощью 2D-STE были выявлены суб-клиническая систолическая и диастолическая дисфункция ЛЖ с нарушением как круговых, так и продольных сокращений, а также времени расслабления миокарда. По достижении эутиреоза наблюдалось значимое улучшение систолической и диастолической функции ЛЖ.
Заключение. Длительный субклинический гипертиреоз приводит к нарушению систолической и диастолической функции миокарда, которая восстанавливается после достижения эутиреоза. Двухмерная эхо-кардиография (2D-STE) — наиболее чувствительный метод оценки минимальных изменений в состоянии ЛЖ при субклиническом тиреотоксикозе.
7. Снижение уровня кальцитонина менее чем на 50% через 30 мин после хирургического вмешательства свидетельствует о неполном удалении опухоли из C-клеток
Faggiano A., Milone F., Ramundo V. et al. A decrease of calcitonin serum concentrations less than 50 percent 30 minutes after thyroid surgery suggests incomplete C-cell tumor tissue removal // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2010. V 95. E32-6.
Прогноз при медуллярном РЩЖ зависит от радикальности первичного хирургического вмешательства. До настоящего времени не существовало маркеров полного удаления опухоли.
Цель работы — оценка интраоперационного мониторинга кальцитонина в качестве метода контроля радикальности хирургического лечения медуллярного РЩЖ.
Материал и методы. Тотальная тиреоидэктомия была выполнена 20 пациентам c положительными результатами теста с пентагастрином. В 6 случаях предоперационный диагноз был подтвержден результатами цитологической диагностики. Во время хирургического вмешательства уровень кальцитони-на исследовался на этапе ввода в наркоз, во время хирургических манипуляций, через 10 и 30 мин после удаления ЩЖ. Гистологически медуллярный РЩЖ был подтвержден лишь в 10 случаях, у остальных 10 пациентов была выявлена С-клеточная гиперплазия.
Результаты. Снижение концентраций кальцитонина более чем на 50% от исходных через 30 мин после тиреоидэктомии оказалось показательным в отношении радикальности хирургического вмешательства. Исследование уровня кальцитонина через 10 мин после экстирпации ЩЖ не оказалось столь информативным.
Заключение. Снижение уровня кальцитонина менее чем на 50% от исходного через 30 мин после тиреоидэктомии в сочетании с центральной лимфо-диссекцией свидетельствует о неполном удалении медуллярного РЩЖ. Эти результаты подтверждают, что интраоперационный мониторинг уровня каль-цитонина может быть полезен для оценки радикальности хирургического лечения при медуллярном РЩЖ.
8. Повышенная распространенность спонтанного прерывания беременности у женщин с уровнем ТТГ в интервале 2,5—5,0 мЕд/л и при отсутствии АТ к ЩЖ
Negro R., Schwartz A., Gismondi R. et al. Increased pregnancy loss rate in thyroid antibody negative women with TSH levels between 2.5 and 5.0 in thefirst trimester of pregnancy // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2010. V. 95. P. 44—48.
Представления о том, каким должен быть уровень ТТГ во время беременности, постоянно меняются. Результаты последних исследований свидетельствуют в пользу снижения верхнего норматива для уровня ТТГ в первом триместре беременности до 2,5 мЕд/л.
Цель исследования — изучить частоту прерывания беременности и преждевременных родов у женщин без АТ к ЩЖ и уровнем ТТГ в I триместре беременности в интервале 2,5—5,0 мЕд/л.
Материал и методы. Представленная работа явилась частью недавно опубликованного крупного проспективного исследования, в ходе которого оценивалось влияние терапии L-T4 на состояние носительниц АТ-ТПО с уровнем ТТГ более 2,5 мЕд/л и их новорожденных детей. В исследование было включено 4123 женщины без АТ к ЩЖ с уровнем ТТГ 5,0 мЕд/л и менее. Женщины были разделены на 2 группы в соответствии с исходным уровнем ТТГ: в 1-ю группу были включены женщины с уровнем ТТГ менее 2,5 мЕд/л (исключая женщин с неопределяемыми уровнями ТТГ и повышенными концентрациями св.Т4), во 2-ю группу — женщины с уровнем ТТГ в интервале 2,5—5,0 мЕд/л. Исследование было проведено в двух амбулаторных клиниках Италии.
Результаты. Частота прерывания беременности во 2-й группе оказалась статистически значимо выше, чем в 1-й группе (6,1 против 3,6% соответственно; p = 0,006). Не было выявлено различий по частоте преждевременных родов между двумя группами.
Заключение. Повышенная распространенность прерывания беременности у женщин с уровнем ТТГ в интервале 2,5—5,0 мЕд/л свидетельствует о том, что в норме уровень ТТГ в I триместре беременности не превышает 2,5 мЕд/л.
9. Влияние терапии L-тироксином на уровни ФАС (CD95) и ФАС-Л (CD95L) у пациентов, страдающих аутоиммунным тиреоидитом
Nabipour I., Kalantarhormozi M., Assadi M. et al. Influence of levothyroxine treatment on serum levels of soluble Fas (CD95) and Fas Ligand (CD95L) in chronic autoimmune hypothyroidism // Endocrine. 2010.
ФАС/ФАС-Л-опосредованный апоптоз приводит к деструкции тиреоцитов при ХАИТ. В представ-
ленном исследовании с целью оценки роли терапии тиреоидными гормонами в подавлении факторов апоптоза исследовались уровни растворимых ФАС и ФАС-Л у пациентов, получающих L-T4 по поводу гипотиреоза в исходе ХАИТ. В исследование были включены 50 пациентов с компенсированным гипотиреозом (длительность терапии L-T4 — 6—228 мес, медиана — 36 мес) и 75 здоровых добровольцев (сходных по возрасту и полу). Сывороточные уровни растворимых ФАС, ФАС-Л, АТ-ТПО и ТГ исследовались путем ELISA. Уровни ФАС оказались статистически значимо выше у пациентов, получающих L-T4 (медиана — 9,12 нг/мл, межквартильный размах — 7,86—10,72 нг/мл), чем в группе контроля (6,11 нг/мл (5,60—6,81 нг/мл)) (p < 0,0001). Уровни ФАС-Л также оказались статистически значимо выше в группе пациентов, получающих заместительные дозы L-Т (125,71 пг/мл (106,11—149,48 пг/мл)) по сравнению с таковыми в группе контроля (80,33 пг/мл (68,22—103,70 пг/мл)) (p < 0,0001). Не было выявлено значимой корреляции между ФАС/ФАС-Л и длительностью терапии L-T4.
Заключение. Уровни ФАС и ФАС-Л, независимо от длительности терапии L-T4, не нормализуются у пациентов, страдающих ХАИТ. Таким образом, терапия тироксином принципиально не влияет на активность факторов апоптоза при ХАИТ. Контроль уровней ФАС/ФАС-Л не показан на фоне терапии гормонами ЩЖ.
10. Невыявленные нарушения функции ЩЖ, носительство АТ к ЩЖ и уровень йодурии в средиземноморской популяции
Lucas A., Julián M.T., Cantyn A. et al. Undiagnosed thyroid dysfunction, thyroid antibodies, and iodine excretion in a Mediterranean population // Endocrine. 2010. Oct.
Распространенность нарушений функции ЩЖ варьирует в разных популяциях.
Цель работы — оценить распространенность не-диагностированных нарушений функции ЩЖ и но-сительства АТ к ЩЖ в совокупности с экскрецией йода с мочой в репрезентативной выборке из 1124 жителей Каталонии (женщин было 55,5%, средний возраст — 44,8 ± 15,2 года).
Материал и методы. В ходе исследования оценивались уровни св. Т4, ТТГ, АТ-ТПО, АТ-ТГ, йодурии. Распространенность недиагностированных нарушений функции ЩЖ составила 5,3% (гипотиреоза — 3,8%; доля женщин составила 56,7%). Общая распространенность (диагностированных + недиагнос-тированных) нарушений функции ЩЖ составила 8,9% (женщины — 71,2%). Носительство АТ-ТПО было выявлено у 2,4% мужчин и 9,4% женщин,
АТ-ТГ — у 1,3% мужчин и 3,8% женщин. Не было выявлено различий по уровню йодурии между лицами с нарушением функции ЩЖ и эутиреозом, а также между носителями АТ к ЩЖ и лицами без них. Среди лиц старше 60 лет распространенность неди-агностированных нарушений функции ЩЖ составила 9,8% (гипотиреоза — 6,9%, гипертиреоза — 3,3%; доля женщин составила 36,4%), общая распространенность — 13,6% (среди женщин — 53,1%). Среди женщин и мужчин старше 60 лет общая распространенность нарушений функции ЩЖ не отличалась.
Таким образом, скрининг нарушений функции ЩЖ рекомендован после 60 лет и женщинам, и мужчинам.
11. Сезонная вариабельность распространенности неонатальной тран-зиторной гипертиротропинемии у новорожденных провинции Техран в 1998-2005 гг.
Ordookhani A., Padyab M., Goldasteh A. et al. Seasonal variation of neonatal transient hyperthyrotropine-mia in Tehran province, 1998-2005 // Chronobiol Int. 2010. V. 27. P. 1854-1869.
Распространенность неонатальной транзитор-ной гипертиротропинемии была изучена в зависимости от времени года. В данное исследование были включены новорожденные с ноября 1998 г. по апрель 2005 г. (рожденные на сроке 37 нед и более, массой 2500—4000 кг, ростом 45—55 см и более 3 баллов по шкале Апгар на 1-й минуте) с уровнем ТТГ более 20 мЕд/л в пуповинной крови и без врожденного гипотиреоза. Частота повторных вызовов отражала частоту выявления гипертиротропинемии. Из 47 945 новорожденных у 555 была выявлена гипертиротро-пинемия (1,2%). Частота повторных вызовов оказалась статистически значимо выше в зимнее время года (январь-март), чем в другие сезоны (p < 0,0001). Общее количество вызовов оказалось более низким в 2001 и 2002 гг. Не учитывая показатели первых 6 мес (из-за высокой вариабельности), в оставшиеся 72 мес наблюдалось синусоидальное распределение частоты вызовов: в течение 11 мес частота повторных вызовов составила 1,7%, в последующие 33 мес снизилась до 0,7%, затем, в течение 19 мес, увеличилась до 1,9% и в течение последующих 9 мес вновь снизилась до 0,8% (p < 0,0001).
Заключение. Выявлямость транзиторной гипер-тиротропинемии в зимнее время года статистически значимо выше, чем в другие месяцы, что и определяет ее колебания во времени.
12. Сравнение фармакокинетики тироксина у беременных
и небеременных женщин
Soldin O.P, Soldin S.J., Vinks A.A. et al. Longitudinal Comparison of Thyroxine Pharmacokinetics Between Pregnant and Nonpregnant Women: A Stable Isotope Study // Ther. Drug. Monit. 2010.
В I триместре беременности потребность в тире-оидных гормонах повышается на 20—40%. Для профилактики гипотиреоза и ассоциированных с ним нарушений развития центральной нервной системы и повышенной частотой прерывания беременности доза L-T4 должна быть увеличена.
Цель работы — выявить отличия в фармакокинетике L-T4 у беременных и небеременных женщин.
Для изучения фармакокинетики меченых доз L-T4 использовалась тандемная масс-спектромет-рия. Во время беременности под кривой оказалось 23 нг/ч/мл, вне беременности — 14,8 нг/ч/мл (p < 0,03). Клиренс L-T4 во время беременности оказался значимо медленнее, чем после родов (p < 0,03), медианы полужизни препарата в сыворотке крови составили 32,1 и 24,1 ч соответственно (p < 0,04). Для выяснения механизмов и причин изменения фармакокинетики L-T4 во время беременности целесообразно проведение отдельных исследований.
13. Темпы развития манифестных ги-по- или гипертиреоза аутоиммунного генеза: проспективное исследование
Effraimidis G., Strieder T.G., Tijssen J.G., Wiersinga W.M. Natural history of the transition from euthyroidism to overt autoimmune hypo- or hyperthyroidism: a prospective study // Eur. J. Endocrinol. 2010.
Цель работы — изучить темпы прогрессирования эутиреоза в гипо- или гипертиреоз при аутоиммунном поражении ЩЖ.
Материал и методы. Представленное исследование явилось частью 5-летнего проспективного Амстердамского исследования, в котором приняли участие 790 женщин, имеющих родственников I или II степени родства с аутоиммунными заболеваниями ЩЖ. Функция ЩЖ оценивалась ежегодно. По возрасту участницы группы контроля не отличались от основной группы.
Результаты. Исходно у пациенток, у которых в последующем развился гипотиреоз (n = 38), уровни ТТГ были выше, а концентрации св. Т4 ниже, чем у 76 пациенток группы контроля; различия между группами определялись за год до выявления гипотиреоза. В то же время у пациенток, у которых в после-
дующем развился гипертиреоз (n = 13), ни ТТГ, ни св. Т4 исходно и за год до его выявления не отличались от таковых в группе контроля (n = 26). Распространенность носительства АТ-ТПО по сравнению с группой контроля была выше как у пациенток с ги-по-, так и гипертиреозом. Гипотиреоз развивался быстрее у курящих женщин (p = 0,083) и чаще в послеродовом периоде (p = 0,006), в то время как гипер-тиреоз чаще манифестировал на фоне беременности (p = 0,063).
Заключение. Полученные данные свидетельствуют о том, что развитие гипотиреоза - постепенный процесс, требующий нескольких лет, а гипертиреоз развивается быстрее, в течение нескольких месяцев.
14. Содержание Zn в эритроцитах; транзиторный гипотиреоз при безболевом тиреоидите и перманентный гипотиреоз
Kuriyama C., Mori K., Nakagawa Y. et al. Erythrocyte zinc concentration as an indicator to distinguish painless thyroiditis-associated transient hypothyroidism from permanent hypothyroidism // J. Endocrin. 2010.
Содержание цинка в эритроцитах (RBC Zn) отражает средний уровень тиреоидных гормонов пациента за предшествующие несколько месяцев.
Цель исследования - выяснить, может ли определение RBC Zn использоваться для дифференциальной диагностики транзиторного гипотиреоза при безболевом тиреоидите и перманентного гипотиреоза. Содержание Zn в эритроцитах оценивалось у 30 пациентов с АИТ и у 7 пациентов с безболевым ти-реоидитом, у которых ранее выявлялся транзитор-ный тиреотоксикоз. RBC Zn было значимо ниже у пациентов с транзиторным гипотиреозом, чем
у пациентов с перманентным гипотиреозом. Была выявлена положительная корреляция между уровнями ТТГ и RBC Zn (уровень ТТГ при транзиторном гипотиреозе оказался значимо ниже).
Таким образом, для дифференциальной диагностики транзиторного гипотиреоза может исследоваться содержание Zn в эритроцитах, что позволит избежать излишне длительного назначения L-T4.
15. Нарушения менструального цикла при различных заболеваниях ЩЖ
Kakuno Y., Amino N., Kanoh M. et al. Menstrual disturbances in various thyroid diseases // J. Endocrin 2010.
Распространенность нарушений менструального цикла (вторичной аменореи, гипоменореи, олигоменореи, полименореи и нерегулярного менструального цикла) была изучена среди 586 пациенток, страдающих болезнью Грейвса (БГ), 111 пациенток с гипотиреозом, 558 женщин с АИТ на стадии эутиреоза, 202 пациенток с безболевым тиреоидитом и 595 женщин с опухолями ЩЖ. Распространенность во всех группах не отличалась от таковой в группе контроля (n = 105). Однако у пациенток с выраженным тиреотоксикозом была выявлена повышенная распространенность вторичной аменореи (2,5%) и гипоменореи (3,7%) по сравнению с таковой при умеренном тиреотоксикозе (0,2 и 0,9% соответственно). У пациенток с выраженным гипотиреозом распространенность нарушений менструального цикла также была выше (34,8%), чем при умеренном гипотиреозе (10,2%).
Заключение. Нарушения менструального цикла при дисфункции ЩЖ оказались менее распространены, чем считалось ранее.
