CC BY
148
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2017 УДК 616.441-092:612.017.]-085
Гельцер Б.И.12, Здор В.В.1, Котельников В.Н.1
ЭВОЛЮЦИЯ ВЗГЛЯДОВ НА ПАТОГЕНЕЗ АУТОИММУННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ И ПЕРСПЕКТИВЫ ИХ ТАРГЕТНОЙ ТЕРАПИИ
ТБОУ ВПО «Тихоокеанский государственный медицинский университет» Минздрава России, 690002, Владивосток; 2ФГАОУ ВПО «Дальневосточный федеральный университет» Минобрнауки России, 690091, Владивосток
В современной научной литературе имеются единичные работы, посвященные изучению влияния таргетной терапии на патогенетические факторы аутоиммунных заболеваний щитовидной железы (АИЗЩЖ). Несмотря на большое количество гипотез иммунопатогенеза АИЗЩЖ, достоверно установлено, что начальным этапом развития болезни Грейвса (БГ) и аутоиммунного тиреоидита (АИТ) является потеря толерантности к аутоантигенам щитовидной железы (ЩЖ), а завершающим — выработка аутоантител к ним. При этом до 75—80% пациентов с БГ имеют антитела к тиреоидной пероксидазе, реже — к тиреоглобулину, повышение которых более характерно для АИТ. Отметим способность тиреотропин-рилизинг-гормона (ТРГ) стимулировать рост T-лимфоцитов человека, локально воздействуя через инсулиноподобный фактор роста (IGF). Современные исследования подтверждают важную роль системы цитокинов в иммунопатогенезе БГ и АИТ. Кроме того, избыточная активация этой системы при АИЗЩЖ служит основанием для разработки особых терапевтических подходов к персонализированной фармакотерапии. Антицитокиновая терапия при БГ и АИТ в экспериментах на животных продемонстрировала некоторые потенциальные возможности. Проходит исследования таргетная терапия, направленная на конкретные аутоантигены орбит и ЩЖ при АИЗЩЖ. Наличие специализированных рецепторов наряду со способностью самих иммуннокомпе-тентных клеток продуцировать нейропептиды создаёт вероятность их участия в межклеточных кооперативных процессах. По аналогии с данными о влиянии гормонов и нейромедиаторов на иммуноциты можно предположить, что нейропептиды воздействуют на них через специфические рецепторы при помощи циклических нуклеотидов, что создает возможности таргетной коррекции данных взаимодействий.
Таким образом, дальнейшее исследование механизмов иммунопатогенеза БГ и АИТ, понимание роли и места взаимодействия клеток врождённого и адаптивного иммунитета, иммунорегуляции, молекул межсистемной передачи сигналов в развитии данных заболеваний открывает перспективы для реализации современной стратегии их таргетной терапии.
Ключевые слова : обзор; аутоиммунный тиреоидит; болезнь Грейвса; таргетная терапия. Для цитирования: Гельцер Б.И., Здор В.В., Котельников В.Н. Эволюция взглядов на патогенез аутоиммунных заболеваний щитовидной железы и перспективы их таргетной терапии. Клин. мед. 2017; 95 (6): 524-534. DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2017-95-6-524-534
Для корреспонденции: Котельников Владимир Николаевич — д-р мед. наук, доц., проф. учебного военного центра; E-mail: [email protected] [email protected]
Gel'tserB.I.1-2, Zdor V.V.1, Kotel'nikovB.N.1
EVOLUTION OF THE VIEWS ON PATHOGENESIS OF AUTOIMMUNE THYROID DISEASES AND PROSPECTS FOR THEIR TARGET THERAPY
'Pacific State Medical University, 690002, Vladivostok;
2Far East Federal University, 690091, Vladivostok, Russia
Modern scientific literature contains few reports concerning the influence of target therapy on pathogenetic factors of autoimmune thyroid diseases (AITD). Despite a large number of hypotheses of AITD pathogenesis, the only well established fact is the starting stage of Graves disease (GD) and autoimmune thyroiditis (AIT) is the loss of tolerance to thyroid autoantigens and the final stage is production of autoantibodies to them. Up to 75—80% of the patients with GD have antibodies against thyroid peroxidase and only few of them have anti-thyroglobulin antibodies more characteristic of AIT. Thyrotropin releasing hormone (TRH) is known to stimulate T-lymphocyte production via local effect on insulin-like growth factor (IGF). Modern studies confirm the important role of cytokines in immunopathogenesis of GD and AIT. Moreover, excess activation of this system in AITD provides a basis for the development of specific therapeutic approaches to personified pharmacotherapy. The effectiveness of anti-cytokine therapy of GD and AIT was demonstrated in animal experiments. Studies of therapy targeted on orbital and thyroid autoantigens in AITD are currently underway. The existence of specific receptors and the ability of immunocompetent cells to produce neuropeptides create prerequisites for their participation in intercellular cooperative processes. It can be supposed, by analogy with the influence of hormones and neuromediators on immunocytes, that neurohormones act on them via specific receptors with the involvement of cyclic nucleotides. It opens up opportunity for targeted correction of these relationships. Further studies of immunopathogenetic mechanisms of GD and AIT for better understanding the role of interaction between inborn and acquired immunity, its regulation, and intersystem transmission of signals in the development of these diseases are needed to realize modern strategies of their target therapy. K e y w o r d s: review, autoimmune thyroiditis, Graves disease, target therapy.
For citation: Gel'tser B.I., Zdor V.V., Kotel'nikov V.N. Evolution of the views on pathogenesis of autoimmune thyroid diseases and prospects for their target therapy. Klin. med. 2017; 95(6): 524-534. DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2017-95-6-524-534
For correspondence: Vladimir N. Kotel'nikov — MD, PhD, DSc, ass. prof. Military Educational Centre;
E-mail: [email protected] [email protected]
Conflict of interests. The authors declare no conflict of interests.
Acknowlegments. The study had no sponsorship.
Information about authors:
Geltser B.I., http:// 0000-0002-9250-557X Zdor V.V., http:// 0000-0003-1085-3632 Kotelnikov V.N., http:// 0000-0001-5830-1322
Received 30.05.16 Accepted 20.09.16
Аутоиммунные заболевания щитовидной железы (АИЗЩЖ) занимают лидирующее место в структуре эндокринной патологии. Распространённость аутоиммунного тиреоидита (АИТ) и болезни Грейвса (БГ) как основных АИЗЩЖ достигает 2% от общей численности населения с преимущественным поражением женщин [1, 2]. Именно поэтому сохраняется неизменный интерес к изучению различных аспектов патогенеза данной группы заболеваний.
Впервые гистологическое лимфоматозный зоб описал в 1912 г. японский врач Хасимото Хакару [2, 3]. Определённая им морфологическая структура удалённых во время операции тканей щитовидной железы (ЩЖ) характеризовалась диффузной лимфоидной инфильтрацией, атрофией паренхиматозных клеток, выраженным фиброзом стромы, эозинофильными изменениями некоторых ацинарных клеток, формированием лимфоидных фолликулов [3—5]. Впоследствии заболевание было названо в его честь — тире-оидит Хасимото. Иммунные механизмы патогенеза были установлены только в 1956 г. Witebsky и Rose, а в 1978 г. подтверждены R. Volpe [5]. В последние годы было доказано, что развитие АИТ зависит от дефекта в системе иммунологического реагирования на факторы окружающей среды у индивидуумов с генетической предрасположенностью [6]. Однако до сих пор ключевые звенья патогенеза АИТ понятны не в полной мере [7, 8].
Наиболее ранние описания пациентов с тиреотоксикозом относят к началу второго тысячелетия, когда в своем научном трактате персидский врач Джуржани описал связь между наличием увеличенной ЩЖ и экзофтальмом [4]. В 1560 г. французский хирург Амбруаз Паре (Ambroise Paré, 1510—1590 гг.) связал зоб и экзоф -тальм с аневризмой, а Калеб Парри (Caleb Hiller Parry, 1755—1822 гг.) впервые обратил внимание на сочетание экзофтальма, увеличенной ЩЖ и тахикардии [3, 5]. В дальнейшем, в 1835 г., ирландский врач Роберт Джеймс Грейвс (Robert James Graves 1796—1853 гг.) опубликовал всемирно известную статью «Сердцебиение с увеличенной щитовидной железой», а в 1840 г. немецкий врач Карл фон Базедов (Carl Adolf von Basedow, 1799—1854 гг.) объединил основные проявления заболевания в так называемую мерзербургскую триаду [4].
Развитие представлений о патогенезе заболеваний ЩЖ в XIX веке и первой половине XX века характеризовалось появлением теорий, значение которых сохраняется до сих пор. В «доиммунологический» период изучения АИЗЩЖ огромный вклад в понимание пато-
физиологических процессов, развивающихся при тиреотоксикозе, внесли тиреогенная теория К.А. Мёбиуса, нейрогенная теория С.П. Боткина, подтверждённая затем И.П. Павловым и его учениками, периферические теории Г Цондека, И. Харвата, Блекберна и другие [4]. Научные концепции о патогенезе АИТ и БГ были неизменными до второй половины XX века, и только в 1956 г. D.D. Adams и H.D. Purvis впервые идентифицировали в сыворотке крови больных БГ так называемый длительно действующий тиреоидный стимулятор — LATS (Long-acting thyroid stimulator) [6]. В 1964 г. ими же было установлено, что LATS — иммуноглобулин класса G с молекулярной массой 150 кД, способный стимулировать функцию ЩЖ у белых мышей в течение более длительного промежутка времени, чем воздействие тиреотропного гормона (ТТГ). Несмотря на то что в дальнейшем было установлено повышение уровня LATS лишь у 45—50% больных БГ и отсутствие корреляции его уровня с тяжестью тиреотоксикоза и выраженностью офтальмопатии, исследования D.D. Adams и H.D. Purvis положили начало «эре» иммунопатогене-за БГ [3, 9].
В последние десятилетия большее внимание уделяют теории о нарушениях в регулировании организмом образования ряда специфических аутоантител. Теория Р. Вольпе, впервые опубликованная в 1978 г., основана на предположении, что дефект в системе «иммунологического выживания» приводит к пролиферации мутированных клонов T- и B-лимфоцитов. Данные изменения рассматривают в качестве возможных механизмов развития БГ [2, 9]. Предполагают, что эти мутации придают клонам лимфоцитов автономность, выводя их из-под контроля системы иммунорегуляции, и позволяют взаимодействовать с органоспецифическими аутоантигенами ЩЖ. Развивая свою теорию, Р. Вольпе в 1992 г. утверждал, что данный специфический дефект иммунорегуляции связан с ослаблением индукции ре-гуляторных T-лимфоцитов за счёт аномалии генов, кодирующих антигенпрезентирующие молекулы (АПМ) [2, 9, 10].
БГ и АИТ относят к мультифакторным по этиопа-тогенезу заболеваниям, при которых генетически обусловленные особенности иммунного реагирования реализуются на фоне воздействия факторов окружающей среды [3, 4, 11]. Однако до сих пор многие важные аспекты этиологии и патогенеза АИЗЩЖ не полностью выяснены и требуют дальнейшего изучения для разработки современных стратегий таргетной терапии этих заболеваний, улучшения прогноза и качества жизни пациентов.
Современные представления о роли клеточного и гуморального иммунитета в патогенезе АИЗЩЖ
Несмотря на большое количество гипотез имму-нопатогенеза АИЗЩЖ, достоверно установлено, что начальным этапом развития БГ и АИТ является потеря толерантности к аутоантигенам ЩЖ, а завершающим — выработка аутоантител к ним [3, 11]. Аутоан-титела стимулируют или блокируют функцию ЩЖ, связываясь с рецептором ТТГ (рТТГ) и/или взаимодействуют с тиреоидной пероксидазой (ТПО), тирео-глобулином (ТГ) [12—14]. При этом до 75—80% пациентов с БГ имеют антитела к ТПО, реже — антитела к ТГ, повышение которых более характерно для АИТ [6, 15]. Помимо классических аутоантител к компонентам ЩЖ, известна классификация АИТ по видам аутоан-тител: IgG4-позитивный и IgG4-негативный варианты, что имеет важное клиническое и терапевтическое значение, так как определяет возможность связывания специфических аутоантител со специфическими антигенами и верификации клинического фенотипа заболевания по этим маркерам [10].
Ведущую роль Т-клеток в патогенезе БГ и АИТ связывают с их участием в ответах системы иммунитета на вирусную и/или бактериальную агрессию, где, помимо основной защитной функции, они выступают инициаторами перекрёстной аутореактивности к тиреоидным аутоантигенам на фоне генетически обусловленного дефекта в системе иммунорегуляции [11, 14, 15].
В экспериментах на тимэктомированных в первые 3 дня после рождения мышах показано отсутствие в периферической крови регуляторных Т-клеток (Тч^) CD4+ CD25+ Foxp3+■ У этих же животных зафиксировано развитие системного аутоиммунного синдрома, в том числе аутоиммунного тиреоидита и аутоиммунного сахарного диабета [12]. Ряд исследователей считают, что инфузии Тч^ от сингенных доноров при некоторых аутоиммунных заболеваниях человека могут предотвратить прогрессирование процесса, но в том случае, если отсутствует дефект гена Foxp3+, ответственного за возникновение аутоиммунного заболевания [13]. В свете этих данных интересно исследование, представившее свидетельства отсутствия дефицита в T-reg как при манифестном аутоиммунном тиреотоксикозе, так и в течение нескольких месяцев после радиойодтера-пии [14]. Учитывая это, можно предположить, что патология Т-^ не является первичным инициирующим фактором в развитии БГ и АИТ, но от степени дефекта функциональной активности T-reg может зависеть тяжесть течения АИЗЩЖ и эффективность терапии.
Весьма вероятно также участие Т-клеток в аутоиммунном воспалении через повышенную индукцию эф-фекторной субпопуляции Т-лимфоцитов из-за дефекта генов, родственных по структуре HLA и отвечающих за АПК [15]. Кроме того, имеет значение формирование дефекта в системе иммунологического выживания и появление так называемых запрещённых клонов Т-лимфоцитов [9], не поддающихся регулирующему
воздействию нормальных T-reg и способных взаимодей -ствовать с B-лимфоцитами с образованием избыточного количества органоспецифических стимулирующих аутоантител [16].
Исследования последних лет продемонстрировали важную роль ТЫ7-клеток (CD4+ IL-17+), T-reg (CD4+ CD25+ высокая FoxP3+), нарушений в процессах апоп-тоза и их взаимосвязь с развитием гипо- и гипертире-оза [17]. Ранее считалось, что хелперные T-клеточные клоны, будучи антигенспецифическими и способными распознавать основные тиреоидные аутоантигены, являются основными инициаторами развития АИЗЩЖ. При воздействии внешнего стимула на ЩЖ провоцируется экспрессия тиреоцитами молекул HLA II класса и презентация ими органоспецифического антигена непосредственно Т-клеткам, что инициирует развитие АИЗЩЖ [6, 14]. CD4+ T-хелперы в ответ на антиген-специфическую активацию продуцируют большие количества различных цитокинов и определяются как Th1-, Th2-, Th17- и Tfh-клетки на основании профилей экспрессируемых ими цитокинов [18]. Показано также, что сами тиреоциты могут быть источником оппозит-ных цитокинов и активно взаимодействовать с интра-тиреоидными T-лимфоцитами [19]. Предполагается, что при АИТ и БГ применение антицитокиновой терапии на основании оценки их сывороточного и/или органного уровней с большой долей вероятности могло бы приостановить или завершить аутоиммунный воспалительный процесс.
Наряду с важностью исходных нарушений функции CD8+ T-клеток в патогенезе АИЗЩЖ в последние годы исследователи считают необходимым изучение явлений апоптоза тиреоцитов. Так, при исследовании степени экспрессии Fas-антигена, отражающей уровень апоптоза в исследуемой ткани, обнаружено значительное повышение количества клеток, несущих CD95-акцептор апоптогенных сигналов, тогда как при неиммунной форме гипертиреоза многоузловом токсическом зобе их показатели близки к норме [20]. На фоне повышения количества CD95+-клеток обнаружены снижение уровня CD8+ T-клеток и тенденция к снижению CD16+-лимфоцитов. Известно, что последние — основные клетки периферической крови, несущие Fas-лиганд, они участвуют в реализации процессов апоптоза Fas-положительных клеток. Следовательно, усиление экспрессии молекул CD95, приводящее к повышению уровня растворимых форм Fas-антигена, снижение уровня CD8+-лимфоцитов нарушают взаимодействие Fas-положительных клеток с Fas-лигандом, что может приводить к нарушению процессов апоптоза. Данное предположение находит подтверждение в ряде исследований последних лет [12, 17].
В последние годы всё чаще появляются работы, посвященные исследованию роли клеток врождённого иммунитета в патогенезе АИЗЩЖ, где активно обсуждается их влияние на иммунорегуляторные процессы и адаптивный иммунитет [21]. Интенсивнее всего спорят
об активизации интратиреоидных мастоцитов при создании экзогенного тиреотоксикоза и острого грамотри-цательного бактериального эндотоксикоза [8, 22—25], что подтверждает их тесную взаимосвязь с тиреоидны-ми гормонами (ТГ) и симпатоадреналовой системой [26, 27]. Известно, что мастоциты, будучи высокоспециализированными клетками системы иммунитета, имеют рецепторы к Т3 и ТТГ [25, 28]. Мастоциты участвуют не только в фазе индукции, но также и в эффекторной фазе адаптивного иммунитета [11]. В качестве кофакторов для мастоцитов могут выступать: интерлейкин (ИЛ) -3, ИЛ-10, ИЛ-4, ИЛ-33 [29, 30]. Мастоциты при активации высвобождают путём дегрануляции определённый профиль медиаторов и других факторов: гистамин, трип-тазы, химазы, карбоксипептидазы A, протеогликаны, фактор некроза опухоли а (ФНОа), ИЛ-13, ИЛ-3, ИЛ-5, GM-CSF, GM-CSF, CXCL8/IL-8, CCL3/MIP-1a, VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C и VEGF-D, липидные медиаторы [21, 22, 31]. Количество мастоцитов в ЩЖ было значительно выше у экспериментальных животных, склонных к развитию спонтанного АИТ, чем у контрольных [32]. мастоциты принимают участие как во врождённом, так и в адаптивном иммунном ответе, способны выполнять эффекторные и регулирующие функции, что говорит об универсальности функциональных свойств этих клеток [32].
Интересны данные, полученные при первичной стимуляции мастоцитов липополисахаридными комплексами или эндотоксинами бактерий, которая приводила к изменениям в тиреоидном статусе [24]. Воздействие низкочастотным электромагнитным полем на ЩЖ увеличивало количество интратиреоидных мастоцитов и изменяло количество ТГ, приводя к снижению как общего Т3, так и общего Т4 [33]. Однако до сих пор точно не известно, какой из механизмов активации мастоцитов преобладает при АИЗЩЖ. Показано, что число мастоцитов в группе экспериментальных животных после тиреоидэктомии значительно выше, чем в контрольной группе, спустя 6 нед после операции [34]. Эти данные нашли подтверждение в других исследованиях [35], что может определить в будущем возможные точки приложения для таргетной терапии АИЗЩЖ.
Изложенная в 1984 г. N.K. Jerne теория о способности антител к модификации [36] вполне могла бы объяснить волнообразность течения аутоиммунного процесса в одной и той же ЩЖ или развитие разных форм АИЗЩЖ у генетических родственников. Исходя из этой теории эпитопов и антиидиотипических антител [36] и учитывая, что не у 100% пациентов с АИЗЩЖ обнаруживаются аутоантитела к компонентам ЩЖ, можно предположить наличие вторых антител — класса IgM, связывание которых усиливает иммунный ответ, и класса IgG, действие которых ослабляет его. Кроме того, теория логично объясняет стадийность аутоиммунного процесса при АИТ, проявляющегося на разных этапах заболевания гипер-или гипофункцией ЩЖ [36], что предопределяет возможность регуляции направления аутоиммунного процесса.
Однако теория эпитопов не объясняет первичную инициацию продукции специфических аутоантител, что было бы крайне важным для развития стратегий таргетной терапии АИЗЩЖ.
Теоретически возможные причины инициации АИЗЩЖ, по утверждению ряда сторонников теории молекулярной мимикрии, — инфицирование клеток-мишеней (тиреоцитов) либо нетиреоидных тканей, гомологичных по некоторым антигенным свойствам тиреоцитам, приводящее к развитию аутоиммунного процесса в ЩЖ [6, 24]. Как указано ранее, появление аутореактивных T-клонов на фоне вирусной или бактериальной агрессии, перекрестно реагирующих с ауто-антигеном, служит основой формирования аутоиммунного процесса [7, 9, 20]. Вместе с тем существуют данные, что при подостром тиреоидите Де Кервена, имеющем неаутоиммунную природу, в период до 3—4 лет после перенесённой болезни у пациентов обнаруживаются аутоантитела к компонентам ЩЖ, и при этом у подавляющего большинства из них не развиваются АИЗЩЖ [6]. Этот феномен не имеет достаточно точного объяснения.
Микрохимеризм, обсуждаемый в научных публикациях последних лет, также рассматривается как один из возможных механизмов патогенеза АИЗЩЖ [37]. Эта гипотеза предполагает присутствие какого-то количества генетически отличных клеток-химер в организме «хозяина», длительное их персистирование без должной реакции полноценной системы иммунитета и в дальнейшем при определенном экзогенном воздействии развитие реакции по типу трансплантант против хозяина [4, 37].
Существует также мнение о возможных генетических аномалиях непосредственно клеток-мишеней ти-реоцитов и других тиреоидных аутоантигенов [6, 15, 25] . Высказывались мнения о генетически обусловленной патологической реакции тиреоцитов и лимфоцитов на адренергические воздействия, например при хроническом стрессе (дистрессе), о чем свидетельствует ряд исследований [26, 27, 38]. Авторами было доказано, что при экспериментальном тиреотоксикозе разной степени тяжести у крыс развиваются оппозитные изменения антителообразования и реакции гиперчувствительности замедленного типа при локальном иммунном ответе на тимусзависимый антиген: стимуляция при легкой форме тиреотоксикоза и угнетение при более тяжелой [26, 27]. При введении агониста или антагониста бета-адренорецепторов животным с тиреотоксикозом изменения показателей иммунного ответа существенно модифицируются, что подтверждает роль повышенной чувствительности клеток иммунной системы к адренер-гическим стимулам в развитии данной патологии.
Важно отметить способность тиреотропин-рили-зинг-гормона (ТРГ) стимулировать рост T-лимфоцитов человека, локально воздействуя через IGF (инсулинопо-добный фактор роста) [7]. Учитывая, что при БГ уровень ТТГ подавлен, а ТРГ чаще повышен можно предпо-
ложить важную роль последнего в поддержании аутоиммунного процесса в ЩЖ [39, 40]. Также при стрессе возрастает роль ТГ в повышении чувствительности к действию катехоламинов, учитывая влияние последних на иммунитет через взаимодействие со специфическими рецепторами на иммуноцитах, ведущее к снижению фагоцитоза и усиливающее иммуносупрессию [26, 40]. Это отличает их от глюкокортикостероидов и их рецепторов на иммуноцитах, количество которых при затянувшемся стрессе постепенно снижается и не обеспечивает в достаточной мере торможение активизированных T-хелперов [27]. Эти данные позволяют рассуждать о возможности таргетного воздействия на клетки и факторы иммуноэндокринной системы при БГ, а также с большей вероятностью объяснять отличия в течение АИЗЩЖ с преимущественной активизацией коркового или мозгового вещества надпочечников, хотя эта гипотеза требует тщательного изучения.
При экспериментальном тиреотоксикозе подтверждено модифицирующее действие адреналина на функции фагоцитирующих клеток, что указывает на вовлечённость адренергических механизмов в иммунотроп-ное действие ТГ [26, 27]. Наоборот, при дефиците ТГ отмечается ослабление активности адренергических ответов за счёт снижения нормального синтеза цАМФ при активации клеток, что дополнительно подтверждает взаимосвязь катехоламинов и ТГ [38, 40]. Опубликованные данные о нарушении развития клеток иммунной системы у мышей с дефектами генов, кодирующих разные изоформы тиреоидного рецептора, подтверждают участие ТГ в иммунном ответе [28]. Введение препаратов трийодтиронина (Т3) экспериментальным животным повышало экспорт Т-лимфоцитов из тимуса в лимфатические узлы и их перераспределение между лимфатическими узлами и селезенкой [35].
Установлена также связь половых стероидов с имму-ноцитами — андрогены оказывают более сильное подавляющее действие на их активность, чем эстрогены, а последние в свою очередь более активно подавляют T-reg, что, несомненно, играет ключевую роль в патогенезе АИЗЩЖ и их гендерной приверженности [7]. Как известно, одним из триггерных механизмов развития АИЗЩЖ считается стресс [4], который всегда сопровождается транзиторным повышением уровня кортизола и катехоламинов в крови. Гормоны мозгового вещества надпочечников (адреналин и норадреналин) достоверно влияют на сывороточный уровень и нейронное содержание Т3 при стрессовых ситуациях [27, 28, 40], а гиперкортицизм, возникающий при стрессе, вызывает апоптоз покоящихся лимфоцитов с преимущественным поражением клеток на чувствительной стадии их развития — селекции [7].
Система цитокинов и цитокинопосредованные механизмы в иммунопатогенезе АИЗЩЖ
Цитокины секретируются в основном лимфоцитами, макрофагами, гранулоцитами, ретикулярными
фибробластами, эпителиальными клетками и регулируют активность гормональной оси гипоталамус—гипофиз—надпочечники, обеспечивая тем самым согласованную деятельность иммунной, эндокринной и нервной систем в нормальных условиях и при патологических влияниях на организм [6, 7, 38].
БГ и АИТ — два аутоиммунных, генетически обусловленных заболевания, имеющих четкую связь с нарушенной экспрессией генов, кодирующих про-, противовоспалительные и регуляторные цитокины [15]. Определение концентрации цитокинов в крови может дать информацию о функциональной активности различных типов иммуноцитов или эпителиальных клеток, тяжести аутоиммунного воспаления, переходе его на системный уровень и о прогнозе заболевания [7, 41].
ИФН-у активирует макрофаги и может быть продуктом CD4+ T-лимфоцитов, CD8+ T-лимфоцитов, естественных киллеров, T-киллеров, моноцитов, макрофагов, дендритных и эпителиальных клеток [42]. Активированные макрофаги секретируют ФНО-а, который способствует активированию других клеток системы иммунитета [43, 44]. Многократное повышение концентрации ИФН-у при экзогенном тиреотоксикозе на фоне активизации интратиреоидных мастоцитов, которые являются «профессиональными» фагоцитами, подтверждает его ведущее значение в аутоиммунном воспалении при БГ [8]. В настоящее время ИФН-у рассматривается многими авторами как ключевой цито-кин, участвующий в патогенезе АИЗЩЖ [6, 11, 45] . В экспериментах показано специфическое изменение продукции интратиреоидных цитокинов лимфоцитами и тиреоцитами, позволяющие утверждать о предикторной роли ТЫ-иммунного ответа при АИТ, и Th2 — при БГ [19, 45]. Увеличенный интратиреоидный уровень ИЛ-4 при БГ — результат его продукции самими тиреоцитами в качестве защитной реакции на иммунное повреждение и защиту от апоптоза [19, 46]. Другие авторы также зафиксировали достоверное повышение при БГ уровней ИЛ-4, ИФН-у и предложили использовать данные маркеры для диагностики и прогноза течения заболевания [45]. Предложено также использовать как маркер-предиктор течения АИТ только повышенный интратиреоид-ный ИФН-у [19].
ИЛ-2 продуцируется субпопуляцией Th-1-типа, ци-тотоксическими Т-лимфоцитами, NK-клетками [7], а его биологические эффекты опосредуются связыванием со специфическими рецепторами. Он направленно влияет на рост, дифференцировку и активацию T- и B-лимфоцитов, моноцитов, макрофагов, олигодендро-глиальных клеток, клеток Лангерганса. От присутствия ИЛ-2 зависит развитие цитолитической активности NK-клеток и цитотоксических Т-лимфоцитов [7, 47]. В ряде исследований обнаружены положительная сильная связь между сывороточными уровнями растворимого рецептора ИЛ-2 ^ИЛ-2Я) и ИЛ-12, -ИЛ-18 и их повышение в гипертиреоидную стадию БГ, свидетельствующие о важной роли ТЫ-ответа в патогенезе забо-
левания [44] . ИЛ-2 способен ослаблять регулирующую функцию T-лимфоцитов, тем самым нарушая иммунологическую толерантность, смещая Th1/Th2-баланс в сторону TM-ответа [47, 48]. Указанные публикации, несмотря на некоторые противоречия, позволяют утверждать, что ИЛ-2 играет одну из важнейших ролей в патогенезе АИЗЩЖ, воздействуя на Th1/Th2-клеточный баланс и на популяцию T-регуляторных лимфоцитов (T-reg). Он оказывает прямое и опосредованное влияние на интратиреоидную популяцию T-хелперов и на цито-токсические клеточные реакции в функционирующем тиреоидном эпителии [48].
TGF-P — важный регуляторный цитокин, способствующий развитию T-reg-клеток, но его действие может ингибироваться повышенным ИЛ-6 [22]. Также достаточно большое количество научных работ было посвящено исследованию полиморфизма генов, кодирующих ИЛ-4, и его функциям, одна из которых связана со стимулированием продукции антител B-лимфоцитами [9]. Однако точные механизмы участия ИЛ-4 в иммунопатогенезе АИЗЩЖ не раскрыты до сих пор, что диктует необходимость дальнейших исследований в этом направлении.
Для подавления иммунного ответа при АИЗЩЖ T-reg выделяют ИЛ-10 и другие основные регуляторные цитокины: TGF-P, ИФН-у, ИЛ-35, а также экспрессиру-ют на своей поверхности рецептор CTLA-4 [49]. При дистантном механизме регуляции иммунного ответа цитокины, выделяемые T-reg, связываются со своими рецепторами на поверхности T-эффекторных клеток и ингибируют их активацию. Связывание ИЛ-2 при помощи CD25-рецептора к ИЛ-2 приводит к секвестрации рецептора у эффекторных T-клеток, что препятствует их активации после связывания комплекса MHC с антигеном [7]. Кроме того, T-reg, взаимодействуя с рецептором CD 86 на ДК при помощи CTLA-4, способны тем самым ингибировать активацию T-клеток [7].
Основной эффект ИЛ-10 заключается в подавлении синтеза цитокинов TM-клетками (т. е. он обладает действием, противоположным влиянию ИФН-у) и в снижении активности макрофагов, в том числе продукции провоспалительных цитокинов [7]. ИЛ-10 может служить синергистом ИЛ-4, усиливая пролиферацию B-клеток, защищает их от апоптоза, повышает синтез IgM, IgA, чем способствует развитию гуморальной составляющей иммунного ответа при аутоиммунных заболеваниях, но в последние годы у ИЛ-10 выявлены потенциальные иммунорегуляторные возможности [50]. По мнению авторов, ИЛ-10 играет значительную регуляторную роль в патогенезе АИЗЩЖ, участвуя в регуляции продукции антител к тиреоглобулину, он может ингибировать клеточно-опосредованное повреждение ЩЖ при АИТ [55]. Однако протекторный эффект ИЛ-10 в отношении аутодеструкции ЩЖ при БГ полностью не доказан. Не исключено, что он дополнительно участвует в поддержании и развитии патологического аутоиммунного процесса [44] . Вероятно,
повышенный уровень ИЛ-10 адекватно отражает его иммунорегуляторный эффект на степень аутоагрессии при БГ и АИТ [7, 41]. ИЛ-10 — фактор, ингибирующий синтез цитокинов Т-хелперными лимфоцитами, подавляет активность макрофагов и синтез ИФН-у активированными киллерными лимфоцитами. Вместе с тем при синергизме с ИЛ-3 и ИЛ-4 он стимулирует пролиферацию мастоцитов [51].
ИЛ-33 — член семейства ИЛ-1-цитокинов, включающее ИЛ-1а, ИЛ-1Р и ИЛ-18, ИЛ-ЖА [7, 52]. ИЛ-33 имеет решающее значение в индукции цитокинассоци-ированных иммунных реакций типа ^2 и, кроме того, непосредственно индуцирует дегрануляцию мастоци-тами [29]. Вероятно, ИЛ-3 и SCF, ИЛ-33 могут также непосредственно индуцировать секрецию цитокинов и хемокинов из мастоцитов, не влияя на их дегрануля-цию [30]. Провоспалительная деятельность ИЛ-33 и его связь с мастоцитами делают его кандидатом для исследований в патогенезе аутоиммунных заболеваний [29].
Таким образом, современные исследования подтверждают важную роль системы цитокинов в имму-нопатогенезе БГ и АИТ. Ряд цитокинов рассматривают как информативные маркёры тяжести патологического процесса и его возможных исходов. Кроме того, избыточная активация этой системы при АИЗЩЖ служит основанием для разработки особых терапевтических подходов к персонализированной фармакотерапии.
Перспективы таргетной терапии АИЗЩЖ
Несмотря на многочисленные исследования и несомненные достижения в области экспериментальной и клинической тиреоидологии, на сегодняшний день не существует этиотропного лечения АИЗЩЖ и способов достоверного индивидуального прогнозирования результатов патогенетической терапии [6, 7]. Этот впечатляющий разрыв между знаниями о патогенезе заболеваний и результатами клинической практики характерен не только для АИЗЩЖ, но и для других патологий. Необходимость сокращения этой дистанции — повод для интенсификации исследований в области таргетной терапии.
Для лечения БГ традиционно используют несколько методов: терапию тиреостатическими препаратами, лечение радиоактивным йодом и тиреоидэктомию. При АИТ в период манифестации гипотиреоза применяют заместительную тиреоидную терапию для адекватного восполнения гормонального дефицита. Таким образом, основная цель терапевтического подхода при АИЗЩЖ — достижение и поддержание эутиреоидного состояния.
Разделение пациентов с БГ по адекватности ответа на традиционную терапию тионамидами на «полный и неполный» показывает, что оно плохо коррелирует с конечным результатом лечения [4, 7]. Поэтому при АИЗЩЖ так необходимы чувствительные и специфичные маркёры, которые позволили бы с большей вероятностью прогнозировать клиническое течение за-
болеваний и развитие рецидивов. Вместе с тем не сформулированы единые научно обоснованные подходы к решению этой проблемы. Медикаментозная терапия, хирургический способ и радиойодтерапия имеют свои достоинства и недостатки, однако актуальны не только вопросы безопасности и эффективности традиционных методов, но и оценка результатов их применения в отдаленном периоде, связанная с риском развития рецидивов и осложнений.
В последние годы продемонстрировано, что ИЛ-1Р — не только важный патогенетический фактор АИТ, но и одновременно специфический маркёр для диагностики этого заболевания и средство его патогенетической терапии [53]. Кроме того, авторы обнаружили существенные отличия в интратиреоидном содержании мРНК ИЛ-ф при АИТ по сравнению с БГ, что может в дальнейшем рассматриваться в качестве дополнительного диагностического критерия при АИЗЩЖ.
Применение антагонистов СХС хемокинового рецептора 4-го типа (CXCR4) AMD3100 уменьшает степень лимфоидной инфильтрации ЩЖ и снижает уровень аутоантител к тиреоглобулину [54]. Это говорит о том, что ингибирование оси хемокинов: СХ^ 12 и его рецептора и СХС хемокинового рецептора 4 (CXCR4) может быть потенциальной терапевтической мишенью таргетной терапии АИТ.
При БГ в сочетании с эндокринной офтальмопатией (ЭО) происходит инфильтрация мышечной и жировой тканей орбит продуктами взаимодействия орбитальных МС, фибробластов и лимфоцитов [55]. Оксида-тивный стресс при ЭО и БГ, а также повышенная экспрессия окислительного биомаркера 4-hydroxynonenal (4-НКЕ) в тканях приводят к активизации процессов апоптоза в мышечных клетках орбиты и экспрессии рецепторов, активирующих пролиферацию адипоцитов и тиреоцитов (PPARy). Модуляцию этих процессов можно было бы рассматривать в качестве таргетного терапевтического подхода при ЭО и БГ.
Ремоделирование соединительной ткани и фиброз при ЭО связаны с активизацией орбитальных фибро-бластов, которые после таргетной терапии ИЛ-ф в эксперименте стали активно экспрессировать тканевый ингибитор матриксных металлопротеиназ 1-го типа (Т1МР-1) [56]. Наоборот, терапия ИЛ-4 или ИФН-у приводила к блокированию индукции гена-промоутера активации Т1МР-1, что позволяет предложить новые терапевтические мишени для модификации протеоли-тической среды орбит.
Другое перспективное направление таргетной терапии АИЗЩЖ — применение синтетических антител к аутоантителам ЩЖ. Фолликулярные В-клетки ЩЖ животных в экспериментах со спонтанным АИТ продемонстрировали активное участие в иммунопатогенезе заболевания. Показано, в частности, что они могут выступать в роли АПК для активации CD4+ Т-лимфоцитов и, следовательно, служить мишенями для антител при
анти-CD20-терапии даже в случае сниженной экспрессии CD20-клетками ЩЖ [57].
В патогенезе БГ большое значение имеет экспрессия на интратиреоидных иммуноцитах и тиреоцитах CD40. Ряд исследований с агонистами анти-CD40 продемонстрировал, что последние индуцировали активную и продолжительную пролиферацию тиреоидных эпителиальных клеток, а использование агонистов анти-CD40 для лечения опухолей может привести к АИЗЩЖ [58]. Эти данные позволяют предположить перспективность изучения роли этого костимулиру-ющего белка антигенпредставляющих клеток в патогенезе АИЗЩЖ и возможности таргетной терапии с учётом результатов исследований новых свойств этого рецептора из надсемейства рецепторов ФНО.
Антицитокиновая терапия при БГ и АИТ в экспериментах на животных продемонстрировала некоторые потенциальные возможности, но рандомизированных плацебо-контролируемых исследований пока не проводилось. Кроме того, побочные эффекты этих препаратов, включая риск инфицирования и развития новообразований из-за депрессии нормальных иммунных реакций, должны быть учтены. В частности, специфическая антицитокиновая терапия ЭО при АИЗЩЖ, включая моноклональные антитела к ФНОа (инфлик-симаб), проявила себя эффективно, но зафиксированы случаи иммунодепрессии с развитием острых воспалительных реакций [59].
Проходит исследования таргетная терапия, направленная на конкретные аутоантигены орбит и ЩЖ при АИЗЩЖ. Например, было предложено нарушить передачу стимулирующего ростового сигнала через блокаду рецепторов инсулиноподобного фактора роста (IGF-1R), что должно было приводить к прекращению выработки ИЛ-6, хемокина CCL5 (RANTES) и гиалу-роновой кислоты в тканях орбит при ЭО [60].
При БГ антитела к рецепторам ТТГ (а/тТТГр) могут имитировать действие ТТГ на его рецептор и служат непосредственной причиной гипертиреоза при этом заболевании. Это стало предпосылкой для исследований трехмерной структуры A-субъединицы ТТГ-рецептора и её иммуногенных свойств [9, 61]. Авторы обнаружили, что конформация или олигомеризация аутоанти-гена ТТГр (A-субъединицы), особенно в присутствии повреждающих агентов (например, вирусов или плаз-мид), может изменять свои иммуногенные свойства и превращаться в более активную или неактивную форму, что имеет решающее значение для развития патогенных тиреостимулирующих аутоантител [61]. Данные, полученные авторами об особых свойствах и взаимодействиях A-субъединицы рТТГ и B-лимфоцитов, могут быть использованы в дальнейшем для создания моноклональных антител к аутоантителам при БГ.
Еще одно важное направление развития таргетной терапии АИЗЩЖ — разработка целевых антагонистов хемокиновых рецепторов, что обусловлено избыточной выработкой лейкоцитами указанных факторов ауто-
иммунного воспаления [62]. При вирусном воспалении ИФН-у может индуцировать выработку хемокинов (CXCL9, CXCL10, CXCL11) и экспрессию их рецептора CXCR3 на тиреоцитах, что в свою очередь приводит к дополнительной стимуляции TM-лимфоцитов, которые секретируют в ответ ИФН-у Следовательно, активизация CXCR3-рецептора играет ключевую роль в инициации АИЗЩЖ [33]. Антихемокиновые противовоспалительные препараты, воздействуя на CXCR3-рецептор, могли бы приостановить этот порочный круг.
Вызывают интерес исследования последних лет о роли нейропептидов в регуляции иммунного ответа [40, 63]. Были получены данные о выделении нейро-пептидов из гипофиза, надпочечников, ЩЖ в кровь при стрессовых состояниях, а также из периферической нервной системы в иннервируемые ткани, в том числе лимфоидные. Кроме того, известно о продуцировании пептидов клетками АПУД-системы, в том числе лимфоидных органов. Наличие специализированных рецепторов наряду со способностью самих иммуно-компетентных клеток продуцировать нейропептиды создаёт вероятность их участия в межклеточных кооперативных процессах. По аналогии с данными о влиянии гормонов и нейромедиаторов на иммуноциты можно предположить, что нейропептиды воздействуют на них через специфические рецепторы при помощи циклических нуклеотидов, что создаёт возможности тар-гетной коррекции данных взаимодействий.
Таким образом, дальнейшее исследование механизмов иммунопатогенеза БГ и АИТ, понимание роли и места взаимодействия клеток врождённого и адаптивного иммунитета, иммунорегуляции, молекул межсистемной передачи сигналов в развитии данных заболеваний открывают перспективы для реализации современной стратегии их таргетной терапии.
ЛИТЕРАТУРА
1. Valderpump M.P. The epidemiology of thyroid disease. Br. Med. Bull. 2011; 99: 39—51. Doi: 10.1093/bmb/ldr030.
2. Volpe R. The pathology of thyroiditis. Hum. Pathol. 1978; 9(4): 429—38.PMID: 581380.
3. Pearce E.N., Farwell A.P., Braverman L.E. Thyroiditis. N. Engl. J. Med 2003; 348(26): 2646—55. Doi: 10.1056/nejmra021194.
4. Дедов И.И., Мельниченко Г.А. (ред.) Болезнь Грейвса и эндокринная офтальмопатия. М.: МАИ-ПРИНТ; 2012. ISBN 978-57035-2311-7.
5. Трошина Е.А., Платонова Н.М., Юшков П.В., Солдатова Т.В.,Мельниченко Г.А. (ред.). Заболевания щитовидной железы: ультразвуковая и морфологическая диагностика. М.: Соверо пресс; 2008.
6. Браверманн Л.И. (ред.). Болезни щитовидной железы: Пер. с англ. М.: Медицина; 2000.
7. Ярилин А.А. Иммунология. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2010.
8. Здор В.В., Тихонов Я.Н. Иммунные и гистологические изменения в железах внутренней секреции при экспериментальном тиреотоксикозе и гипотиреозе. Клиническая и экспериментальная тиреоидология. 2014; 10(1): 55—60. Doi: 10.14341/cet201410155-60.
9. Кандрор В.И. Механизм развития болезни Грейвса и действия тиреоидных гормонов. Клиническая и экспериментальная тиреоидология. 2008; 4(1): 26—34.
10. Zhang J., Zhao L., Gao Y., Liu M., Li T., Huang Y. et al. A classification of Hashimoto's thyroiditis based on immunohistochemistry for
IgG4 and IgG. Thyroid 2014; 24(2): 364—70. Doi: 10.1089/ thy.2013.0211.
11. McLachlan S.M., Rapoport B. Breaking tolerance to thyroid antigens: changing concepts in thyroid autoimmunity. Endocrine Rev. 2014; 35(1): 59—105. Doi: 10.1210/er.2013-1055.
12. Piccirillo C.A., Shevach E.M. Naturally-occurring CD4 + CD25 + immunoregulatory T-cells: central players in the arena of peripheral tolerance. Semin. Immunol. 2004; 16(2): 81—8.
13. Елисеева Д.Д., Завалишин И.А., Караулов А.В., Быковская С.Н. Роль регуляторных T-клеток в развитии аутоиммунных нарушений при рассеянном склерозе. Вестн. РАМН. 2012; (3): 68—73.
14. Pan D., Shin Y.H., Gopalakrishnan G., Hennessey J., de Groot L.J. Regulatory T cells in Graves' disease. Clin. Endocrinol. (Oxf). 2009; 71(4): 587—93. Doi: 10.1111/j.1365-2265.2009.03544.x.
15. Lee H.J., Li C.W., Hammerstad S.S., Stefan M., Tomer Y. Immuno-genetics of autoimmune thyroid diseases: a comprehensive review. J. Autoimmun. 2015; 64: 82—90. Doi: 10.1016/j.jaut.2015.07.009.
16. Volpe R. Suppressor T lymphocyte dysfunction is important in the pathogenesis of autoimmune thyroid disease: a perspective. Thyroid. 1993; 3(4): 345—50.
17. Pyzik А., Grywalska E., Matyjaszek-Matuszek B., Rolinski J. Immune disorders in Hashimoto's thyroiditis: what do we know so far? J. Immunol. Res. 2015; Article ID 979167: 8. Doi: 10.1155/2015/979167. Available at: http://dx.doi.org/10.1155/2015/979167.
18. Liu Y., Tang X., Tian J., Zhu C., Peng H. et al. Th17/Treg cells imbalance and GITRL profile in patients with Hashimoto's thyroiditis. Int. J. Mol. Sci. 2014; 15(12): 21674—86. Doi: 10.3390 / ijms151221674.
19. Bossowski A., Harasymczuk J., Moniuszko A., Bossowska A., Hilczer M., Ratomski K. Cytometric evaluation of intracellular IFN-y and IL-4 levels in thyroid follicular cells from patients with autoimmune thyroid diseases. Thyroid Res. 2011; 23(4): 13. Doi: 10.1186/17566614-4-13. Available at: http:www.thyroidresearchjournal.com/ content/4/1/13.
20. Глазанова Т.В., Бубнова Л.Н., Кузмичев А.С., Зубарева Т.С., Павлова И.Е., Розанова О.Е. Фенотипические и функциональные особенности лимфоцитов периферической крови и иммуноге-нетическая характеристика больных с диффузным токсическим зобом и узловым эутиреоидным зобом. Медицинская иммунология. 2000; 2(4): 385—92.
21. Brown M.A., Hatfield J.K. Mast cells are important modifiers of autoimmune disease: with so much evidence, why is there still controversy? Front. Immunol. 2012; 3: 147. Doi: 10.3389/ fimmu.2012.00147.
22. Walker M.E., Hatfield J.K., Brown M.A. New insights into the role of mast cells in autoimmunity: evidence for a common mechanism of action? Biochim. Biophys. Actr.2012; 1822(1): 57—65. Doi: 10.1016/j.bbadis.2011.02.009.
23. Borriello F., Granata F., Varricchi G., Genovese A., Triggiani M., Marone G. Immunopharmacological modulation of mast cells. Curr. Opin. Pharm. 2014; 17(1): 45—57. Doi: 10.1016/j. coph.2014.07.002.
24. Yaglova N.V., Yaglov V.V. Ultrastructural characteristics of molecular release of secretory products from thyroid mast cells induced by lipopolysaccharide. Bull. Exp. Biol. Med. 2013; 155(2): 260—3. PMID: 24131004.
25. Koenig R.J. Modeling the nonthyroidal illness syndrome. Curr. Opin. Endocrinol. Diabet. Obes. 2008; 15(5): 466—9. Doi:10.1097/ MED.0b013e32830eb838.
26. Годовалов А.П., Шилов Ю.И. Влияние адренергических соединений на иммунный ответ при экспериментальном тиреотоксикозе. Вестник Уральской медицинской академической науки. 2009; 2/1(24): 90—1.
27. Шилов Ю.И., Годовалов А.П. Влияние агониста и антагониста бета-адренорецепторов на антителообразование и реакцию гиперчувствительности замедленного типа при экспериментальном тиреотоксикозе. Сибирский медицинский журнал. 2008; 23(3, вып. 1): 90—1.
28. Arpin C., Pihlgren M., Fraichard A., Aubert D., Samarut J., Chassande O., Marvel J. Effects of T3Ral and T3Ra2 gene deletion on T and B lymphocyte development. J. Immunol. 2000; 64(1): 152—60. PMID: 10605006.
29. Liew F.Y., Pitman N.I., McInnes I.B. Disease-associated functions of IL-33: the new kid in the IL-1 family. Nat. Rev. Immunol. 2010; 10: 103—10. Doi: 10.1038/nri2692.
30. Oboki K., Ohno T., Kajiwara N., Saito H., Nakae S. IL-33 and IL-33 receptors in host defense and diseases. Allergol. Int. 2010; 59: 143—60. Doi: 10.2332/allergolint.10-RAI-0186.
31. Detoraki A., Staiano R.I, Granata F. Vascular endothelial growth factors synthesized by human lung mast cells exert angiogenic effects. J. Allerg. Clin. Immunol. 2009; 123(5): 1142—9. Doi: 10.1016/j. jaci.2009.01.044.
32. Jonsson F., Daëron M. Mast cells and company. Front. Immun. 2012; 3: 16. Doi:10.3389/fimmu.2012.00016. Available at: http://dx.doi. org/10.3389/fimmu.2012.00016.
33. Rajkovic V., Matavulj M., Lukac T., Gledic D., Babic L., Lazetic B. Morphophysiological status of rat thyroid gland after subchronic exposure to low frequency electromagnetic field. Med. Pregl. 2001; 54(3—4): 119—27. PMID: 11759202.
34. Oncu M., Kanter M., Gokcimen A., Kavakli D., Oncu M., Ural M., Karaoz E. Effect of thyroidectomy on the histology of rat sublingual gland. Acta Pathol. Microbiol. Immunol. Scand. 2004; 112(2): 119— 22. Doi: 10.1111/j.1600-0463.2004.apm1120206.x.
35. Ribeiro-Carvalho M.M., Smaniotto S., Neves-dos-Santos S., Moujo T., Savino W., Mello-Coelho V. Triiodothyronine modulates differential homing of recent thymic emigrants to peripheral lymphoid organs. Scand. J. Immunol. 2007; 66(1): 8—16. PMID: 17587341.
36. Jerne N.K. The generative grammar of the immune system. EMBO J. 1985; 4(4): 847—52.
37. Сабанова Е.А., Платонова Н.М., Мельниченко Г.А. Микрохиме-ризм и патология щитовидной железы: перспективы дальнейшего изучения. Клиническая и экспериментальная тиреоидология. 2014; 10(4): 34—9. Doi: 10.14341/ket2014434.
38. Кронберг Г.Н., Мелмед Ш., Полонски К.С., Ларсен П.Р.; Дедов И.И., Мельниченко Г.А. (ред.). Заболевания щитовидной железы: Пер. с англ. 11е изд. М.: РидЭлсивер, 2010.
39. Galofre J.C., Duntas L.H., Premawardhana L.D., Davies T.F. Advances in Graves' disease. Thyroid Res. 2012; 2012: 809231. Doi: 10.1155/2012/809231.
40. Ianculescu A.G., Giacomini K.M., Scanlan T.S. Identification and characterization of 3-iodothyronamine intracellular transport. Endocrinology. 2009; 150(4): 1991—9. Doi: 10.1210/en.2008-1339.
41. Маркелова Е.В., Лазанович В.В. Аутоантитела и цитокиновый профиль у пациентов с болезнью Грейвса—Базедова и их динамика на фоне терапии тионамидами. Медицинская иммунология. 2008; 10(2—3): 245—50.
42. Schroder K., Hertzog P.J., Ravasi T., Hume D.A. Interferon-gamma: an overview of signals, mechanisms and functions. J. Leukoc. Biol. 2004; 75(2): 163—89. PMID:14525967.
43. Radfar S., Wang Y., Khong H.T. Activated CD4+ T cells dramatically enhance chemotherapeutic tumor responses in vitro and in vivo. J. Immunol. 2009; 183(10): 6800—7. Doi: 10.4049/jimmunol.0901747.
44. Rapoport B., Mclachlan S.M. Graves' hyperthyroidism is antibody-mediated but is predominantly a Th1-type cytokine disease. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2014; 99: 4060—1. Doi: 10.1210/jc.2014-3011.
45. Alnaqdy A., Al-Maskari M. Levels of cytokines and thyroid autoantibodies in Omani patients with Graves' disease. Br. J. Biomed. Sci. 2007; 64(4): 164—7. PMID: 18236738.
46. Stassi G., Zeuner A., di Liberto D.,Todaro M., Ricci-Vitiani L., de Maria R. Fas-FasL in Hasimoto's thyroiditis. J. Clin. Immunol. 2001; 21: 19—23. PMID: 11321234.
47. Саприна Т.В., Лазаренко Ф.Э., Прохоренко Т.С. Особенности продукции и рецепции интерлейкина-2 мононуклеарными лейкоцитами крови при аутоиммунном сахарном диабете. Сибирский медицинский журнал. 2011; 26(4, вып. 2): 65—70.
48. Саприна Т.В. Особенности продукции и рецепции интерлей-кина-2 и интерлейкина-4 при аутоиммунных тиреопатиях. Медицинская иммунология. 2012; (4—5): 365—73. Available at: http://cyberleninka.ru/article/n/osobennosti-produktsii-i-retseptsii-interleykina-2-i-interleykina-4-pri-autoimmunnyh-tireopatiyah. (Дата обращения: 25.01.2016).
49. Tang Q., Bluestone J.A. The Foxp3 + regulatory T cell: a jack of all trades, master of regulation. Nat. Immunol. 2008; 9(3): 239—44. Doi: 10.1038/ni1572.
Reviews and lectures
50. Nielsen C.H., Galdiers M.P., Hedegaard C.J., Leslie R.Q. The self-antigen, thyroglobulin, induces antigen-experienced CD4 + T cells from healthy donors to proliferate and promote production of the regulatory cytokine, interleukin-10, by monocytes. Immunol. 2010; 129(2): 291—9. Doi: 10.1111/j.1365-2567.2009.03183.x.
51. Xu Y., Chen G. Mast cell and autoimmune diseases. Mediat. Inflamm. 2015; (1); 1—8. Doi: 10.1155/2015/246126. Available at: https://www. researchgate.net/publication/275224007.
52. Roussel L., Erard M., Cayrol C., Girard J.P. Molecular mimicry between IL-33 and KSHV for attachment to chromatin through the H2A-H2B acidic pocket. EMBO Rep. 2008; 9: 1006—12. Doi: 10.1038/embor.2008.145.
53. Sun L., Zhang X., Dai F., Shen J., Ren C., Zuo C., Zhang Q. Elevated interleukin-1p in peripheral blood mononuclear cells contributes to the pathogenesis of autoimmune thyroid diseases, especially of Hashimoto thyroiditis. Endocr. Res. 2016; 11: 1—8.
54. Liu X., Mao J., Han C., Peng S., Li C. et al. CXCR4 antagonist AMD3100 ameliorates thyroid damage in autoimmune thyroiditis in NOD.H-2h4 mice. Mol. Med Rep. 2016; 13(4): 3604—12. Doi: 10.3892/mmr.2016.4965.
55. Marique L., Senou M., Craps J., Delaigle A., van Regemorter E. et al. Oxidative stress and upregulation of antioxidant proteins, including adiponectin, in extraocular muscular cells, orbital adipocytes, and thyrocytes in Graves' disease associated with orbitopathy. Thyroid. 2015; 25(9): 1033—42. Doi: 10.1089/thy.2015.0087.
56. Han R., Smith T.J. Induction by IL-1 beta of tissue inhibitor of metalloproteinase-1 in human orbital fibroblasts: modulation of gene promoter activity by IL-4 and IFN-gamma. J. Immunol. 2005; 174(5): 3072—9. PMID:15728522.
57. Hong S.H., Braley-Mullen H. Follicular B. Cells in thyroids of mice with spontaneous autoimmune thyroiditis contribute to disease pathogenesis and are targets of anti-CD20 antibody therapy. J. Immunol. 2014. 192(3): 897—905. Doi: 10.4049/ jimmunol.1301628.
58. Kayes T., Fang Y., Yu S., Downey E., Wang S., Braley-Mullen H. Agonistic anti-CD40 induces thyrocyte proliferation and promotes thyroid autoimmunity by increasing CD40 expression on thyroid epithelial cells. J. Immunol. 2013; 190(8): 3928—38. Doi: 10.4049/ jimmunol.1202929.
59. Gupta Sh., Douglas R. The Pathophysiology of thyroid eye disease (TED): implications for immunotherapy. Curr. Opin. Ophthalmol. 2012; 22(5): 385—90. Doi: 10.1097/ICU.0b013e3283499446.
60. Pritchard J., Han R., Horst N., Cruikshank W.W., Smith T.J. Im-munoglobulin activation of T cell chemoattractant expression in fibroblasts from patients with Graves' disease is mediated through the insulin-like growth factor I receptor pathway. J. Immunol. 2003; 170(12): 6348—54. PMID: 12794168.
61. Chen C.R., Hubbard P.A., Salazar L.M., McLachlan S.M., Murali R., Rapoport B. Crystal structure of a TSH receptor monoclonal antibody: insight into Graves' disease pathogenesis. Mol. Endocrinol. 2015; 29(1): 99—107. Doi: 10.1210/me.2014-1257.
62. Rotondi M., Chiovato L. The chemokine system as a therapeutic target in autoimmune thyroid diseases: a focus on the interferon-y inducible chemokines and their receptor. Curr. Pharm. Des. 2011; 17(29): 3202—16. DOI: 10.2174/138161211798157559.
63. Snead A.N., Santos M.S, Seal R.P., Miyakawa M. Edwards R.H., Scanlan T.S. Thyronamines inhibit plasma membrane and vesicular monoamine transport. ACS Chem. Biol. 2007; 2(6): 390—8. DOI: 10.1021/cb700057b.
REFERENCES
1. Valderpump M.P. The epidemiology of thyroid disease. Br. Med. Bull. 2011; 99: 39—51. Doi: 10.1093/bmb/ldr030.
2. Volpe R. The pathology of thyroiditis. Hum. Pathol. 1978; 9(4): 429—38.PMID: 581380.
3. Pearce E.N., Farwell A.P., Braverman L.E. Thyroiditis. N. Engl. J. Med 2003; 348(26): 2646—55. Doi: 10.1056/nejmra021194.
4. Dedov I.I., Mel'nichenko G.A. (eds.) Graves'Disease andEndocrine Ophthalmopathy. Moscow: MAI-PRINT; 2012. (in Russian)
5. Troshina E.A., Platonova N.M., Yushkov P.V., Soldatova T.W., Mel'nichenko G.A. (eds.) Thyroid disease: ultrasound and morphological diagnostics. Moscow: Sovereigns Press; 2008. (in Russian)
Обзоры и лекции
6. Braverman L. (Ed.) Diseases of the Thyroid Gland: Transl. from Engl. Moscow: Meditsina; 2000. (in Russian)
7. Yarilin A.A. Immunology. Moscow: GEOTAR Media; 2010. (in Russian)
8. Zdor V.V., Tikhonov Ya.N. Immune and histological changes in the glands of internal secretion in experimental hyperthyroidism and hypothyroidism. Klinichesfaya i experimental'naya tireoidologiya. 2014; 10(1): 55—60. Doi: 10.14341 / cet201410155-60. (in Russian)
9. Kandror V.I. The mechanism of development of Graves' disease and the action of thyroid hormones. Klinicheskaya i Experimental'naya tireoidologiyas. 2008; 4(1): 26—34. (in Russian)
10. Zhang J., Zhao L., Gao Y., Liu M., Li T., Huang Y. et al. A classification of Hashimoto's thyroiditis based on immunohistochemis-try for IgG4 and IgG. Thyroid. 2014; 24(2): 364—70. Doi: 10.1089/ thy.2013.0211.
11. McLachlan S.M., Rapoport B. Breaking tolerance to thyroid antigens: changing concepts in thyroid autoimmunity. Endocrine Rev. 2014; 35(1): 59—105. Doi: 10.1210/er.2013-1055.
12. Piccirillo C.A., Shevach E.M. Naturally-occurring CD4 + CD25 + immunoregulatory T-cells: central players in the arena of peripheral tolerance. Semin. Immunol. 2004; 16(2): 81—8.
13. Eliseeva D.D., Zavalishin I.A., Karaulov A.V., Bykovskaya S.N. The role of regulatory T cells in the development of autoimmune disorders in multiple sclerosis. Vestn. RAMN. 2012; (3): 68—73. (in Russian)
14. Pan D., Shin Y.H., Gopalakrishnan G., Hennessey J., de Groot L.J. Regulatory T cells in Graves' disease. Clin. Endocrinol. (Oxf). 2009; 71(4): 587—93. Doi: 10.1111/j.1365-2265.2009.03544.x.
15. Lee H.J., Li C.W., Hammerstad S.S., Stefan M., Tomer Y. Immuno-genetics of autoimmune thyroid diseases: a comprehensive review. J. Autoimmun. 2015; 64: 82—90. Doi: 10.1016/j.jaut.2015.07.009.
16. Volpe R. Suppressor T lymphocyte dysfunction is important in the pathogenesis of autoimmune thyroid disease: a perspective. Thyroid. 1993; 3(4): 345—50.
17. Pyzik А., Grywalska E., Matyjaszek-Matuszek B., Rolinski J. Immune disorders in Hashimoto's thyroiditis: what do we know so far? J. Immunol. Res. 2015; Article ID 979167: 8. Doi: 10.1155/2015/979167. Available at: http://dx.doi.org/10.1155/2015/979167.
18. Liu Y., Tang X., Tian J., Zhu C., Peng H. et al. Th17/Treg cells imbalance and GITRL profile in patients with Hashimoto's thyroiditis. Int. J. Mol. Sci. 2014; 15(12): 21674—86. Doi: 10.3390 / ijms151221674.
19. Bossowski A., Harasymczuk J., Moniuszko A., Bossowska A., Hilc-zer M., Ratomski K. Cytometric evaluation of intracellular IFN-y and IL-4 levels in thyroid follicular cells from patients with autoimmune thyroid diseases. Thyroid Res. 2011; 23(4): 13. Doi: 10.1186/17566614-4-13. Available at: http:www.thyroidresearchjournal.com/con-tent/4/1/13.
20. Glazanova T.V., Bubnova L.N., Kuzmichev A.S., Zubareva T.S., Pavlova I.E., Rozanova O.E. Phenotypic and functional characteristics of peripheral blood lymphocytes and immunogenetic characterization of patients with diffuse toxic goiter and nodular euthyroid goiter. Medit-sinskayaImmunologiya. 2000; 2(4): 385—92. (in Russian)
21. Brown M.A., Hatfield J.K. Mast cells are important modifiers of autoimmune disease: with so much evidence, why is there still controversy? Front. Immunol. 2012; 3: 147. Doi: 10.3389/fimmu.2012.00147.
22. Walker M.E., Hatfield J.K., Brown M.A. New insights into the role of mast cells in autoimmunity: evidence for a common mechanism of action? Biochim. Biophys. Actr.2012; 1822(1): 57—65. Doi: 10.1016/j.bbadis.2011.02.009.
23. Borriello F., Granata F., Varricchi G., Genovese A., Triggiani M., Marone G. Immunopharmacological modulation of mast cells. Curr. Opin. Pharm. 2014; 17(1): 45—57. Doi: 10.1016/j.coph.2014.07.002.
24. Yaglova N.V., Yaglov V.V. Ultrastructural characteristics of molecular release of secretory products from thyroid mast cells induced by lipopolysaccharide. Bull. Exp. Biol. Med. 2013; 155(2): 260—3. PMID: 24131004.
25. Koenig R.J. Modeling the nonthyroidal illness syndrome. Curr. Opin. Endocrinol. Diabet. Obes. 2008; 15(5): 466—9. Doi:10.1097/ MED.0b013e32830eb838.
26. Godovalov A.P., Shilov Yu.I. Effect of adrenergic compounds on the immune response in experimental hyperthyroidism. Vestnik Ural'skoy akademicheskoy nauki. 2009; 1.2(24): 90—1. (in Russian)
27. Shilov Yu. I., Godovalov A.P. Effect of agonist and antagonist, be-ta-adrenergic receptors for antibody production and delayed type
hypersensitivity reaction in experimental thyrotoxicosis. Sibirskiy meditsinskiy zhurnal. 2008; 23(3, Issue 1.): 90—1. (in Russian)
28. Arpin C., Pihlgren M., Fraichard A., Aubert D., Samarut J., Chas-sande O., Marvel J. Effects of T3Ral and T3Ra2 gene deletion on T and B lymphocyte development. J. Immunol. 2000; 64(1): 152—60. PMID: 10605006.
29. Liew F.Y., Pitman N.I., McInnes I.B. Disease-associated functions of IL-33: the new kid in the IL-1 family. Nat. Rev. Immunol. 2010; 10: 103—10. Doi: 10.1038/nri2692.
30. Oboki K., Ohno T., Kajiwara N., Saito H., Nakae S. IL-33 and IL-33 receptors in host defense and diseases. Allergol. Int. 2010; 59: 143—60. Doi: 10.2332/allergolint.10-RAI-0186.
31. Detoraki A., Staiano R.I, Granata F. Vascular endothelial growth factors synthesized by human lung mast cells exert angiogenic effects. J. Allerg. Clin. Immunol. 2009; 123(5): 1142—9. Doi: 10.1016/j. jaci.2009.01.044.
32. Jönsson F., Daeron M. Mast cells and company. Front. Immun. 2012; 3: 16. Doi:10.3389/fimmu.2012.00016. Available at: http://dx.doi. org/10.3389/fimmu.2012.00016.
33. Rajkovic V., Matavulj M., Lukac T., Gledic D., Babic L., Lazetic B. Morphophysiological status of rat thyroid gland after subchronic exposure to low frequency electromagnetic field. Med. Pregl. 2001; 54(3—4): 119—27. PMID: 11759202.
34. Oncu M., Kanter M., Gokcimen A., Kavakli D., Oncu M., Ural M., Karaoz E. Effect of thyroidectomy on the histology of rat sublingual gland. Acta Pathol. Microbiol. Immunol. Scand. 2004; 112(2): 119—22. Doi: 10.1111/j.1600-0463.2004.apm1120206.x.
35. Ribeiro-Carvalho M.M., Smaniotto S., Neves-dos-Santos S., Moujo T., Savino W., Mello-Coelho V. Triiodothyronine modulates differential homing of recent thymic emigrants to peripheral lymphoid organs. Scand. J. Immunol. 2007; 66(1): 8—16. PMID: 17587341.
36. Jerne N.K. The generative grammar of the immune system. EMBO J. 1985; 4(4): 847—52.
37. Sabanova E.A., Platonova N.M., Melnichenko G.A. Microchime-rism and thyroid disease: the prospects for further study. Kliniches-kaya i experimental'naya tireoidologiya. 2014; 10(4): 34—9. Doi: 10.14341 / ket2014434. (in Russian)
38. Kronberg G.N., Melmed Sh., Polonsky K.S., Larsen P.R., Dedov I.I., Melnichenko G.A. (Eds.) Thyroid disease: Transl. from Engl.. 11th Ed. Moscow: RidElsiver; 2010. (in Russian)
39. Galofre J.C., Duntas L.H., Premawardhana L.D., Davies T.F. Advances in Graves' disease. Thyroid Res. 2012; 2012: 809231. Doi: 10.1155/2012/809231.
40. Ianculescu A.G., Giacomini K.M., Scanlan T.S. Identification and characterization of 3-iodothyronamine intracellular transport. Endocrinology. 2009; 150(4): 1991—9. Doi: 10.1210/en.2008-1339.
41. Markelova E.V., Lazanovich V.V. Autoantibodies and cytokine profile in patients with Graves' disease, Graves and their dynamics against tionamidami therapy. Meditsinskaya Immunologiya. 2008; 10(2—3): 245—50. (in Russian)
42. Schroder K., Hertzog P.J., Ravasi T., Hume D.A. Interferon-gamma: an overview of signals, mechanisms and functions. J. Leukoc. Biol. 2004; 75(2): 163—89. PMID:14525967.
43. Radfar S., Wang Y., Khong H.T. Activated CD4+ T cells dramatically enhance chemotherapeutic tumor responses in vitro and in vivo. J. Immunol. 2009; 183(10): 6800—7. Doi: 10.4049/jimmu-nol.0901747.
44. Rapoport B., Mclachlan S.M. Graves' hyperthyroidism is antibody-mediated but is predominantly a Th1-type cytokine disease. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2014; 99: 4060—1. Doi: 10.1210/jc.2014-3011.
45. Alnaqdy A., Al-Maskari M. Levels of cytokines and thyroid autoantibodies in Omani patients with Graves' disease. Br. J. Biomed. Sci. 2007; 64(4): 164—7. PMID: 18236738.
46. Stassi G., Zeuner A., di Liberto D.,Todaro M., Ricci-Vitiani L., de Maria R. Fas-FasL in Hasimoto's thyroiditis. J. Clin. Immunol. 2001; 21: 19—23. PMID: 11321234.
47. Saprina T.V., Lazarenko F.E., Prokhorenko T.S. Features of production and reception of interleukin-2 by mononuclear leukocytes of blood in patients with autoimmune diabetes. Sibirskiy meditsinskiy zhurnal. 2011; 26(4, vyp. 2.): 65—70. (in Russian)
48. Saprina T.V. Special features and reception of interleukin-2 and interleukin-4 in autoimmune thyropathies. Meditsinskaya immu-
nologiya. 2012; (4—5): 365—73. Available at: http://cyberleninka. ru/article/n/osobennosti-produktsii-i-retseptsii-interleykina-2-i-interleykina-4-pri-autoimmunnyh-tireopatiyah/content/25/1/16 (in Russian)
49. Tang Q., Bluestone J.A. The Foxp3 + regulatory T cell: a jack of all trades, master of regulation. Nat. Immunol. 2008; 9(3): 239—44. Doi: 10.1038/ni1572.
50. Nielsen C.H., Galdiers M.P., Hedegaard C.J., Leslie R.Q. The self-antigen, thyroglobulin, induces antigen-experienced CD4 + T cells from healthy donors to proliferate and promote production of the regulatory cytokine, interleukin-10, by monocytes. Immunol. 2010; 129(2): 291—9. Doi: 10.1111/j.1365-2567.2009.03183.x.
51. Xu Y., Chen G. Mast cell and autoimmune diseases. Mediat. Inflamm. 2015; (1); 1—8. Doi: 10.1155/2015/246126. Available at: https://www. researchgate.net/publication/275224007.
52. Roussel L., Erard M., Cayrol C., Girard J.P. Molecular mimicry between IL-33 and KSHV for attachment to chromatin through the H2A-H2B acidic pocket. EMBO Rep. 2008; 9: 1006—12. Doi: 10.1038/embor.2008.145.
53. Sun L., Zhang X., Dai F., Shen J., Ren C., Zuo C., Zhang Q. Elevated interleukin-1ß in peripheral blood mononuclear cells contributes to the pathogenesis of autoimmune thyroid diseases, especially of Hashimoto thyroiditis. Endocr. Res. 2016; 11: 1—8.
54. Liu X., Mao J., Han C., Peng S., Li C. et al. CXCR4 antagonist AMD3100 ameliorates thyroid damage in autoimmune thyroiditis in NOD.H-2h4 mice. Mol. Med. Rep. 2016; 13(4): 3604—12. Doi: 10.3892/mmr.2016.4965.
55. Marique L., Senou M., Craps J., Delaigle A., van Regemorter E. et al. Oxidative stress and upregulation of antioxidant proteins, including adiponectin, in extraocular muscular cells, orbital adipocytes, and thyrocytes in Graves' disease associated with orbitopathy. Thyroid. 2015; 25(9): 1033—42. Doi: 10.1089/thy.2015.0087.
Reviews and lectures
56. Han R., Smith T.J. Induction by IL-1 beta of tissue inhibitor of metal-loproteinase-1 in human orbital fibroblasts: modulation of gene promoter activity by IL-4 and IFN-gamma. J. Immunol. 2005; 174(5): 3072—9. PMID:15728522.
57. Hong S.H., Braley-Mullen H. Follicular B. Cells in thyroids of mice with spontaneous autoimmune thyroiditis contribute to disease pathogenesis and are targets of anti-CD20 antibody therapy. J. Immunol. 2014. 192(3): 897—905. Doi: 10.4049/jimmunol.1301628.
58. Kayes T., Fang Y., Yu S., Downey E., Wang S., Braley-Mullen H. Agonistic anti-CD40 induces thyrocyte proliferation and promotes thyroid autoimmunity by increasing CD40 expression on thyroid epithelial cells. J. Immunol. 2013; 190(8): 3928—38. Doi: 10.4049/ jimmunol.1202929.
59. Gupta Sh., Douglas R. The Pathophysiology of thyroid eye disease (TED): implications for immunotherapy. Curr. Opin. Ophthalmol. 2012; 22(5): 385—90. Doi: 10.1097/ICU.0b013e3283499446.
60. Pritchard J., Han R., Horst N., Cruikshank W.W., Smith T.J. Im-munoglobulin activation of T cell chemoattractant expression in fibroblasts from patients with Graves' disease is mediated through the insulin-like growth factor I receptor pathway. J. Immunol. 2003; 170(12): 6348—54. PMID: 12794168.
61. Chen C.R., Hubbard P.A., Salazar L.M., McLachlan S.M., Murali R., Rapoport B. Crystal structure of a TSH receptor monoclonal antibody: insight into Graves' disease pathogenesis. Mol. Endocrinol. 2015; 29(1): 99—107. Doi: 10.1210/me.2014-1257.
62. Rotondi M., Chiovato L. The chemokine system as a therapeutic target in autoimmune thyroid diseases: a focus on the interferon-y inducible chemokines and their receptor. Curr. Pharm. Des. 2011; 17(29): 3202—16. DOI: 10.2174/138161211798157559.
63. Snead A.N., Santos M.S, Seal R.P., Miyakawa M. Edwards R.H., Scanlan T.S. Thyronamines inhibit plasma membrane and vesicular monoamine transport. ACS Chem. Biol. 2007; 2(6): 390—8. DOI: 10.1021/cb700057b.
Поступила 30.05.16 Принята в печать 20.09.16
