CC BY
419
Медицинская иммунология 2000, Т. 2, №3, стр257-270 © 2000, СПб РО РААКИ
Обзоры
АУТОИММУННЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ
НОЙ ЖЕЛЕЗЫ:
РОЛЬ ИММУНОЛОГИЧЕСКИХ И ИММУНОГЕНЕТИЧЕСКИХ ФАКТОРОВ (обзор литературы)
Глазанова Т.В., Бубнова Л.H., Мазуров В.И.
Российский НИИ гематологии и трансфузиологии,
* Санкт-Петербургская Медицинская Академия последипломного образования.
Резюме. В обзоре литературы приводятся данные о роли иммунологических и иммуногенетических факторов в патогенезе аутоиммунных заболеваний щитовидной железы - диффузного токсического зоба и аутоиммунного тиреоидита.
Ключевые слова: щитовидная железа, аутоиммунные заболевания, иммунитет, иммуногенетика.
Glazanova T. V., Bubnova L.N., Mazurov V.l.
AUTOIMMUNE DISEASES OF THE THYROID GLAND: THE ROLE OF IMMUNOLOGIC AND IMMU-NOGENETIC FACTORS (REVIEW).
Abstract. The review concerns the role of immunologic and immunogenetic factors in pathogenesis of autoimmune diseases of the thyroid gland - Graves’ disease and Hashimoto thyroiditis. (Med.lmmunol., 2000, vol.2, N 3,pp 257-270)
аутореактивные клетки, распознающие эпитопы микроорганизмов и собственных тканей, которые являются абсолютно гомологичными. Это происходит в результате биологической мимикрии, которая ведет к нарушению толерантности к собственным антигенам и появлению аутореактивных Т-клонов. Несколько клонов Т-клеток, распознающих собственный антиген, являются основой формирования аутоиммуного процесса на начальных этапах. В последующем число Т-клеточных клонов увеличивается за счет пролиферации в лимфоузлах и затем, попадая в периферическую кровь, они мигрируют в ЩЖ. Т-лимфоциты, инфильтрирующие ЩЖ, взаимодействуют с дендритными клетками, тиреоцитами, В-клетками и экстрацеллюлярным матриксом, что ведет к пролиферации Т-клеток, продукции цитокинов и аутоантител. Перечисленные межклеточные контакты также регулируются провоспалительными медиаторами и молекулами адгезии. При завершении начального иммунного ответа развивается вторичный его этап, носящий сложный характер и включающий реагирование инфильтрирующих Т-клеток с многочисленными тканеспецифическими и -неспецифическими антигенами. Эти реакции приводят к повторному возрастанию иммунологической активности и повышенной продукции аутоантител [34].
Введение
Среди прочих аутоиммунных заболеваний поражения щитовидной железы (ЩЖ) занимают существенное место. Наиболее распространенными среди них являются аутоиммунный тиреоидит (АИТ), известный в зарубежной литературе как тиреоидит Хашимото, а также диффузный токсический зоб (ДТЗ), иначе называемый болезнью Грейвса или базедовой болезнью. Механизмы аутоиммунных заболеваний ЩЖ до сих пор окончательно не выяснены, хотя со времени первого описания АИТ прошло около 100 лет, а ДТЗ был известен на протяжении многих веков. Происхождение различных форм АИТ остается неясным. Большинство исследователей патогенеза АИТ и ДТЗ фокусируют внимание на иммунных нарушениях, которые могут вести к аутоиммунному ответу.
Заболевания щитовидной железы часто развиваются у пациентов , генетически предрасположенных к аутоиммунным проявлениям. На фоне бактериальных, вирусных инфекций, формируются
Адрес для переписки:
193024, С.-Петербург, ул. 2-я Советская, 16. РосНИИГиТ, лаборатория иммуногематологии, Глазановой Т.В.
E-mail: [email protected]
I
События, развивающиеся в ЩЖ в процессе формирования аутоиммунной реакции, являются следствием взаимодействия инфильтрирующих ЩЖ лимфоцитов, несущих весь набор присущих им антигенов, и клеток самой ЩЖ -тиреоцитов (фолликулярных клеток), которые, как стало очевидно в последнее время, при аутоиммунных заболевания щитовидной железы (АИЗЩ) обладают свойствами аберрантно экспрессировать множество иммунологически активных молекул, включая молекулы HLA I и II класса, молекулы адгезии, рецепторы цитоки-нов. В результате эти клетки способны взаимодействовать с “классическими” клетками иммунной системы, сами оказывая повреждающее действие на ткань ЩЖ и способствуя дальнейшему развитию аутоиммунных процессов.
Приведены данные по изучению влияния на ткань щитовидной железы антитиреоидных препаратов в норме и при патологических состояниях [11]. Оказалось, что эти препараты не влияют на индуцированную экспрессию антигенов HLA и ТРО как на нормальных тиреоцитах, так и на клетках больных аутоиммунным тиреоидитом. Авторы делают заключение, что, если антитиреоидные препараты не нарушают презентацию антигена (первичную ступень иммунного процесса), то, возможно, они могут влиять на реактивность иммунокомпетентных клеток и тиреоцитов.
Как известно уже в течение многих лет, стрессор-ные реакции тесно связаны с развитием аутоиммунных заболеваний, и, в частности, АИТ. Механизмы этой ассоциации до конца не известны, однако ясно, что эпизоды стресса индуцируют глубокие изменения в иммунной системе. Так, была показана связь между экспрессией протеинов стресса и развитием АИТ [114].
Роль антигенной мимикрии
Согласно последним данным, существует доказательство совпадения развития АИЗЩ с субклини-ческим персистированием инфекции, вызываемой Yersinia Enterocolitica (YE), что проявляется гуморальными и клеточными иммунными реакциями против YE на начальных стадиях развития АИЗЩ. Гуморальные и клеточные перекрестные реакции YE и антигенов ЩЖ направлены исключительно против конформационных эпитопов антигенов на мембране YE. Внешний мембранный домен рецептора к тиреотропному гормону (ТТГ) имеет конформаци-онную гомологию с антигенами YE [108]. Исследованиями И. Zhang [115] удалось идентифицировать два низкомолекулярных (5,5 и 8 кДа) оболочечных белка YE, которые перекрестно реагировали с внеклеточным доменом ТТГ-рецептора и обладали ми-тогенной активностью по отношению к В-клеткам, индуцируя, кроме того, продукцию ими IL-6, а также IgG и IgM.
Были проведены сравнительные исследования по изучению способности пяти структурно перекрывающихся синтетических пептидов, представляющих два региона тиреотропин-связывающих сайтов ТТГ-рецептора (пептиды 12-30, 24-44,308-328, 324-344 и 339-364), стимулировать пролиферацию лимфоцитов периферической крови больных ДТЗ, АИТ, по-дострым тиреоидитом и ревматоидным артритом
[82]. Авторам удалось установить, что при ДТЗ ряд пептидов (а именно -12-30, 24-44, 308-328, 324-344) стимулировал пролиферацию периферических лимфоцитов, тогда как пептид 339-364 не проявлял стимулирующей активности. При других формах патологии ЩЖ, а также у здоровых лиц стимуляции пролиферативной активности клеток не наблюдалось ни для одного из изученных препаратов. Полученные данные показали, что пролиферация лимфоцитов под действием синтетических пептидов, гомологичных ТТГ-рецептору, характерна только для больных ДТЗ, и что регионы ТТГ-рецептора, участвующие в связывании с ТТГ, также являются мишенями для аутоиммунного распознавания Т-клетками при данной патологии.
А. БаЬооп [81] показано, что аутоантитела, сходные по структуре с антителами к тиреоглобулину, часто обнаруживаются и в сыворотке здоровых людей, однако, аутоантитела больных АИЗЩ распознают такие эпитопы тиреоглобулина, которые не распознаются антителами, полученными от здоровых лиц.
Роль генетических факторов
Система НЬА. Во всех процессах инициации и поддержания аутоиммунной агрессии непосредственное участие принимают НЬА молекулы, преимущественно II класса. Это позволяет считать гены НЕА комплекса молекулярно-генетической основой нарушения аутотолерантности и развития аутоиммунной патологии щитовидной железы. Логично предположить, что именно молекулы НЕА II класса, выполняющие регуляторную функцию в иммунном ответе, играют главную роль в ассоциации генов НЕА с заболеванием. Действительно, экспериментальные исследования, проведенные с моноклональными антителами к антигенам НЕА II класса, являются убедительным подтверждением роли этих антигенов в развитии аутоиммунных заболеваний. Моноклональные антитела к антигенам НЕА-011 человека подавляют пролиферацию Т-лимфоцитов, наблюдаемую при контакте их с клетками нормальной аутологичной ЩЖ, предварительно обработанными лектином ФГА, то есть имеющими на поверхности антигены НЕА II класса, или с тиреоцитами больных аутоиммунными заболеваниями ЩЖ [28]. Выявление у больных ДТЗ значительного повышения частоты встречаемости антигена НЕА-ЭКЗ (Ш1
от 4,20 до 5,13) послужило основанием считать эту специфичность первично информативно значимой, а находящиеся в неравновесном сцеплении с ней антигены HLA I класса А1 и В8 только подтверждающими ассоциацию.
Развитие техники молекулярного типирования, основанной на полимеразной цепной реакции, позволило провести детальный анализ полиморфизма генов HLA II класса и показало, что существует много HLA аллелей, не выявляемых серологическими методами [21 ]. С целью выяснения ассоциативных связей с развитием аутоиммунных заболеваний ЩЖ изучались различные гены локусов HLA II класса: DRB1, DRB3, DRB4, DQA1, DQB1, DPB1. Исследователями получены различные, нередко противоречивые, данные об отклонениях в распределении некоторых HLA аллелей при аутоиммунных заболеваниях ЩЖ по сравнению с популяционным контролем. Как на серологическом (HLA-DR), так и на молекулярном (HLA-DRB1) уровне типирования, большинством исследователей выявлена ассоциация развития ДТЗ с наличием аллелей HLA-DRB1*03 [2,3,7, 18,33,46, 79,91, 112].
Выявление в различных популяционных исследованиях ассоциации ДТЗ с HLA-DR3, естественно, побудило исследователей к более детальному изучению этой специфичности. Интересными являются результаты обследования НЬА-БНЗ-положи-тельных здоровых лиц [35], у которых выявлены: повышенная кожная и лимфоцитарная антигенная реактивность; замедленная скорость и уменьшенная степень обработки антигенов макрофагами, обусловленная сниженной ферментной активностью лизо-сом; сниженное количество лимфоцитов с Fc-рецеп-торами, сниженная реакция Т-клеток на субопти-мальные концентрации митогенов; повышенное количество В-клеток, спонтанно секретирующих иммуноглобулины; увеличенный синтез IgG В-лимфо-цитами, стимулированными митогеном лаконоса в присутствии глюкокортикоидов.
Анализ нуклеотидной последовательности (сик-венса) второго экзона гена HLA-DRB1*03 у больных аутоиммунными заболеваниями ЩЖ, системной красной волчанкой и здоровых лиц [41, 52] показал их полную идентичность, а, следовательно, и идентичность кодируемой им последовательности аминокислот первого экстрацеллюлярного домена, участвующего в презентации антигена. Y.С.Kong c. со-авт. [60] в экспериментах на трансгенных мышах показали ассоциативную связь АИТ и аллеля HLA-DRB1*0301(DR3). Иммунизация DR3+ мышей мышиным или человеческим тиреоглобулином приводила к тяжелому тиреоидиту, в то время, как DRB1* 1502 (DR2)+ мыши оставались резистентными к заболеванию.
Семейные исследования бо'льных ДТЗ, наряду с подтверждением высокой ассоциативной связи раз-
вития заболевания с наличием HLA-DRB1*03, показали, что рекомбинация может иметь место между генами А и В локусов HLA I класса, генами I и III классов, но никогда между генами II и III классов HLA, как внутри самого класса между локусами, так и между классами [75]. Присутствие в генотипе специфичности DRB1*03 коррелировало с наличием аутоантител к рецепторам ткани ЩЖ, причем в достаточно больших титрах, даже у здоровых лиц [22].
До сих пор остается неясной функциональная роль генов HLA-DQ локуса. Несмотря на высокую сцепленность этого локуса с DR-генами, наличие определенных DQ-аллелей в генотипе имеет большое значение в предрасположенности к развитию аутоиммунных заболеваний. Р.Santamaría и соавт.
[83] показали, что наибольший риск развития аутоиммунной патологии ЩЖ у больных инсулинзависимым сахарным диабетом (ИЗСД) связан с наличием в генотипе больного аллеля DQB1*0201.
К настоящему времени накоплены данные об ассоциативных связях антигенов HLA II класса и аутоиммунного тиреоидита (АИТ). Однако, единого мнения по этому вопросу не существует. В исследованиях среди больных АИТ болгар выявлена ассоциативная связь с DRB1*06 [66]. Выдвинув гипотезу о том, что экзогенные пептиды, способные инициировать процесс аутоиммунизации, имеют сродство с широким спектром аллелей II класса HLA, V.Stensky с соавт. [88] установили наличие ассоциации HLA-DR52 и DR53 групп аллелей с АИТ. Y.Shi и соавт. [85] показали ассоциативную связь развития АИТ с наличием в генотипе DQA1*0301 аллеля, находящегося в неравновесном сцеплении с DRB1*04 или DQB 1*0201 аллеля, неравновесно сцепленного с DRB1*03. Другими исследователями [110] отмечено значительное увеличение в группе больных АИТ частоты встречаемости DQB 1*0301, причем со значительным увеличением гомозиготности по этому аллелю. Выявлены также и отрицательные ассоциации DQB1*0602 и DQA1*0102 аллелей при АИТ, возможно, имеющие протективное значение [83,91]. Следует отметить, что установленные HLA-ассоци-ации с заболеваниями ЩЖ являются относительно слабыми по сравнению с таковыми, установленными для других заболеваний, например, анкилозиру-ющего спондилита [95].
Существуют разноречивые данные о связи определенных аллелей HLA с рецидивами заболевания. Так, при ДТЗ ряд авторов [2,67] характеризуют гап-лотип HLA-A1,B8,DR3 как маркер тяжелого течения заболевания, трудно поддающегося консервативной терапии, с частыми рецидивами, эндокринной офтальмопатией. Роль HLA-DRB1*03 как маркера рецидивирующего течения ДТЗ показана и в других исследованиях [18,30,106]. Изучение влияния HLA-фенотипа на исход специфической терапии при ДТЗ
позволило определить наиболее благоприятный -HLA-DR5 [44].
При обследовании семей больных АИЗЩ было показано, что частота встречаемости антигена HLA-DR3 повышена у членов семей больных ДТЗ, а HLA-DR-5 - у членов семей больных АИТ [79]. Однако, изучая одновременно с HLA-системой аллотипы тяжелых цепей иммуноглобулинов, авторы не обнаружили доказательств глобального дефекта Т-клеток у обследованных больных. На этом основании они делают вывод, что хотя HLA-антигены могут увеличить чувствительность к аутоиммунным заболеваниям ЩЖ, основное генетическое влияние на наследование данных заболеваний оказывает какой-то другой локус.
Были показаны количественные изменения плотности антигенных комплексов HLA I класса на поверхности лимфоцитов больных аутоиммунными заболеваниями, для которых доказана связь с системой HLA, включая инсулинзависимый сахарный диабет, синдром Съегрена и АИЗЩ [86]. Авторы показали, что снижение экспрессии HLA-антигенов связано, в том числе, с нарушением транскрипции генов Tapl и Тар2, участвующих в процессинге HLA I класса.
Другие генетические факторы. Множественные аутоиммунные синдромы, описанные целым рядом авторов, предполагают наличие общих патогенетических черт у разных аутоиммунных заболеваний [5,53]. Имеется сообщение об 11 случаях множественного аутоиммунного синдрома, включающего в сумме 15 различных аутоиммунных заболеваний [23]. Исследователи предполагают, что аутоиммунные расстройства при заболеваниях ЩЖ (ДТЗ или АИТ) являются общими для множественных аутоиммунных синдромов. Синдром Съегрена также часто обнаруживался у этой группы больных и, по-видимому, ассоциирован с АИЗЩ, что позволяет предположить наличие общих этиологических факторов для данных заболеваний [24,38].
Попытка обнаружения генетических локусов, ответственных за восприимчивость к АИЗЩ, позволила выявить 6 локусов, ассоциированных с развитием данных заболеваний [98,99]. Только один локус на 6 хромосоме был связан как с ДТЗ, так и с АИТ, он был расположен близко к HLA-региону, но представлял собой отдельный участок. Один локус на 13 хромосоме и один - на 12 хромосоме был связан с АИТ. Три локуса были ассоциированы с ДТЗ: на 14, 20 и Х-хромосомах. Полученные данные свидетельствуют о генетической гетерогенности ДТЗ и АИТ.
В поисках генетических факторов, способствующих развитию АИТ и не связанных с HLA-системой, изучали экспрессию молекул CTLA-4 (CD 152) [ИЗ]. Оказалось, что эти молекулы могут как усиливать, так и угнетать вторичный сигнал Т-клеткам, что про-
является в результате взаимодействия двух вспомогательных молекул CD28 и В7. Авторами было установлено, что ген CTLA- 4 или ассоциированный с ним ген CD28 определяет восприимчивость к ДТЗ. Известно также, что через мембранную молекулу CD28 в клетку поступают сигналы, защищающие клетки от активационного апоптоза. Защитный эффект в этом случае может быть связан с тем, что сигнал, проходящий через данный корецептор, вызывает индукцию экспрессии генов цитокинов и, следовательно, предохраняет активируемые клетки от дефицита ростовых факторов.
Картирование генов TNFa и ß (лимфотоксина) на коротком плече 6 хромосомы человека между ло-кусами HLA-В и системы комплемента привлекло внимание к этому генному региону, контролирующему иммунный ответ многообразными способами. Данный регион также содержит гены, определяющие чувствительность к множеству аутоиммунных заболеваний и связанные со специфическими аллелями локусов HLA-D субрегиона. Анализ полиморфизма гена TNF у большой группы больных ДТЗ показал, что один из полученных рестрикционных фрагментов гена TNF оказался в сильном неравновесном сцеплении с гаплотипом HLA-Al В8 DR3, который, как известно, ассоциирован с ДТЗ. Наряду с этим, установлена выраженная ассоциация данного заболевания с полиморфизмом TNFß, который может быть дополнительным маркером восприимчивости к ДТЗ [16].
Роль молекул адгезии
Лимфоидная инфильтрация ЩЖ при АИЗЩ требует, по крайней мере, на начальных этапах, прикрепления лимфоцитов к эндотелиальным клеткам и, в последующем, их взаимодействия с тиреоцита-ми и белками экстрацеллюлярного матрикса. Имеется много свидетельств того, что молекулы межклеточной адгезии играют важную роль в инициировании, локализации и развитии АИЗЩ. N. Ishikawa с соавторами[55], изучавшие роль молекул адгезии в патогенезе ДТЗ, предполагают, что усиленная их экспрессия на периферических CD4 клетках может приводить к миграции этих клеток в щитовидную железу и взаимодействиям между ними и тиреоидными эпителиальными клетками. V. Bassi с соавт. [19] установили, что такие цитокины, как IFNy и TNF, особенно в комбинации с ретиное-вой кислотой, усиливают поверхностную экспрессию ICAM-1 на тиреоцитах, а экспрессия молекул HLA II класса более значимо индуцируется на тиреоцитах больных ДТЗ, чем пациентов с узловым нетоксическим зобом. Результаты этих исследований позволили предположить, что существенной чертой тиреоцитов при ДТЗ является стимуляция экспрессии молекул HLA II класса, способствующая
запуску аутоиммунного процесса в ткани щитовидной железы.
По данным Е. Tolosa [96], молекулы межклеточной адгезии ICAM-1 и антиген LFA-3 почти не выявляются на поверхности тиреоцитов у лиц без АИЗЩ, что свидетельствует об иммунологической инертности нормальных тиреоидных клеток. Выявленная же способность ряда цитокинов индуцировать ICAM-1 совместно с антигенами HLA I и II класса на тирео-цитах позволяет предположить, что под их воздействием эти клетки могут экспрессировать все поверхностные молекулы, требуемые для презентации антигена и/или распознавания в качестве клеток-мише-ней в контексте АИЗЩ. Позднее [97] этими же авторами было показано, что ICAM-1 не экспрессируются на фолликулярных клетках нормальной ЩЖ и у больных полинодозным зобом, но они обнаруживаются на эпителиальных клетках и лимфоцитах, инфильтрирующих ЩЖ. У 50% больных ДТЗ была выявлена слабая экспрессия ICAM-1, тогда как у пациентов с опухолями ЩЖ она оказалась высокой. По мнению G. Arreasa и соавт. [13], изучавших рецепторы адгезии на тиреоидных эпителиальных клетках у мышей с АИЗЩ, экспрессия ICAM-1 скорее является вторичным феноменом, развивающимся в ответ на иммунную атаку, а тиреоидные эпителиальные клетки могут быть лишь пассивными участниками иммунологических событий при АИЗЩ.
Как известно, NCAM (CD56) является гликопротеидом из суперсемейства иммуноглобулинов и экспрессируется на нейроэндокринных и НК-клет-ках. Установлено, что аберрантная экспрессия NCAM на тиреоцитах выявлялась у 64% больных ДТЗ и у 20% - полинодозным зобом, она усиливалась под действием IFNy и TNFa, не отмечалось корреляции экспрессии NCAM с HLA I или II класса, или степенью лимфоидной инфильтрации ЩЖ [100]. По мнению авторов, NCAM могут способствовать распознаванию тиреоцитов лимфоидными клетками, особенно НК-Т-лимфоцитами (CD56 ).
Показано усиление экспрессии Е-селектина на клетках сосудистого эндотелия ЩЖ при ДТЗ и АИТ [63]. Экспрессия Р-селектина усилена при данных заболеваниях на эндотелии посткапилляр-ных венул ЩЖ, а усиление экспрессии CD31 выявляется на эндотелии перифолликулярных, малых и больших венул. Полученные данные могут свидетельствовать о способности эндотелиальных клеток ЩЖ при ДТЗ и АИТ регулировать миграцию и активацию лейкоцитов. Обнаружена усиленная экспрессия VLA-a6, VLA -a5 и VLA(31 субъединиц на тиреоцитах, находящихся в непосредственной близости к лимфоидным инфильтратам при ДТЗ и АИТ, при отсутствии данного феномена на клетках нормальной ЩЖ [64]. По данным J. Giron и соавт. [42], экспрессия (3-1 интегри-на CD29 и (3-2 интегрина CD1 lb оказалась снижен-
ной на лимфоцитах периферической крови больных ДТЗ по сравнению с больными АИТ и здоровыми лицами, наряду с отсутствием различий в экспрессии CD62L.
Инфильтрирующие ЩЖ лимфоциты больных ДТЗ экспрессируют антиген LFA-1, обладающий более высокой адгезионной активностью, чем аналогичный антиген на периферических лимфоцитах больных ДТЗ и здоровых лиц [12]. Кроме того, по данным этих авторов, тиреоциты больных ДТЗ экспрессируют ICAM-1, а лимфоциты их ЩЖ вступают в адгезионные взаимодействия с тиреоцитами без дополнительной стимуляции, в отличие от лимфоцитов здоровых лиц, и эти взаимодействия ведут к пролиферации тиреоцитов, которая может быть блокирована антителами к молекулам ICAM-1 и LFA-
1. Т.е., инфильтрирующие ЩЖ лимфоциты могут вызывать пролиферацию тиреоцитов при ДТЗ в результате адгезионных взаимодействий с ними через молекулы ICAM-1 и LFA-1, что может вести к появлению зоба.
Роль Т-клеток
Т-клетки распознают свои и чужие антигены, когда те представлены в виде небольших петидов и связаны с молекулами, закодированными генами HLA региона. Комплекс Т-клеточного рецептора (ТКР), представляющий собой набор молекул, кодируемый множеством генов, отвечает за это распознавание. При изучении генов, кодирующих вариабельные регионы a-цепей ТКР (Va генов) была обнаружена выраженная рестрикция их экспрессии наТ-клетках в тканях ЩЖ больных аутоиммунными заболеваниями (выявлялось лишь 5 из 18 Va генов) по сравнению с экспрессией данных генов клетками периферической крови тех же больных (17 генов) [28]. Однако, в тканях ЩЖ, полученных от здоровых лиц, рестрикции не выявлено. Таким образом, аккумуляция Т-клеток в ткани ЩЖ при АИЗЩ сильно рест-риктирована, что свидетельствует о первичной роли Т- клеток в развитии аутоиммунных процессов в ЩЖ. На моделях животных показана способность Т-клеток к переносу аутоиммунного тиреоидита, что доказывает глубокую вовлеченность Т-клеток в этиологию аутоиммунных заболеваний щитовидной железы. Это подтверждается и данными о развитии АИТ у реципиентов аллогенного костного мозга, получивших трансплантат от сиблинга с нарушенной функцией ЩЖ [101, 111]. Наряду с этим в литературе имеются данные о возможности развития АИТ у лиц после аллогенной трансплантации изолированных стволовых (CD34 ) клеток при отсутствии в трансплантате Т-клеток [59]. Приведенные данные подтверждают гипотезу, основанную на положении о том, что аутоиммунные заболевания возникают на фоне “ненормальной поликлональной
пролиферации гемопоэтических стволовых клеток” [54].
Ряд исследователей [8] полагает, что в иммунопатологический процесс при аутоиммунном тирео-идите могут вовлекаться все компоненты тканей ТТТЖ. Важно отметить, что у больных ДТЗ основную роль играют хелперные Т-клеточные клоны, тогда как при АИТ доминируют цитолитические Т-кло-ны. Такие тиреоидные антиген-специфические Т-клетки, как было показано, распознают один из трех основных тиреоид-специфических антигенов: тире-оглобулин, тиреоидную пероксидазу и рецептор к ТТГ. Существует предположение, что тиреоидные клетки сами по себе, экспрессируя молекулы HLA и презентируя антиген непосредственно Т-клеткам, могут инициировать заболевание ЩЖ после воздействия какого-либо внешнего стимула [65].
Однако, согласно другой гипотезе, в основе АИЗЩ лежит генетически индуцированный дефицит Т-лимфоцитов определенной антигенной специфичности, и, следовательно, вариации в клинических и серологических проявлениях АИЗЩ могут быть обусловлены выраженностью исходных нарушений функции цитотоксических/ супрессорных Т-клеток [102]. Наряду с этим показано, что при ДТЗ имеется активация периферических CD4 лимфоцитов и дефицит CD8 лимфоцитов. Обращает внимание тот факт, что при обострении ДТЗ наблюдалось увеличение HLA-DR лимфоцитов, и в ремиссии, на фоне снижения количества HLA-DR и CD4 , уровень CD8 оставался неизменным [107]. У нелеченых больных ДТЗ отмечался дефицит CD8 клеток [90]. В то же время, имеются данные о том, что в первый месяц лечения больных ДТЗ радиоактивным йодом у них значительно повышается уровень активированных Т-лимфоцитов периферической крови (CD3 /HLA-DR++h CD3 /CD26++) и Т-клеток памяти CD45RO [94]. По данным Д. Рафибекова и со-авт. [8], характер нарушений клеточного иммунитета достоверно различается в зависимости от вида заболевания и функциональной активности ЩЖ: при узловом нетоксическом зобе и ДТЗ отмечается повышение содержания В-лимфоцитов в периферической крови, в большей степени выраженное при ДТЗ, тогда как количество и функция Т-лимфоцитов при этих заболеваниях не нарушены. При АИТ же отмечается снижение числа и функциональной активности периферических Т-лимфоцитов, резкое повышение иммунорегуляторного индекса вследствие дефицита цитотоксических/ супрессорных Т-лимфоцитов. Таким образом, авторами [8] сделан вывод, что иммунологическое звено патогенеза АИТ и ДТЗ имеет четкие различия, и это дает дополнительные основания считать оба синдрома патогенетически независимыми и нозологически самостоятельными. Сходные данные приводят и другие исследователи [6], показавшие снижение в перифери-
ческой крови абсолютного и относительного содержания CD3 Т-лимфоцитов и достоверное увеличение В-лимфоцитов у больных эутиреоидной формой АИТ.
Была установлена прямая зависимость снижения пролиферативного ответа на ФГА от тяжести тиреотоксикоза у больных ДТЗ [4]. М. Marazuela и соавт. [62] изучали пролиферативный ответ Т-лимфоцитов на ФГА, моноклональные антитела к CD3 и форбо-ловый эфир, а также способность этих лимфоцитов продуцировать IL-2 у двух групп больных ДТЗ - с тиреотоксикозом и в состоянии эутиреоза. Авторы показали, что пролиферативный ответ Т-лимфоцитов на ФГА у нелеченых больных значительно выше, чем у леченых больных и здоровых лиц. Продукция IL-2 митоген-стимулированными Т-лимфоцитами в обеих группах больных сравнима с показателями нормы. Плотность рецепторов для IL-2 была нормальной, тогда как плотность рецепторов HLA-DR повышена в обеих группах больных. Приведенные данные свидетельствуют о том, что активная фаза ДТЗ связана с Т-клеточной активацией, ассоциированной с гипер-тироксинемией. У больных узловым зобом также выявлены значительные нарушения в составе лимфоцитов периферической крови: выраженное увеличение активированных Т-лимфоцитов (CD3 /HLA-DR )и цитотоксических Т-лимфоцитов (CD57 /CD8 ), независимо от того, выявлялся ли у обследованных лиц тиреотоксикоз [16].
М. Watanabe [104] показано, что сывороточные концентрации растворимых молекул CD8 увеличены у больных ДТЗ с тиреотоксикозом, снижены у больных АИТ и близки к норме при УЗ. Соотношение растворимых антигенов CD8 и уровня периферических CD8 лимфоцитов также увеличено при ДТЗ, а при АИТ - снижено, что позволяет предположить усиление продукции растворимых молекул CD8 лимфоцитами больных ДТЗ. Уровни растворимых молекул CD8 коррелировали с уровнем антител к ТТГ и уровнем тиреоидных гормонов. Изучение эффекта Т-зависимой В-клеточной активации на поверхностную экспрессию и высвобождение растворимых форм CD8 и CD23 периферическими лимфоцитами больных ДТЗ и АИТ выявило, что уровень CD23 повышен у больных ДТЗ и остается в норме при АИТ. Меньшее количество растворимого CD8 высвобождается под действием стимуляции анти-СБ40 антителами и IL-4 периферических лимфоцитов, полученных у больных ДТЗ по сравнению с нормой [56]. Кроме того, содержание CD8 клеток среди стимулированных лимфоцитов существенно снижено при ДТЗ по сравнению с контролем. Таким образом, Т-зависимая В-клеточная активация через взаимодействия CD40-CD40L, может снижать уровень CD8 клеток, что ведет к развитию ДТЗ.
Изучение поверхностного фенотипа лимфоцитов, инфильтрирующих ЩЖ при ДТЗ, показало
увеличение содержания CD 19 и CD8 клеток и снижение уровней CD2 , CD3 и CD4 по сравнению с таковыми периферической крови [40]. Содержание активированных DR/CD4 и DR /CD8 Т-клеток в ЩЖ больных ДТЗ было значительно выше, чем в периферической крови этих же больных, а также здоровых лиц, тогда как содержание “наивных” CD4 /CD45RA Т-клеток в образцах ЩЖ было ниже [43].
По данным В. Wentzel и соавт. [109], активность НК-клеток снижена как у больных ДТЗ, так и у больных АИТ и не коррелирует с клиническими показателями, такими как степень тиреотоксикоза, уровень гормонов ЩЖ, выраженность офтальмопатии, что позволяет предположить вторичность угнетения НК-активности по отношению к нарушению секреции гормонов ЩЖ. При этом показано снижение уровней периферических CD16/56 и CD16/ 56 CD3 клеток у больных ДТЗ по сравнению с больными АИТ и здоровыми лицами, причем в момент постановки диагноза больные, которым в дальнейшем требовалось длительное лечение с целью устранения тиреотоксикоза, имели выраженное снижение цитотоксических CD56 Т (CD3 ) и НК (CD3 ) клеток, по сравнению с больными, которым удалось устранить тиреотоксикоз достаточно легко [78]. Различия между перечисленными группами больных касались и уровня гамма/дельта Т-лимфоцитов, который также снижен у больных с тяжелым тиреотоксикозом [84].
Экспрессия ко-стимуляторных молекул В7.1 выявлена на фолликулярных клетках ЩЖ при АИТ, но не при ДТЗ и УЗ, тогда как экспрессия В7.2. обнаружена при всех перечисленных заболеваниях [20]. Авторы предполагают, что при ДТЗ молекулы В7.1, совместно сантигенами HLAII класса и ICAM-
1 экспрессируемые на фолликулярных клетках ЩЖ, могут обеспечивать локальный ко-стимуляторный сигнал Т-лимфоцитам, побуждающий их к диффе-ренцировке в Thl и поддержанию аутоиммунного процесса.
Роль цитокинов
Интерферон-гамма считается главным кандидатом среди известных цитокинов на ключевую роль в инициировании АИЗЩ [86]. В работе Е. Resetkova и соавт. [76] была показана важная роль IFNy в регуляции продукции аутоантител при АИЗЩ. Установлено, что IFNy модулирует функционирование и пролиферацию фолликулярных клеток щитовидной железы, а также способствует индукции экспрессии HLA II класса [31]. Лимфоциты больных ДТЗ сек-ретируют значительно больше IFNy, чем лимфоциты здоровых лиц, что подтверждает наличие процессов сенсибилизации при данной форме патологии. Кроме того, повышенная секреция IFNy остается у
больных ДТЗ и после снятия тиреотоксикоза, свидетельствуя о сохраняющихся у них нарушениях в иммунной системе [11].
Было проведено исследование уровней экспрессии мРНК некоторых цитокинов у больных АИТ, нетоксическим узловым зобом и ДТЗ, а также изучены корреляционные связи уровней антител к ти-реопероксидазе (ТПО) со степенью Т-клеточной инфильтрации ЩЖ [47]. В группе пациентов ДТЗ с высокой концентрацией анти-ТПО антител 1ЕЫу-мРНК были повышены по сравнению с группой больных, имевших низкие показатели содержания антител к ТПО (< 200 МЕ/мл). Наиболее высокие уровни 1ЕКу- мРНК определялись у больных АИТ, а у пациентов с узловым зобом содержание данных цитокинов оказалось самым низким.
Группой исследователей было высказано мнение о том, что у больных ИЗСД и ДТЗ имеются общие механизмы в развитии иммунных нарушений [58]. При изучении соотношения между продукцией цитокинов, продуцируемых ТЫ и ТЬ.2, оказалось, что при ИЗСД пропорция 1Е^ /Т№а и 11,-4/1Ь-10 отчетливо сдвинута в сторону реактивности ТЫ, а при ДТЗ - в сторону ТЬ2. Следует отметить, что в ходе проведенных исследований наряду с общими для этих заболеваний иммунными нарушениями установлены и специфические механизмы перестройки в иммунной системе. Соотношение противоположно регулирующих цитокинов может оказаться надежным показателем в оценке индивидуального направления развития патологического процесса. По данным R. РаБсЬке и соавт. [74], уровни мРНК 1РИу в клетках ткани щитовидной железы (тиреоцитах) больных АИТ повышены у подавляющего количества обследованных, в то время как у пациентов с ДТЗ повышенная экспрессия мРНК 1ЕЫу отмечается в 20 -50 % случаев. Продукция ШКу периферическими лимфоцитами больных ДТЗ, сниженная перед началом терапии радиоактивным йодом, возрастала на ее фоне [57].
ТОТа наряду с 1ЕЫу модулирует функционирование и пролиферацию фолликулярных клеток щитовидной железы, способствует индукции экспрессии НЬАII класса [31 ] и регулирует продукцию аутоантител при АИЗЩ [76]. V. Вазе! еС а1. [19] установили, что ТЫБа, особенно в комбинации с ретиное-вой кислотой, усиливает поверхностную экспрессию молекул 1САМ-1 на тиреоцитах. Потенциальными продуцентами ТЫЕа являются внутритиреоидные лимфоциты [15]. Продукция Т№а лимфоцитами периферической крови больных ДТЗ до начала терапии радиоактивным иодом близка к нормальной и возрастает на ее фоне [57].
1Ь-2. Наиболее высокие уровни мРНК 1Ь-2 определяются у больных АИТ, а у пациентов с узловым зобом содержание данного цитокина оказалось самым низким [47]. Уровни мРНК 1Ь-2 в клетках тка-
ни ТТТЖ больных АИТ были повышены у подавляющего количества обследованных, в то время как у пациентов с ДТЗ повышение экспрессии мРНК IL-
2 отмечалось в 20 -50 % случаев [74]. В то же время, по другим данным ([90]), продукция IL-2 у нелеченых больных ДТЗ значительно повышена по сравнению с нормой. Обнаружена сильная корреляция между уровнями сывороточного ТТГ и IL-2 у больных АИЗЩ с гипертиреозом [103].
IL-4. У больных ДТЗ клетки периферической крови продуцируют достоверно меньше IL-4 по сравнению с нормой [58]. Сниженная перед началом терапии радиоактивным йодом продукция IL-4 возрастает на ее фоне [57]. У больных ДТЗ с высоким содержанием анти-ТПО антител (> 4000 ME/мл) уровень IL-4-мРНК оказался значительно выше, чем в остальных группах обследованных [47]. По данным R. Paschke и соавт. [74], уровни мРНК IL-4 на клетках ткани щитовидной железы больных АИТ повышены у подавляющего количества обследованных, в то время как у пациентов с ДТЗ повышенная экспрессия мРНК IL- 4 отмечалась во всех случаях.
IL-5. Y. Hidaka [48] продемонстрировано возрастание уровня IL-5 в сыворотке больных ДТЗ и АИТ по сравнению с нормой (в 2 и 3 раза соответственно), что свидетельствует о роли Th2 в патогенезе этих заболеваний. Показано, что сывороточные уровни IL-5 и растворимого CD30, в основном секретируе-мых Th2, увеличены при ДТЗ [72].
IL-6. Уровни мРНК IL-6 на клетках ткани ЩЖ больных АИТ повышены у подавляющего количества обследованных, в то время как при ДТЗ повышенная экспрессия мРНК IL-4 отмечена лишь у 20 -50 % больных [74]. По сравнению с нормой, сывороточные уровни IL-6 и IL-8 повышены у нелеченых больных ДТЗ с тиреотоксикозом и снижаются после лечения, что, по мнению авторов [86], является в большей степени следствием хронического воздействия избытка гормонов ЩЖ, чем сопутствующего аутоиммунного воспаления.
IL-10. По предположению ряда авторов [105], ILIO является важным цитокином для стимуляции продукции аутоантител, который одновременно может играть роль в ингибиции клеточно-опосредован-ного повреждения щитовидной железы. Подтверждением данной гипотезы является тот факт, что ряд исследователей, изучавших клеточный и гуморальный иммунитет у больных ДТЗ с офтальмопатией [26,68], выявили преобладание в ретроорбитальном инфильтрате Т-клеток с цитокиновым профилем Thl. В то же время, исходя из известного факта, что IL-10 не только является ингибитором реакций клеточного иммунитета, но и активатором гуморального, было показано [27], что данный цитокин обладает протективным действием в отношении аутодеструкции ткани ЩЖ. Уровни мРНК IL-10 на клетках
ткани щитовидной железы (тиреоцитах) были повышены у большинства больных АИТ, а у пациентов с ДТЗ повышенная экспрессия мРНК IL-10 отмечалась в 20 -50 % случаев [74].
IL-12. Изучение уровня IL-12, необходимого для Thl, в сыворотке больных ДТЗ и АИТ показало его увеличение при ДТЗ с гиперфункцией ЩЖ и нормализацию в процессе лечения [49,92]. Т.о., уровень IL-12 может повышаться вследствие длительной стимуляции гормонами щитовидной железы. В то же время, по другим данным [57], продукция IL-12 периферическими лимфоцитами больных ДТЗ не нарушена исходно и не меняется под воздействием антигормональной терапии.
Лимфоциты, инфильтрирующие ЩЖ, спонтанно синтезируют аутоантитела класса IgG, тогда как лимфоциты периферической крови для синтеза тех же аутоантител требуют активации [45]. Оказалось, что Pokeweed-MHToreH (PWM), известный как стимулятор синтеза антител лимфоцитами периферической крови, ингибирует их синтез внутритиреоид-ными лимфоцитами. Изучение авторами этого феномена показало, что PWM сдвигает баланс цито-кинов в сторону Th2 для лимфоцитов периферической крови и в сторону Thl - для лимфоцитов ЩЖ. Сдвиг в сторону Thl в органе-мишени ассоциирован со сниженным синтезом аутоантител.
По мнению C.Roura-Mir [80], Th2 могут доминировать при ДТЗ, т.к. при данной патологии преобладает не деструкция, а гиперфункция ЩЖ, индуцируемая стимулирующими аутоантителами. Авторы проанализировали продукцию различных цитоки-нов Т-клетками, инфильтрирующими ЩЖ при ДТЗ и АИТ, и показали что цитокины, присущие как Thl, так и Th2, могут продуцироваться ими одновременно. Таким образом, различия между АИЗЩ могут быть эффектом функционально доминирующей в данный момент популяции. Эта хронически активируемая in vivo антиген-специфическая популяция, локально продуцирующая цитокины профиля Thl или Th2, может быть ответственной за развитие того или иного вида АИЗЩ.
Сравнение экспрессии CD30, предполагаемого маркера Th2 и продукции IFNy и IL-4 внутритирео-идными лимфоцитами и лимфоцитами периферической крови показало отсутствие выраженного сдвига в сторону Thl или Th2 среди лимфоцитов, инфильтрирующих ЩЖ при ДТЗ [72]. Однако в работе P. Watson и соавт. [105], изучавших экспрессию генов цитокинов как на инфильтрирующих ЩЖ лимфоцитах, так и на тиреоидных фолликулярных клетках у больных ДТЗ, показано, что их цитокино-вый профиль является характерным для Thl, хотя тиреоид-стимулирующие антитела, продукция которых скорее зависит от функционирования популяции Th2, при ДТЗ играют этиологическую роль.
Исследования цитокинового профиля и иммунного ответа на тиреоидные антигены специфических Т-кле-точных клонов, полученных от больных АИТ и ДТЗ, установили, что большая часть этих клонов реагировала на тиреопероксидазу, тиреоглобулин и внеклеточный домен рецептора ТТГ [37]. При этом клоны, преимущественно отвечающие на ТПО и ТТГ и имеющие профиль ТЫ, вероятно участвуют в патогенезе АИТ, опосредуя тканевую деструкцию ЩЖ, а клон ы, отвечающие на ТТГ-рецептор, с профилем ThO, могут индуцировать продукцию антител к ТТГ при ДТЗ.
Роль процессов апоптоза
Делеция в процессе внутритимического развития Т- клеточных клонов, обладающих аутореактивностью, представляет собой важный механизм предотвращения потенциальной аутоагрессии. Показано, что элиминация аутореактивных клеток происходит по механизму апоптоза [87]. Считается, что в основе отрицательной селекции лежит преимущественно элиминация аутореактивных клонов, тогда как индукции их анергии принадлежит более скромное место. Однако некоторые клетки, имеющие повреждающий потенциал, могут избегать этого процесса. Такие клетки могут быть отнесены к “ анергичным”, т.е. не отвечающим на антигены в отсутствии процессов клеточной гибели. Этот механизм может быть особенно важен для поддержания толерантности к собственным органоспецифическим антигенам, которые не представлены в тимусе. Тогда появление Т- клеток, резистентных к индукции анергии, может оказаться одним из факторов, способствующих развитию аутоиммунного заболевания. Так, было установлено, что аутоантиген-реактивные Т- клетки, инфильтрирующие щитовидную железу, рефрактерны к индукции анергии, и, вероятно, эта недостаточность может быть важной при развитии аутоиммунной патологии [29].
К заболеваниям, в патогенезе которых важное место принадлежит нарушениям апоптоза, относят многие аутоиммунные заболевания, в частности, системную красную волчанку, ревматоидный артрит, инсулинзависимый сахарный диабет и псориаз [9]. Результаты изучения последствий мутаций генов Fas и FasL свидетельствуют о роли Fas-опосредованно-го апоптоза в элиминации дефектных клеток и предупреждении развития аутоиммунного процесса [36,70]. Значительный прогресс в этой области был достигнут при исследовании мышей, несущих мутации 1рг и gld. При них у животных развивается синдром, основными проявлениями которого является аутоиммунное заболевание, напоминающее системную красную волчанку, а также лимфопролиферативный процесс. Установлено, что мутация 1рг затрагивает ген Fas, а мутация gld - ген FasL [77, 89]. При изучении процесса апоптоза в ткани щитовид-
ной железы было установлено, что фрагментированная ядерная ДНК и ассоциированный с апоптозом антиген LeY выявлялись у больных тиреоидитом Хашимото и раком ЩЖ, тогда как при ДТЗ отмечалась экспрессия LeY и онкопротеина bcl-2, без фрагментирования ДНК. Тиреоциты нормальной ЩЖ были негативными в отношении как LeY, так и фрагментированной ДНК, хотя экспрессия Fas-антигена выявлялась не только у больных с патологией ЩЖ, но и у здоровых лиц [93]. Приведенные исследования позволяют предположить, что активация процессов апоптоза имеет место при тиреоидите Хашимото и раке ЩЖ, тогда как при ДТЗ она отсутствует, возможно, в связи с преобладанием экспрессии bcl-2. Показано, что активация системы Fas/Fas-ли-гапд одновременно с ингибицией bcl-2 играют существенную роль в патогенезе АИТ [69].
Клеточную цитотоксичность, опосредованную CD8 лимфоцитами, ряд авторов считает основной причиной разрушения фолликулярных клеток при тиреоидите. Это разрушение, в частности, происходит путем индукции апоптоза клеток ЩЖ. Недавние исследования показали, что программированная клеточная гибель регулируется в клетках ЩЖ и что главный путь иммуноопосредованного апоптоза -Fas-путь - блокируется лабильными ингибиторами таким образом, что это может предотвратить цитотоксичность CD8 клеток. В связи с этим выдвигается гипотеза о том, что регуляция путей апоптоза в ЩЖ может изменять выраженность аутоиммунного поражения за счет модификации восприимчивости клеток ЩЖ к иммуноопосредованному апопто-зу [14]. Электронно-микроскопические исследования показали, что Fas и FasL сильно экспрессированы на фолликулярных клетках эпителия ЩЖ при АИТ и слабо - при ДТЗ и УЗ [61]. Авторы также установили в исследованиях in vitro, что FasL кон-ституитивно экспрессируется на эпителиальных клетках ЩЖ больных АИТ и УЗ, а экспрессия Fas-антигена может быть индуцирована на них с помощью IL-ip.
Апоптоз выявлялся в 0,5-5,0 % тиреоцитов больных ДТЗ и не выявлялся совсем в нормальных ти-реоцитах или при УЗ [51]. Fas конституитивно экспрессировался на базальной мембране как нормальных тиреоцитов, так и тиреоцитов больных ДТЗ, тогда как FasL определялся в цитоплазме и на базолатеральной поверхности только при ДТЗ. Стимуляция экспрессии Fas под действием IFNy угнеталась ТТГ. Таким образом, отмечается усиление экспрессии FasL на тиреоцитах больных ДТЗ и ингибиция экспрессии Fas под действием ТТГ. Изучение уровня растворимого Fas-антигена выявило его значительное увеличение в сыворотке нелеченых больных ДТЗ по сравнению с нормой. Он имеет тенденцию к снижению после применения антитиреоидных препаратов и нормализуется у больных с эутиреозом, су-
ществующим длительное время. Кроме того, уровень сывороточного Fas коррелирует с уровнем антител кТТГ-рецептору. Растворимый Fas-антиген выявляется в культурах тиреоцитов, полученных от больных ДТЗ, его продукция индуцируется IL-ip и TNFa. Данное исследование представляет доказательства локальной продукции растворимого Fas и ее регуляции цитокинами [51].
Таким образом, развитие аутоиммунного поражения щитовидной железы является сложным процессом и представляет собой результат взаимодействия лимфоцитов, мигрировавших в ЩЖ и инфильтрировавших ее, и тиреоцитов, приобретших способность аберрантно экспрессировать широкий спектр молекул, участвующих в иммунном ответе, таких как HLAI и II класса, цитокины, молекулы адгезии. Важную роль в развитии АИЗЩ играет также генетическая предрасположенность, в частности, обусловленная молекулами HLA.
Список литературы
1. Бубнов А.Н. Особенности клинического течения диффузного токсического зоба в зависимости от антигенов гистосовместимости. / В Сб. Тез. Докл. Всесоюзного Симпозиума по хирургической эндокринологии “Заболевания щитовидной железы и око-лощитовидных желез”, Харьков, 1991. С.12-13.
2. Бубнов А.Н., Бомаш Н.Ю., Моисеева Л.М. Клинические и иммуноморфологические особенности при диффузном токсическом зобе // Пробл.эндок-ринол,- 1990,-№6,- С.15-17.
3. Дедов И.И., Полозкова Н.И., Полянская И.С., Ефуни С.С. Антигены HLA при диффузном токсическом зобе // Пробл.эндокринол.- 1991.- N1,- С.6-7.
4. Игнатовский Ю.В., Черенько М.П, Токмаи П. А. Иммунокоррекция в хирургическом лечении больных диффузным токсическим зобом. // Там же, С.22-23.
5. Калинин А.П., Давыдова И.В., Камынина Т.С. и др. Углеводный обмен у больных с различными заболеваниями щитовидной железы. // Там же, С.24-25.
6. Киселева Т.П. Характеристика эутиреоидной формы аутоиммунного тиреоидита. // Там же, С.40-42.
7. Расовский Б.Л., Кустова Н.И. Система HLA и заболевания щитовидной железы // Пробл.эндокринол.- 1990,- №5,- С.85-90.
8. Рафибеков Д.С., Калинин А.П. Аутоиммунный тиреоидит. Бишкек, 1996 г. 157 с.
9. Ярилин А. Апоптоз и его место в иммунных процессах. // Иммунология. 1996, № 6. С.10-23
10. Aguayo J., Wohlik N., Baeza A., Pineda G. Lack of in vitro effect of antithyroid drugs upon peroxidase antigen expression in autoimmune thyroid disease. // Revista Medica de Chile.-1993. Vol.121,- P.l 105-1109.
11. Aguayo J., Wohlik N., Pineda G. Importance of gamma-interferon and DR expression in autoimmune thyroid diseases. // Revista Medica de Chile.- 1993.-Vol. 121.-P. 1252-1257.
12. Arao T., Morimoto I., Kakinuma A., Ishida O. Thyrocyte proliferation by cellular adhesion to infiltrating lymphocytes through the ICAM/LFA-1 pathway in Graves’ disease. // J.Clin.Endocrinol.Metab.-2000.-Vol.85.-P.382-389.
13. Arreaza G., Yoshikawa N., Mukuta T. et al. Expression of ICAM-1 on human thyroid cells from patients with autoimmune thyroid disease. // J. Clin. Endocrinol. Metab.-1995.-Vol. 80.-P.3724-3731.
14. Arscott P., Baker J. Apoprosis and Thyroiditis. // Clin. Immunol. Immunopathol.- 1998.-Vol. 87 -P.207-217.
15. Aust G., Heuer M., Laue S. et al. Expression of TNF-alpha mRNA and protein in pathological thyroid tissue and carcinoma cell lines. //Clin.Exp.Immunol.-1996.-Vol.105.-P.148-154.
16. Badenhoop K., Schwarz G., Schleusener H. et al. TNF beta gene polymorphisms in Grave’s disease. // J.of Clin.Endocrinol. Metab.-1992.-Vol. 74.-P.287-291.
17. Bagnasco M., Pesce G., Caretto A., Paoloeri F. Follicular thyroid cells of autoimmune thyroiditis may coexpress ICAM-1 (CD54) and its natural ligand LFA-1. / / J.Allergy Clin.Immunol.-1995.-Vol.95.-P. 1036-1043.
18. Baldini M., Pappalettera M., Lecchi L., Orsatti A., Meroni L., Tozzi R. Human lymphocyte antigens in Graves’ disease: correlation with persistent course of disease // Amer.J.Med.Sci.- 1995,- Vol.309, N1.-P.43-48.
19. Bassi V., Vitale M., Feliciello A. et al. Retinoic acid induces intercellular adhesion molecule-1 hyperexpression in human thyroid carcinoma cell lines. // J. Clin. Endocrinol. Metabolism.- 1995.-Vol.80.-P. 1129-1135.
20. Battifora M., Pesce G., Paolieri F., Fiorino N. B7.1 costimulatory molecule in expressed on thyroid follicular cells in Hashimoto’s thyroiditis, but not in Graves’ disease. // J.Clin.Endocrinol.Metab.-1998.-Vol.83.-P.4130-4139.
21. Bodmer J., Marsh S., Albert E. Nomenclature for factors of the HLA system//Tissue Antigens.- 1995.- N.46.-P. 1-18.
22. Boehm B., Kuhnl P., Loliger C„ Ketzler U. et al. HLA-DR3 and HLA-DR5 confer risk for autoantibody positivity against the thyroperoxidase (mic-TPO) antigen in healthy blood donors // Clin.Invest.- 1993.- Vol.71., N3,-P.221-225.
23. Chikuba N., Akazawa S., Yamaguchi Y. et al. Immunogenetic heterogeneity in type 1 (insulin-dependent) diabetes among Japanese class II antigen and autoimmune thyroid disease. // Diabetes Research Clin. Practice. 1995.-Vol.27.-P.31-37.
24. Coll J. Anglada J., Tomas S., Reth P. High prevalence of subclinical Sjogren’s syndrome features in patients with autoimmune thyroid disease. // J. Rheumatol.-1997.-Vol.24.-P. 1719-1724.
25. Corrales J., Orfao A., Miralles J., San-Miguel J. The relationship between hypothyroidism and the distribution
of peripheral blood T, NK and B-lymphocytes in multinodular goiter. // Horm. Metab.Res.-1994.-Vol.26,-P.104-108.
26. deCarli M., D’Elios M., Mariotti S. et al. Cytolytic T cells with Thl-like cytokine profile predominate in retroorbital lymphocytic infiltrates of Graves’ ophthalmopathy. // J. Clin. Endocrinol. Metab.- 1993.-Vol.
77.-P.1120-1124.
27. De la Vega J., Vilaplana J., Biro A. et al. IL-10 expression in thyroid glands: protection or harmful role against thyroid autoimmunity? // Clin. Exp. Immunol. 1998.-Vol. 113.-P. 126-135.
28. Davies T., Martin A., Concepcion E., Graves P. et al. Evidence of limited variability of antigen receptors on intrathyroidal T cells in autoimmune thyroid disease. // N.Engl.J.Med.-1991.-Vol. 325.-P.238-244.
29. Dayan C., Chu N., Londei M. T-cells involved in human autoimmune disease are resistant to tolerance. // J. Immunol.-1993.-Vol. 151.-P. 1606-1613.
30. DeBruin T., Bolk J., Bussemaker J. et al. Graves’ disease: immunological and imunogenetic indicators of relapse // Br.Med.J.Clin.Res.Ed.- 1988,- N.296.- P. 1292-1295.
31. Deuss U., Buscema M., Schumacher H., Winkelmann W. In vitro effects of TNF-alpha on human thyroid follicular cells. // Acta Endocrinol.Copenh.-1992.-Vol. 127.-P.220-225.
32. Donner H., Braun J., Seidl C., Rau H. Codon 17 polymorphism of CTLA-4 gene in Hashimoto’s thyroiditis and Addison’s disease. // J.Clin.Endocrinol.Metab.-1997.-Vol. 82.-P.4130-4132.
33. Eber O., Langsteger W. Clinical aspects of autoimmune thyroid disease // Acta.Med. Austriaca.- 1994.-Vol.21, N.I.- P.1-7.
34. Eguchi K., Matsuoka N., Nagataki S. Cellular immunity in autoimmune thyroid disease. // Baillieres Clin. Endocrinol. Metab.-1995.-Vol. 9.-P.71-94.
35. Farid N., Shi Y., Zou M., Robb D. Typing for Major Histocompatibility Complex class II in tissue blocks of thyroid tissue with Hashimoto’s thyroiditis // Abst.H"1 Inter.Histocomp.Workshop and Confer., Yokohama.-1991,- P. 187.
36. Fisher G., Rosenberg F., Straus S. et al. Dominant interfering Fas gene mutations impair apoptosis in a human autoimmune lymphoproliferative syndrome. // Cell.- 1995.-Vol.81.-P.935.
37. Fisfalen M., Palmer E., Van Seventer G. et al. Thyrotropin-receptor and thyroid peroxidase-specific T cell clones and their cytokine profile in autoimmune thyroid disease. //J.Clin.Endocrinol.Metab.-1997.-Vol.82.-P.3655-3663.
38. Foster H„ Fay A., Kelly C„ Charles P., Walker D. Thyroid disease and other autoimmune phenomena in a family study of primary Sjogren’s syndrome. // British J. of Rheumatology.- 1993.-Vol.32.-P.36-40.
39. Fu Y., Yan G., Shi L., Faustman D. Antigen processing and autoimmunity. Evaluation of mRNA abundance and function of HLA-linked genes. // Ann.N.-Y. Acad.Sei.-1998.-Vol. 15.-P. 138-155.
40. Fujikawa M., Okamura K., Sato K., Mizokami T., Tanabe S. Usefulness of surface phenotype study of intrathyroidal lymphocytes in autoimmune thyroid disease and malignant lymphoma of the thyroid. // Clin.Endocrinol.-
1998.-Vol.49.-P. 191-196.
41. Garcia-Amijeras A., Gladman D.D., Chan J.Y., Volpe R. Studies of restriction fragment length polymorphism (RFLP) of DR and DQ genes in HLA-DR3 positive patients with Graves’ disease or systemic lupus erythematosus // Clinical and Investigative Medicine.-
1993,- Vol.16, N.5.- P.326-332.
42. Giron J., Rojano J., Sasian S., Gavilian I. The expression of the beta 1 integrin CD29 and beta 2 integrin CD1 lb is decreased in peripheral blood lymphocytes from Graves’ disease patients. // Eur.J.Endocrinol.-1998.-Vol.l39.-P.349-354.
43. Goto Y., Itoh M., Ohta Y. et al. Increased production of B-cell growth factor by T lymphocytes in Graves, thyroid: possible role of CD4+ CD29+ cells. // Thyroid.-1997.-Vol.7.-P.567-573.
44. GrzywaM., Maciejko-Meresta B. Determination of susceptibility to pharmacologic treatment in Graves’-Basedow disease // Pol.Tyg.Lek.-1991.- Vol.46, N 43-44,-P.822-823.
45. Guo J., Rapoport B., McLachlan S. Balance of Thl/ Th2 cetokines in thyroid autoantibody sinthesis in vitro. // Autoimmunity.-1999.-Vol.30.-P. 1-9.
46. Harsoulis F., Adam K., Lazidou P., Lalanga S., Polymenidis Z. Class I and II HLA antigens and natural selection haplotypes in Greek patients males and females with Graves’disease // Hum.Immunol.- 1996,- Vol.47, N1-
2,- P.30
47. Heuer M., Aust G., Ode-Hakim S., Scherbaum W. Different cytokine mRNA profiles in Graves’ disease, Hashimoto’s thyroiditis, and nonautoimmune thyroid disorders determined by quantitative PCR. // Thyroid.-
1996.-Vol.6.-P.97-106.
48. Hidaka Y., Okumura M., Shimaoka Y., Takeoka K. Increased serum concentration of IL-5 in patients with Graves’ disease and Hashimoto thyroiditis. // Thyroid.-
1998.-Vol.8.-P.235-239.
49. Hidaka Y., Amino N. Organ-specific autoimmune diseases and cytokines. // Rinsho Byori.-1999.-Vol.47.-P.335-339.
50. HiromatsuY., Hoshino T., Yagita H. et al. Functional Fas ligand expression in thyrocytes from patients with Graves’ disease. //J.Clin.Endocrinol.Metab.-1999.-Vol.84.-P.2896-2902.
51. Hiromatsu Y., Bednarczuk T., Soyejima E. et al. Increased serum soluble Fas in patients with Graves’ disease. // Thyroid.-1999.-Vol.9.-P.341 -349.
52. Hu R., Beck C„ Chang Y.B., DeGroot L.J. HLA class II genes in Graves’ disease // Autoimmunity.- 1992.-Vol.12, N.2.- P.103-106.
53. Humbert P., Dupond J. Multiple autoimmune syndromes. // Ann.Med.Interne Paris.-1988,- Vol.139.-P.159-168.
54. Ikehara S., Yasumizu R., Inaba M. et al. Autoimmune diseases as stem cell disorders. // Tohoku J. Exp. Med.-1994.-Vol.173.-P. 141-147.
55. Ishikawa N., Eguchi K., Ueki Y. et al. Expression of adhesion molecules on infiltrating T cells in thyroid glands from patients with Graves’ disease. // Clin.Exp. Immunology.- 1993.-Vol. 94.-P.363-370.
56. Itoh M., Uchimura K., Hayakawa N. Surface expression and release of soluble forms of CD8 abd CD23 in CD40- and IL-4 activated mononuclear cells from patients with Graves’ disease.//Clin.Exp.Immunol.-1998.-Vol. 113,-P.309-314.
57. Jones B., Kwok C., Kung A. Effect of radio-active iodine therapy on cytokine production in Graves’ disease: transient increases in IL-4, IL-6, IL-10 and TNF-alpha, with longer term increase in IFN-gamma production. // J.Clin.Endocrinol.Metab.-1999.-Vol.84.-P.4106-4110.
58. Kallmann B., Huther M., Tubes M. et al. Systemic bias of cytokine production toward cell-mediated immune regulation in IDDM and toward humoral immunity in Graves’ disease. // Diabetes.- 1997.-Vol.46.-P.237-243.
59. Karthaus M., Gabrysiak T., Brabant G. et al. Immune thyroiditis after transplantation of allogenic CD34 selected peripheral cells. // Bone Marrow Transplant.- 1997.-Vol.20.-P.697-699.
60. Kong Y., Lomo L., Motte R., Gilardo A., Baisch J., Strauss G. HLA-DRB1 polymorphism determines susceptibility to autoimmune thyroiditis in transgenic mice: definitive association with FILA-DRB 1*0301 (DR3) gene //J.of Exp. Medicine.- 1996,- Vol. 184, N.3.- P. 1167-1172.
61. Kotani T., Aratake Y., Ohtaki S. Apoptosis in Hashimoto’s thyroiditis. // Rinsho Byori.-1997.-Vol.45,-P.1038-1047.
62. Marazuela M., Vargas J., Durantes A., Alvarez-Mon M. T lymphocyte activation in Graves’ disease. // Endocrine Research.- 1994.-Vol.20.-P.291 -306.
63. Marazuela M., Sanchez-Madrid F., Acevedo A., Lairanaga E., de Landazuri M. Expression of vascular adhesion molecules on human endothelia in autoimmune thyroid disorders. // Clin.Exp.Immunol.-1995.-Vol.l02.-P.328-334.
64. Marazuela M., De Landazuri M., Larranaga E., Sanchez-Madrid F. Up-regulated betal-integrin expression in autoimmune thyroid disorders. // Clin.Exp.Immunol.-
1997.-Vol.l09.-P.107-115.
65. Martin A., Davies T. T cells and human autoimmune thyroid disease: emerging data show lack of need to invoke suppressor T-cell problems. // Thyroid.- 1992,-Vol. 2.-P.247-261.
66. Martinova F., Trancova V., Borissova A.M., Kovatcheva R. HLA class I and class II antigens associated with Hashimoto’s thyroiditis // 1st Balkan and Southeastern European Congress on Histocompatibility and Immunogenetics. Abstracts.- 1996,- P.41.
67. Mather B., Roberts D., Scanlon M. Production of anti-thyroglobulin antibody by blood lymphocytes from patients with autoimmune disorders // Clin.Endocr.- 1980.-Vol.12, N.2.- P. 155-163.
68. McLachlan S., Prummel M., Rapoport B. Cell-mediated or humoral immunity in Graves’ ophthalmopathy? Profiles of T-cell cytokines amplified by PCR from orbital tissue. //J. Clin. Endocrinol. Metab.-1994.-Vol.78.-P. 1070-1074,.
69. Mitsiadis N., Ponlaki V., Kotonla V. et al. Fas/Fas-ligand up-regulation and Bcl-2 down-regulation may be significant in the pathogenesis of Hashimoto’s thyroiditis. / / J. Clin. Endocrinol. Metab.- 1998.-Vol.83.-P.2199-2203.
70. Nagata S., Suda T. Fas and Fas-ligand: lpr and gld mutations.//Immunol. Today.- 1995.-Vol. 16.-P.39-45.
71. Okumura M,. Hidaka Y., Kuroda S., Takeoka K., Tada H. Increased serum concentration of soluble CD30 in patients with Graves’ disease and Hashimoto thyroiditis. // J. Clin.Endocrinol.Metab.-1997.—Vol.82.-P. 1757-1760.
72. Okumura M., Hidaka Y., Matsuzuka F. et al. CD30 expression and IL-4 and interferon gamma production of intrathyroidal lymphocytes in Graves’ disease. // Thyroid.-
1999.-Vol.9.-P.333-339.
73. Paolieri F., Salmaso C., Battifora M., Montagna P., Pesce G. Possible pathogenetic relevance of IL-1 beta in “destructive” organ-specific autoimmune disease. // Ann.N-Y. Acad.Sci.-1999.-Vol.876.-221-228.
74. Paschke R. Schuppert F., Taton M., Velu T. Intrathyroidal cytokine gene expression profiles in autoimmune thyroiditis. // J. Endocrinol.- 1994.-Vol. 141,-P.309-315.
75. Ratanachaiyavong S., Lloyd L., Darke C., McGregor
A.M. MHC-extended haplotypes in families of patients with Graves’disease // Hum.Immunol.- 1993,- N.36.- P.99-111.
76. Resetkova E., Morita T., Akasu F. et al. In vitro effects of cytokines and human thyroglobulin on the induction of antibody-secreting cells in patients with autoimmune thyroid disease. // Clin. Invest. Med.-1993.-Vol. 16.-P.256-264.
77. Rieux-Laucat F., Le Deist F., Hivroz C. et al. Mutationa in Fas associated with human lymphoproliferative syndrome and autoimmunity. // Science. 1995.-Vol.268,-P.1347-1356.
78. Rojano J., Sasian S., Gavilan I., Aguilar M. Serial analysis of the effects of methimazole or radial therapy on circulating CD16/CD56 subpopulations in Graves’ disease. // Eur.J.Endocrinol.-1998.-Vol. 139.-P.314-316.
79. Roman S., Greenberg D., Rubinstein P. et al. Genetics of autoimmune thyroid disease: lack of evidence for linkage to HLA within families. // J. Clin. Endocrinol.Metab.-1992.-Vol.74.-P.496-503.
80. Roura-Mir C., Catalfamo M., Sospedra M., Alcalde L. Single-cell analysis of intrathyroidal lymphocytes shows differential cytokine expression in Hashimoto’s and Graves’ disease. // Eur.J.Immunol.-1997.-Vol.27.-P.3290-3302.
81. Saboori A., Rose N., Yuhasz S., Amzel L., Burek C. Peptides of human thyroglobulin reactive with sera of patients with autoimmune thyroid disease. // J.Immunol.-
1999,-Vol. 163.-P.6244-6250.
82. Sakata S., Tanaka K., Miura K. et al. Autoimmune T-cell recognition sites of human thyrothropin receptor in
Grave’s disease. // Molecular Cellular Endocrinology.-
1993.-Vol. 92.-P.:77-82.
83. Santamaria P., Barbosa J.J., Lindstrom A.L. et al. HLA-DQB1 -associated susceptibility that distinguishes Hashimoto’s thyroidis from Graves’ disease in type I diabetic patients// J.Clin.Endocrinol.Metab.- 1994,- Vol.78, N4,- P.878-883.
84. Sasian S., Rojani J., Gavlan I., Aguilar M. Serial analysis of circulating T gamma/delta lymphocyte subpopulations in Graves’ disease. // Endocr.Res.-1998.-Vol.24.-P.285-295.
85. Shi Y., Zou M., Robb D., Farid N.R. Typing for major histocompatibility complex class II antigens in thyroid tissue blocks: association of Hashimoto’s thyroiditis with HLA-DQA0301 and DQB0201 alleles // J.Clin.Endocrinol.Metab.- 1992.- N.3.- P.943-946.
86. Schuppert F., Hiller W., Weinland G. et al. Iodide, cytokines and TSH-receptor expression in Graves’ disease. //Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes-1996.-Vol. 104Suppl.4.-P.68-74.
87. Sprent J., Webb S. Autoimmunity and apoptosis. // Curr.Opin.Immunol.-1995.-Vol.7.-P. 196-205.
88. Stensky V., Kraszits E., Balazs Cs., Bokk A., Farid
N.R. Association of Hashimoto’s thyroiditis with HLA in a Hungarian population // Abst.ll"'
Inter.Histocomp.Workshop and Confer., Yokohama.-1991,- P.187.
89. Strasser A., Whittingham S., Vaux D. et al. Enforced BCL-2 expression in B-lymphoid cells prolongs antibody responses and elicits autoimmune disease. // Proc Natl Acad Sci USA.- 1991.-Vol.88.-P.8661-8669.
90. Takaishi M., Kobuke K, Akiyama M, Hara H, Yamakido M. Analysis of cellular immunity in patients with Graves’ disease. // Hiroshima J.Med.Sci.-1990.-Vol.39,-P.109-113.
91. Tamai H., Kimura A., Mukuta T. et al. HLA-DQ genotypes in autoimmune thyroid disease // Thyroid.-1991.-N1,- P.30-33.
92. Tamaru M., Matsuura B., Onji M. Increased levels of serum interleukin-12 in Graves’ disease. // Eur.J.Endocrinol.-1999.-Vol.141.-P.111-116.
93. Tanimoto C., Hirakava S., Kawasaki H. et al. Apoptosis in thyroid diseases: a histochemical study. // Endocrine Journal.- 1995.-Vol.42.-P. 193-201.
94. Teng W., Stark R., Munro A. et al. Peripheral blood T cell activation after radioiodine treatment for Graves’ disease. // Acta Endocrinol. Copenh.-1990.-Vol. 122.-P.233-240.
95. Thorsby E. Invited anniversary review: HLA associated diseases // Human Immunology.- 1997,- N.53.-P.l-11.
96. Tolosa E., Roura C., Marti M. et al. Induction of ICAM-1 but not of LFA-3 in thyroid follicular cells. // Journal of Autoimmunity.- 1992.-Vol.5.-P.119-135.
97. Tolosa E. Expression and modulation of HLA and Adhesion molecules in thyroid autoimmune and tumoral disorders. // Diss. Abstr. Int-1994.-Vol.55.-P.487-495.
98. Tomer Y., Barbesino G., Greenberg D., Concepcion E., Davies T. A new Graves’ disease susceptibility locus maps to chromosome 20ql 1.2. // Am.J:Hum.Genet.-1998.-Vol. 63.-P. 1749-1756.
99. Tomer Y., Barbesino G., Greenberg D., Concepcion E., Davies T. Mapping of major susceptibility loci for familial Graves’ and Hashimoto diseases: evidence for genetic heterogeneity and gene interactions. // J.Clin.Endocrinol.Metab.-1999.-Vol.84.-P.4656-4664.
100. Vargas F., Tolosa E., Sospedra M. et al. Characterisation of neural cell adhesion molecule (NCAM) expression in thyroid follicular cells: induction by cytokines and overexpression in autoimune glands. // Clin. Exp. Immunol.- 1994.-Vol.98.-P.478-488.
101. Vialettes B., Maraninchi D., San-Marco M. et al. Autoimmune polyendocrine failure - type 1 diabetes mellitus and hypothyroidism - after allogenic bone marrow transplantation in patient with lymphoblastic leukaemia. // Diabetologia.-1993.-Vol.36.-P.541-546.
102. Volpe R.. Autoimmunity causing thyroid dysfunction. // Endocrinol.Metab.Clin.North Am.-1991.-Vol.20.-P.565-587.
103. Ward L., Fernandes G. Serum cytokine levels in autoimmune hyperthyroid states. // Braz.J.Med.Biol.Res.-
2000.-Vol.33.-P.65-69.
104. Watanabe M., Amino N., Hochito K., Watanabe K. Opposite changes in serum soluble CD8 in patients at the active stages of Graves’ and Hashimoto’s diseases. // Thyroid.-1997.-Vol.7.-P.743-747.
105. Watson P., Pickerill A., Davies R., Weetman A. Analysis of cytokine gene expression in Graves’ disease and multinodular goiter. // J. Clin. Endocrinol. Metab.-
1994.-Vol.79.-P.355-360.
106. Wemeau J.L. Are there prognostic markers of recovery after antithyroid drugs? // Ann.Endocrinol.- 1994,-N.55.- P.15-23.
107. Wenjuan D., Shen G., Ye W. Pathogenetic and clinical significance of peripheral activated T-lymphocyte subsets in Basedow’s disease. // Journal Suisse de Medecine.- 1992.-Vol. 122.-P.800-804.
108. Wenzel B., Peters A., Zubaschev I. Bacterial virulence antigens and the pathogenesis of autoimmune thyroid diseases. // Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes.- 1996.-Vol.104.- Suppl 4.-P.75-78.
109. Wenzel B., Chow A., Baur R., SchleusenerH., Wall J. NK cell activity in patients with Graves’ disease and Hashimoto’s thyroiditis. // Thyroid.-1998.-Vol.8.-P. 1019-1022.
110. Wu Z., Stephens H.., Sachs J., Bottazzo G.F. Molecular analysis of HLA-DQ and -DP genes in caucasoid patients with Hashimoto thyroiditis // Tissue Antigens.-
1994,- N43.- P.l 16-119.
111. Wyatt D., Lum L., Casper J, Hunter J., Camitta
B. Autoimmune thyroiditis after bone marrow transplantation. // Bone Marrow Transplant.-1990.-Vol.5.-P.357-361.
112. Yanagawa T.,Mangklabruks A., DeGroot L.J. Strong association between HLA-DQA*0501 and Graves’ disease in a male Caucasian population // J.Clin.Endocrinol.Metab.- 1994,- Vol.79, N1.- P.227-229.
113. Yanagawa T., Hidaka Y., Guimaraes V. et al. CTLA-4 gene polymorphism associated with Graves’ disease in a Caucasian population. // J.Clin. Endocrinol. Metab.- 1995.-Vol.80.-P.41-45.
114. Youd S., Mower J., Moor D., Parker A. The role of stress proteins in Hashimoto’s thyroiditis development. // Cell Stress Chaperones.- 1998.-Vol.3,-P.89-93.
115. Zhang H., Kaur I., Niesei D. et al. Yesinia enterocolitica envelope proteins that are crossreactive with the TSHR also have B-cell mitogenic activity. // J.Autoimmunity. - 1996.-Vol.9.-P.509-516.
поступила в редакцию 23.12.1999 отправлена на доработку 16.02.2000 принята к печати 15.06. 2000
