Цитокинмедиированная и железодефицитная анемии при ревматоидном артрите фактор риска возникновения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

УДК 616.72-002.77:616.155.194]-06:616.329/.33-07-092

ЦИТОКИНМЕДИИРОВАННАЯ И ЖЕЛЕЗО ДЕФИЦИТНАЯ АНЕМИИ ПРИ РЕВМАТОИДНОМ АРТРИТЕ - ФАКТОР РИСКА ВОЗНИКНОВЕНИЯ ГАСТРОЭЗОФАГЕАЛЬНОЙ РЕФЛЮКСНОЙ БОЛЕЗНИ

А. А. Заздравное

Харьковский национальный медицинский университет, Украина

В статье проанализирована взаимосвязь между анемией и гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью (ГЭРБ) у пациентов с ревматоидным артритом (РА). Основываясь на собственных наблюдениях (обследовано 110 больных РА) автором раскрыты основные патогенетические моменты возникновения анемии у пациентов с РА. Указано на неоднородность анемического синдрома при РА. Изучена распространенность и патогенетические механизмы поражений пищевода у данных пациентов. Выявлена взаимосвязь между анемией и ГЭРБ у больных РА.

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: ревматоидный артрит, анемия, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, патогенез, диагностика

ЦИТОКШМЕДШОВАНА ТА ЗАЛІЗОДЕФЩИТНА АНЕМІЇ ПРИ РЕВМАТОЇДНОМУ АРТРИТІ - ФАКТОР РИЗИКУ ВИНИКНЕННЯ ГАСТРОЕЗОФАГЕАЛЬНОЇ РЕФЛЮКСНОЇ ХВОРОБИ

А. А. Заздравное

Харківський національний медичний університет, Україна

У статті проаналізовано взаємозв’язок між анемією та гастроезофагеальною рефлюксною хворобою (ГЕРХ) у пацієнтів з ревматоїдним артритом (РА). На основі власних спостережень (обстежено 110 хворих на РА) автором висвітлено основні патогенетичні моменти виникнення анемії у пацієнтів з РА. Вказано на неоднорідність анемічного синдрому при РА. Вивчено поширеність та патогенетичні механізми уражень стравоходу у даних пацієнтів. Виявлено зв’язок між анемією та ГЕРХ у хворих на РА.

КЛЮЧОВІ СЛОВА: ревматоїдний артрит, анемія, гастроезофагеальна рефлюксна хвороба, патогенез, діагностика

CYTOKINES-MEDIATED ANEMIA AND IRON DEFICIENCY ANEMIA IN PATIENTS WITH RHEUMATOID ARTHRITIS AS A RISK FACTOR FOR GASTROESOPHAGEAL REFLUX DISEASE

A. A. Zazdravnov

Kharkiv National Medical University, Ukraine

In this article author analysed the corellation of anemia and gastroesophageal refluxe disease (GERD) by patients with rheumatoid arthritis (RA). Author offers personal experiences (110 cases). The main pathogenetic links of anemias and heterogeneity of anemia in patients with rheumatoid arthritis have been elucidated. The frequency of occurrence of GERD and pathogenetic mechanisms of GERD in these patients were studied. Relationship between anemia and GERD in patients with RA has been established.

KEY WORDS: gastroesophageal refluxe disease, rheumatoid arthritis, anemia, pathogenesis, diagnosis

Ревматоидный артрит (РА) - наиболее распространенное иммунно-воспалительное заболевание суставов, приводящее к ухудшению качества и уменьшению продолжительности жизни. Кроме поражения суставов, значительное место в клинической картине болезни принадлежит внесуставным проявлениям РА, отличающимся чрезвычай-

ной гетерогенностью. Поражение органов и систем, вовлеченных в патологический процесс, характеризуются взаимоотягощающим влиянием каскадного типа, т. е. нарушения со стороны одного органа вызывают определенные изменения со стороны других, а они, в свою очередь, могут усугублять первичный патологический процесс.

К наиболее частым внесуставным проявлениям РА относится анемия, наблюдающаяся в 16-65 % случаев [1].

Поражение пищеварительной системы при РА встречается также чрезвычайно часто, что объясняется как влиянием собственно заболевания (системные проявления), так и длительной агрессивной медикаментозной терапией. В лечении РА используют препараты с ульцерогенным эффектом (нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), глюкокортикоиды); средства, подавляющие регенераторные процессы и оказывающие миелодепресивное действие (метотрексат и другие препараты базисной терапии). На сегодняшний день проблема гастропатий при РА освещается достаточно глубоко, но ревматоидные эзофагопатии остаются в определенной степени terra incognita современных ревматологии и гастроэнтерологии. Ранее считалось, что при РА наблюдаются преимущественно функциональные изменения со стороны пищевода, а эрозивно-язвенные дефекты встречаются нечасто [2]. Между тем, результаты оригинальных исследований показали, что у трети больных с РА наблюдаются воспалительнодеструктивные поражения пищевода [3]. Сегодня весь спектр поражений пищевода от функциональных нарушений без морфологических изменений («эндоскопически негативные» поражения пищевода) до воспалительно-эрозивно-язвенных повреждений («эндоскопически позитивные» поражения пищевода с развитием стриктур) охватывается термином гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) [4]. Таким образом, как анемия, так и ГЭРБ являются распространенными внесуставными проявлениями РА.

Цель работы - определить распространенность и характер анемического синдрома у больных РА, оценить влияние анемии на течение ГЭРБ.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Обследовано 110 больных РА, преимущественно женщин (72), в возрасте 40-58 лет с длительностью заболевания от 5 до 16 лет. Диагноз РА устанавливали в соответствии с критериями Американской ассоциации ревматологов (1987). У подавляющего большинства больных (88) наблюдался серопозитивный вариант РА. Все пациенты получали НПВП: 29 человек - препараты целекоксиба, 27 - препараты мелоксикама, 23 - препараты нимесулида, 31 - препараты диклофенака. Наряду с этим 76 человек получали и базисную терапию (45 - метотрексат, 31 - мето-

трексат в комбинации с другими болезнь-модифицирующими препаратами). Небольшая часть больных (11 пациентов) принимали глюкокортикоидные препараты -метилпреднизолон. Диагноз ГЭРБ устанавливали согласно требований Монреальского консенсуса 2006 г. на основании типичных симптомов и/или инструментальных данных, и/или на регистрации последствий реф-люкса, и/или типичных осложнений ГЭРБ. Во всех случаях ГЭРБ була диагносцирована через несколько лет после дебюта РА. При оценке лабораторных показателей, кроме рутинных исследований (определение гемоглобина (НЬ) цианметгемоглобиновым методом), оценивали и баланс железа в организме. Содержание железа в сыворотке крови и общую железосвязывающую способность сыворотки крови определяли феррозиновым методом на биохимическом анализаторе с помощью стандартных аборов Pliva Lachema, Чехия. Данный метод рекомендован Международным комитетом по стандартизаци в гематологии в качестве референтного. С помощью иммунофер-ментного метода с использованием моноклональных антител (тест-система РгоСоп TNF-alpha, ООО «Протеиновый контур», Россия) в сыворотке крови определяли уровень фактора некроза опухоли-альфа (ФНО-а), мультифункционального цито-кина, которому принадлежит одна из ведущих ролей в патогенезе РА и обладающего выраженным проанемическим действием.

Статистическая обработка результатов проводилась параметрическими методами с вычислением средней арифметической величины изучаемых показателей (М) и ее средней ошибки (т). Достоверность различий оценивалась с использованием t-критерия Стьюдента. Различие расценивалось как достоверное, начиная со значений Р < 0,05.

В исследование не включались пациенты, которые имели указания на манифестные кровотечения любой локализации, хроническую почечную недостаточность, другие патологические состояния, сопровождающиеся синдромом анемии.

Результаты исследования сравнивались с данными, которые были получены при обследовании 30 практически здоровых лиц.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

Среди обследованных больных анемический синдром был выявлен у 54 (49 %) человек, при этом анемия 1 степени (НЬ в пределах 100-119 г/л) - у 40 пациентов, 2 степени (НЬ в пределах 81-99 г/л) - у 14 больных. Анемия, развивающаяся у больных РА,

имеет две основные причины. Во-первых, это железодефицитная анемия (ЖДА), которая развивается преимущественно вследствие оккультных кровотечений из пищеварительного тракта, поврежденного лекарственными средствами. Во-вторых, это так называемая анемия хронического заболевания или цитокинмедиированная анемия (ЦМА), которая развивается вследствие гиперпродукции проанемических цитокинов (ФНО-а, интерлейкины 1 и 6), витаминного дефицита т. д. [5] Избыток цитокинов изменяет гомеостаз железа, пролиферацию эритроидных предшественников, продукцию

эритропоэтина и продолжительность жизни эритроцитов [6]. Диагностическим критерием, который дает возможность дифференцировать ЖДА и ЦМА, является исследование железосвязывающей способности сыворотки крови - общей (ОЖСС) и латентной (ЛЖСС), которые значительно повышаются при ЖДА, и почти не изменяются при ЦМА. Проведенное клиническое и биохимическое обследование позволило выделить три группы больных РА: с ЖДА -20 человек, из ЦМА - 34 пациента и 56 больных без анемии (табл. 1).

Таблица 1

Показатели гемопоэза и баланса железа у больных РА, (М±т)

Исследуемый показатель Больные без анемии, п = 56 Больные с ЖДА, п = 20 Больные с ЦМА, п = 34 Здоровые лица, п = 30

НЬ, г/л 128,5 ±7,83 101 ±5,18 109,4 ±7,09 133,3 ±9,12

Цветовой показатель 0,92 ± 0,05 0,82 ± 0,03 0,98 ±0,03* 1,04 ±0,05

Железо сыворотки, мкмоль/л 15,4 ±0,23 8,5 ±0,19 17,3 ± 0,27* 21,6 ±0,76

ОЖСС сыворотки крови, мкмоль/л 78,6 ± 5,02 89,1 ±4,22 65,6 ±3,12* 69,4 ±4,12

ЛЖСС сыворотки крови, мкмоль/л 62,7 ± 3,62 79,5 ±3,75 48,5 ± 2,73* 47,5 ± 3,23

Примечание:

Различия достоверны (р < 0,05) по сравнению с аналогичными показателями больных РА с ЖДА.

Четкой зависимости между частотой возникновения ЖДА и характером проводимой терапии выявлено не было, что можно объяснить использованием в лечении больных РА препаратов с относительно сходным профилем эзофагогастроинтести-

нальной безопасности.

Характеризуя частоту выявления ГЭРБ у больных РА, следует отметить, что на фоне анемии поражения пищевода встречаются более часто, чем у пациентов с нормальным уровнем гемоглобина (табл. 2).

Таблица 2

Распространенность ГЭРБ и уровень ФНО-а в сыворотке крови обследованных больных

Число случаев ГЭРБ Частота ГЭРБ, % Уровень ФНО-а, в сыворотке крови, нг/л

Все больные РА, п = 110 42 38 132,9 ± 11,82

Больные РА с ЖДА, п = 20 8 40 151,1 ±14,11

Больные РА с ЦМА, п = 34 18 53 199,5 ± 19,41*

Больные РА без анемии, п = 56 16 29 146,1 ± 12,32

Примечание:

Различия достоверны (р < 0,05) по сравнению с аналогичными показателями у больных РА с ЖДА, больных РА без анемии.

Принимая во внимание многокомпонентную структуру этиопатогенеза ГЭРБ, поражение пищевода является следствием эпителиальных, секреторных и эвакуаторно-двигательных расстройств. Даные изменения возникают вследствие дисфункции локальных и системных нейрогуморальных механизмов цитопротекции [7]. Исходя из этого, негативное влияние анемического синдрома у больных РА на состояние пищевода объясняется тем фактом, что резистентность эпителия слизистой оболочки к агрессивным факторам определяется, наряду с другими механизмами, и состоянием

микроциркуляции (постэпителиальная защита), которое, в свою очередь, зависит от насыщенности крови гемоглобином. Хроническая гипоксия, развивающаяся вследствие анемии, угнетает репаративные клеточные процессы, стимулирует перекисное окисление липидов и коллагенообразование, что оказывает негативное влияние не только на эпителиальный слой пищевода (эпителиальная защита), но и на его моторную функцию.

Положение о ведущей роли «проанемических» цитокинов в патогенезе ЦМА при РА было подтверждено результатами исследования содержания ФНО-а: в группе боль-

ных РА с ЦМА уровень данного цитокина достоверно превышал аналогичный показатель среди пациентов с РА, осложненным ЖДА. Именно в группе больных с ЦМА распространенность ГЭРБ была максимальной - у каждого второго пациента. Данный факт можно объяснить мощным цитотокси-ческим и цитолитическим эффектом, присущим ФНО-а . Этот цитокин вызывает гибель клеток не только путем некроза, но и запускает процесс апоптоза, усиливает оксида-тивный стресс [8].

ВЫВОДЫ

При РА анемия встречается у половины пациентов. Анемический синдром у данных больных представлен в основном двумя видами анемий - ЖДА, возникающей приму-

ЛИТЕРАТУРА

1. Циммерман Я. С. Анемии (Вопросы этиологии, патогенеза, клиники, классификации, диагностики и дифференциального лечения) / Я. С. Циммерман, Г. Д. Бабушкина. - Пермь, 2004. - 125 с.

2. Дормидонтов Е. Н. Ревматоидный артрит / Е. Н. Дормидонтов, Н. И. Коршунов, Б. Н. Фризен. -Москва : Медицина, 1981. - 176 с.

3. Клініко-ендоскопічні особливості гастроезофагеальної рефлюксної хвороби у хворих на ревматоїдний артрит / А. А.Заздравнов, JL М. Пасієшвілі, В. Є.Шапкін [та ін.] // 36. наук, праць співробітників КМАПО ім. П. JL Шупіка. - Київ, 2005. - Вип. 14, кн. 2. - С. 797-800.

4. Бабак О. Я. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь / О. Я. Бабак, Г. Д.Фадеенко. - Киев: Интерфарма, 2000. - 175 с.

5. Анемия хронических заболеваний / Л. В. Козловская, В. В. Рамеев, Н. А. Чеботарева [и др.] // Врач. -2006. -№ 4. - С. 17-20.

6. Weiss G. Anemia of Chronic Disease / G. Weiss, L. T. Goodnough // New. Eng. J. Med. - 2005. -Vol. 352.-P. 1011-1023.

7. Функціональний стан мікроциркуляції стравоходу в ґенезі гастроезофагеальної рефлексної хвороби / О. С. Заячківська, М. Р. Гжегоцький, О. М. Гаврилюк [та ін.] // Сучасна гастроентерологія. - 2007. -№ 1 (33). - С.49-54.

8. Царегородцева Т. М., Серова Т. И. Цитокины в гастроэнтерологии / Т. М. Царегородцева, Т. И. Серова. - Москва : Анахарсис, 2003. - 96 с.

УДК 616.13-018.74-008.6:616.12-008.331.1-06:616.366-002-036.12

ОСОБЛИВОСТІ РОЗВИТКУ АУТОІМУННИХ РЕАКЦІЙ У ХВОРИХ З ГІПЕРТОНІЧНОЮ ХВОРОБОЮ ТА СУПУТНІМ ХРОНІЧНИМ ХОЛЕЦИСТИТОМ

Я. В. Зіневич, О. М. Гиріна, В. В. Гирін, О. І. Осадча, О. І. Гетьман

Національний медичний університет імені О. О. Богомольця, Україна

У 28 хворих з гіпертонічною хворобою (ГХ) та 59 пацієнтів з ГХ та хронічним безкам’яним холециститом визначалася аутосенсибілізація лімфоцитів до антигенів здорових тканини людини і ауто-антитіла проти тканин здорової і склеротизованої аорти. Виявлено зростання активності аутоіммунних реакцій, що може бути підставою до формування вторинних вісцеральних ушкоджень.

КЛЮЧОВІ СЛОВА: гіпертонічна хвороба, хронічний безкам’яний холецистит, патогенез, ауто-сенсибілізаця, аутоантитіла

© Зіневич Я. В., Гиріна О. М., Гирін В. В.,

Осадча О. І., Гетьман О. І., 2011

щественно вследствие массивной медикаментозной терапии, и ЦМА, являющейся системным внесуставным проявлением заболевания.

Развитие ЦМА происходит на фоне гиперпродукции ФНО-а, провоспалитель-ного и проанемического цитокина, ответственного за формирование системных проявлений РА. Анемия у больных с РА ассоциируется с поражением пищевода: при

ЦМА - ГЭРБ наблюдается у более чем у половины больных, при ЖДА - у 40 %.

В дальнейших работах планируется рассмотреть другие этиопатогенетические механизмы возникновения и течения ГЭРБ у больных с системными заболеваниями соединительной ткани.