CC BY
34
Раздел - обзоры
Целенаправленный выбор среди вариантов лечения метастатического гормоночувствительного рака предстательной железы
Солодкий В.А., Павлов А.Ю., Гафанов Р.А., Дзидзария А.Г., Кравцов И.Б., Фастовец С.В., Узденов Р.А.
ФГБУ "Российский научный центр Рентгенорадиологии" Минздрава России, Москва 117997, ул. Профсоюзная, 86 Сведения об авторах
Солодкий Владимир Алексеевич - академик РАН, д.м.н., профессор, директор ФГБУ «Российский научный центр Рентгенорадиологии» МЗ РФ; https://orcid.org 0000-0002-16416452
Павлов Андрей Юрьевич - д.м.н., профессор, заместитель директора по научно-лечебной работе ФГБУ «Российский научный центр Рентгенорадиологии» МЗ РФ; https://orcid.org 0000-0002-2905-7735
Гафанов Рустем Айратович - к.м.н., старший научный сотрудник отделения онкоурологии ФГБУ «Российский научный центр Рентгенорадиологии» МЗ РФ; https://orcid.org/0000-0002-7592-0392
Дзидзария Александр Гудисович - к.м.н., заведующий урологическим отделением ФГБУ «Российский научный центр Рентгенорадиологии» МЗ РФ; https://orcid.org/0000-0001-5789-375X
Кравцов Игорь Борисович - к.м.н., научный сотрудник отделения онкоурологии ФГБУ «Российский научный центр Рентгенорадиологии» МЗ РФ; https://orcid.org/0000-0003-1671-369X
Фастовец Сергей Владимирович - к.м.н., научный сотрудник отделения онкоурологии ФГБУ «Российский научный центр Рентгенорадиологии» МЗ РФ; https://orcid.org/0000-0002-8665-3103
Узденов Расул Анзорович - врач уролог отделения онкоурологии ФГБУ «Российский научный центр Рентгенорадиологии» МЗ РФ; https://orcid.org/0000-0003-2401-9518 Контактное лицо
Гафанов Рустем Айратович, e-mail: docgra@mail.ru Резюме
С 1944 года, когда Хаггинс и Ходжес продемонстрировали эффективность двусторонней орхиэктомии при метастатическом раке предстательной железы (РПЖ), андрогендепривационная терапия (АДТ) стала первой линией лечения для мужчин с генерализованным РПЖ. Частота выявляемости метастатического РПЖ варьирует от 5% до 20% в странах с широко распространенной практикой скрининга и от 30% до 60%, где скрининг минимален. В Российской Федерации в 2019 году было выявлено 44 706 новых случаев РПЖ, из которых примерно 19% имели метастазы. Продолжающиеся споры о методах скрининга с определением простатспецифического антигена (ПСА), расширение доступа к новым методам лучевой диагностики и глобально стареющее население будут способствовать увеличению частоты выявляемости метастатического
гормоночувствительного рака простаты (мГЧРПЖ). В то же время, достижения в области изучения комбинированной гормональной или химиогормональной терапии привели к существенному изменению парадигмы лечения. В этой статье мы рассмотрим последние достижения в области выбора лечения для мужчин с впервые выявленным мГЧРПЖ и влияние предшествующей терапии на последующую биологию заболевания. Варианты включают химиогормональную терапию, гормональную терапию, направленную на андрогенные рецепторы (АР), в дополнение к АДТ, или, реже, только АДТ. Выбор лечения должен включать рассмотрение клинических характеристик и характеристик заболевания, а также предпочтений пациента, географических ограничений и экономической эффективности препаратов.
Ключевые слова: метастатический гормоночувствительный рак предстательной железы, андрогендепривационная терапия, доцетаксел, абиратерон, энзалутамид, апалутамид
Targeted choice among treatment options for metastatic hormone-sensitive prostate cancer
Solodky V.A., Pavlov A.Yu., Agafonov R.A., Dzidzaria A.G., Kravtsov I.B., Fastovets S.V., Uzdenov R.A.
Federal State Budgetary Institution "Russian Scientific Center of Roentgenoradiology" of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation (RSCRR), Moscow 117997, Profsoyuznaya, 86 Authors
Solodky V.A. - Academician of the Russian Academy of Sciences, MD, Professor, Director of the
Federal State Budgetary Institution "Russian Scientific Center of Roentgenoradiology" of the
Ministry of Healthcare of the Russian Federation; https://orcid.org 0000-0002-1641-6452
Pavlov A.Yu. - MD, Professor, Deputy Director on scientific and curative work of the Federal
State Budgetary Institution "Russian Scientific Center of Roentgenoradiology" of the Ministry of
Healthcare of the Russian Federation; https://orcid.org 0000-0002-2905-7735
Gafanov R.A. - PhD, senior researcher of the Department of Oncourology of the Federal State
Budgetary Institution "Russian Scientific Center of Roentgenoradiology" of the Ministry of
Healthcare of the Russian Federation; https://orcid.org/0000-0002-7592-0392
Dzidzaria A.G. - PhD, Head of the Urology Department of the Federal State Budgetary Institution
"Russian Scientific Center of Roentgenoradiology" of the Ministry of Healthcare of the Russian
Federation; https://orcid.org/0000-0002-7592-0392
Kravtsov I.B. - PhD, researcher of the Department of Oncourology of the Federal State Budgetary Institution "Russian Scientific Center of Roentgenoradiology" of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation; https://orcid.org/0000-0003-1671-369X
Fastovets S.V. - PhD, researcher of the Department of Oncourology of the Federal State Budgetary Institution "Russian Scientific Center of Roentgenoradiology" of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation; https://orcid.org/0000-0002-8665-3103
Uzdenov R.A. - urologist of the Department of Oncourology of the Federal State Budgetary Institution "Russian Scientific Center of Roentgenoradiology" of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation; https://orcid.org/0000-0003-2401-9518
Summary
Since 1944, when Huggins and Hodges demonstrated the effectiveness of bilateral orchiectomy for metastatic prostate cancer (PCa), androgen deprivation therapy (ADT) has become the first-line treatment for men with advanced PCa. The proportion of metastatic PCa cases at diagnosis ranges globally, from 5% - 20% in countries with widespread screening practices to 30% - 60% in countries with insufficient screening. In the Russian Federation, 44 706 new cases of PCa were diagnosed in 2019, of them approximately 19% were metastatic. Ongoing discussions on prostate-specific antigen (PSA) screening practices, increased access to novel imaging modalities, and a globally aging population will impact the detection rate of metastatic hormone-sensitive prostate cancer (mHSPC). At the same time, advances in the study of combined hormonal or chemohormonal therapy have led to a significant change in the treatment paradigm. In this article, we review recent advances in treatment choices for men with newly diagnosed mHSPC and the impact of prior therapy on the subsequent biology of the disease. Options include treatment with chemohormonal therapy, androgen receptor (AR)-directed therapy in addition to ADT, or, less commonly, ADT alone. Treatment choice should include consideration of the clinical characteristics and characteristics of the disease, as well as patient preferences, geographical limitations, and cost-effectiveness of medications.
Key words: metastatic hormone-sensitive prostate cancer, androgen-deprivation therapy, docetaxel, abiraterone, enzalutamide, apalutamide
Введение
С 1944 года, когда Хаггинс и Ходжес продемонстрировали эффективность двусторонней орхиэктомии при метастатическом раке предстательной железы (РПЖ), андрогендепривационная терапия (АДТ) стала первой линией лечения для мужчин с генерализованным РПЖ. Частота выявляемости метастатического РПЖ находится в диапазоне 5 - 20% в странах с широко распространенной практикой скрининга и 30 - 60% в странах с недостаточным скринингом. В Российской Федерации в 2019 году было выявлено 44 706 новых случаев РПЖ, из них примерно 19% с метастазами [1]. Расширение доступа к различным методам диагностики и социально-демографические факторы будут способствовать увеличению частоты выявляемости метастатического гормоночувствительного рака простаты (мГЧРПЖ) [2 - 6]. Достижения в области изучения комбинированной гормональной или химиогормональной терапии привели к существенному изменению парадигмы лечения. В данном обзоре будут рассмотрим последние достижения, позволяющие облегчить выбор лечения для мужчин с впервые выявленным мГЧРПЖ, и влияние предшествующей терапии на последующую биологию заболевания. Изложение основного материала
Какие пациенты с мГЧРПЖ должны получать химиогормональную терапию в первую очередь?
В течение более 15 лет доцетаксел используется при метастатическом кастрационно-резистентном РПЖ (мКРРПЖ) в качестве первой и последующих линий после терапии новыми гормональными препаратами [7, 8]. Раннее использование шести циклов доцетаксела каждые 3 недели для пациентов, начинающих получать АДТ при мГЧРПЖ, также является стандартом терапии. Тем не менее, целесообразность использования и оптимальный отбор пациентов для химиогормональной терапии остается неясным из-за
некоторых особенностей клинических исследований и пробелов в нашем понимании биологии опухоли.
Исследование GETUG-AFU 15 было первым рандомизированным исследованием III фазы, в котором изучалось раннее использование доцетаксела в дополнение к АДТ. Триста восемьдесят пять пациентов с мГЧРПЖ были случайным образом отобраны для лечения стандартной АДТ в сравнении с АДТ плюс максимум девять циклов доцетаксела без преднизона или с преднизоном [9]. При медиане наблюдения 50 месяцев исследование не достигло первичной конечной точки - увеличения общей выживаемости (ОВ): медиана ОВ составила 54,2 месяца в группе АДТ и 58,9 месяца в группе АДТ + доцетаксел (отношение рисков (ОР) = 1,01; 95% доверительный интервал (ДИ) 0,75-1,36). Обновленные данные о выживаемости с медианой наблюдения 82,9 месяца были представлены в 2015 году [10]. Отмечалась незначительная тенденция к увеличению эффективности доцетаксела (медиана ОВ 46,5 против 60,9 месяцев; ОР=0,9; 95% ДИ 0,7-1,2).
При ретроспективном анализе с использованием критериев исследования СИЛЛЯТЕБ для определения объема опухоли, польза от доцетаксела, по-видимому, была выше в подгруппе большого объема опухоли (48% от всей популяции исследования), но также не достигала статистической значимости. В исследовании CHAARTED 790 пациентов с мГЧРПЖ были рандомизированы только для АДТ или АДТ + 6 циклов доцетаксела без использования кортикостероидов [11]. Терапию доцетакселом начинали в среднем через 5 недель после АДТ, хотя разрешался интервал до 4 месяцев. Первичной конечной точкой исследования была ОВ, с предполагаемой стратификацией пациентов по объему опухоли с целью выявления пациентов с плохим прогнозом [12]. Большой объем опухоли, который присутствовал у 2/3 пациентов в исследовании, определялся как наличие висцеральных метастазов и / или, по меньшей мере, четырех костных метастазов, причем, как минимум, один за пределами позвоночника / костей таза. Обновленные результаты данных по ОВ для всей популяции пациентов при медиане наблюдения 53,7 месяца показали медиану ОВ
равную 47,2 месяца в группе АДТ и 57,6 месяца в группе АДТ + доцетаксел (0Р=0,72; 95% ДИ 0,59-0,89; p <0,001) [13]. Как и в первоначальном анализе, пользу от ранней химиотерапии, по-видимому, получали только пациенты с большим объемом опухоли. Комбинированный анализ с использованием данных исследований CHAARTED и GETUG 15 снова подтвердил неоднородность ответа в зависимости от объема опухолевого поражения [14].
STAMPEDE - это продолжающееся многоэтапное, многостадийное, британское исследование, в котором оценивается лечение пациентов с недавно диагностированным местно-распространенным или метастатическим раком предстательной железы. Первоначальное сравнение доцетаксела включало пациентов, получавших АДТ, с или без шести циклов доцетаксела с применением преднизолона, а также включало рандомизированное использование золедроновой кислоты [15]. Результаты сравнивались для каждой группы лечения только с контрольной группой, которая получала АДТ. Из 2962 мужчин, включенных в исследование, у 61% был метастатический рак, а терапия доцетакселом была начата в среднем через 9 недель после начала АДТ. При использовании доцетаксела наблюдалось достоверное увеличение медианы ОВ - 71 месяц в группе АДТ и 81 месяц в группе АДТ + доцетаксел (ОР для доцетаксела = 0,78; 95% ДИ 0,66-0,93; р= 0,005). Обновленные данные результатов по ОВ были опубликованы при медиане наблюдения 78,2 месяца. Для 1086 мужчин с мГЧРПЖ медиана ОВ составила 43,1 месяца в группе АДТ против 59,1 месяцев в группе АДТ + доцетаксел (0Р=0,81; 95% ДИ 0,69-0,95; p=0,009) [16].
Необходимо принимать во внимание, что добавление доцетаксела к АДТ несёт определенные риски. При мКРРПЖ пациенты, получавшие лечение вне рамок клинических исследований, испытывали большую токсичность и имели меньшую общую выживаемость по сравнению с данными исследования TAX 327, которое продемонстрировало преимущество в общей выживаемости для доцетаксела при мКРРПЖ [17]. В исследовании
GETUG 15 были отмечены четыре случая смерти, связанные с лечением. Это побудило комитет по мониторингу данных рекомендовать использование гранулоцитарного колониестимулирующего фактора для предотвращения нейтропении [9]. В исследовании STAMPEDE у 14% пациентов, получавших доцетаксел, развилась фебрильная нейтропения, а пять пациентов умерли от нейтропенического сепсиса с более высокой частотой тяжелой токсичности в группе АДТ + доцетаксел + золедроновая кислота [18]. В исследовании CHAARTED примерно у 6% пациентов, получивших доцетаксел, отмечалась фебрильная нейтропения, также была зафиксирована одна смерть, связанная с лечением [11]. Использование гранулоцитарного колониестимулирующего фактора в качестве первичной профилактики используется не всегда, но рекомендуется для пациентов с высоким риском нейтропении [19]. В исследовании STAMPEDE пациенты, получавшие доцетаксел или абиратерон в начале исследования, имели более низкое качество жизни. При этом у пациентов, получавших доцетаксел, данный эффект сохранялся в течение почти 12 месяцев после рандомизации [20]. В ситуациях, когда существует несколько альтернативных вариантов ранней терапии, возможно рассмотрение отложенной химиотерапии и, соответственно, сопряженной с ней токсичности до развития мКРРПЖ.
Важным предиктором для принятия решения о том или ином виде лечения может стать молекулярно-биологическая характеристика опухоли. Пациенты с быстро прогрессирующим РПЖ, скорее всего, нуждаются в максимально агрессивном раннем лечении и тщательном мониторинге. При этом некоторые пациенты, по-видимому, быстро прогрессируют до мКРРПЖ, даже несмотря на применение доцетаксела. Как в исследовании CHAARTED, так и в исследовании STAMPEDE, примерно у 10% пациентов прогрессирование происходило в течение 9 месяцев после начала лечения. Представляется маловероятным, что определение объема опухоли в конкретный момент времени с использованием традиционных методов лучевой диагностики и любой из существующих критериев прогноза останутся оптимальными прогностическими средствами в
будущем. Есть надежда, что новые исследования помогут выявить категорию больных, которые с наибольшей вероятностью получат пользу от данного вида лечения.
У пациентов с мКРРПЖ, получающих доцетаксел, был описан ряд механизмов развития резистентности [21]. Исследования также выявили циркулирующие цитокины и эпигенетические изменения, связанные с более слабым ответом и худшей выживаемостью при лечении доцетакселом [22, 23]. Еще предстоит доказать, будут ли эти факторы также способствовать развитию устойчивости в условиях мГЧРПЖ, но вполне вероятно, что разные механизмы могут быть ответственны за раннюю врожденную резистентность по сравнению с более поздним прогрессированием.
Мы очень мало знаем о гетерогенности пациентов и опухоли, и как она влияет на течение рака у пациентов с мГЧРПЖ. Кинетика ПСА может быть полезным прогностическим маркером для пациентов, получающих АДТ. Долгосрочная выживаемость связана с более длительным (время до надира > 6 месяцев) и полным ответом по ПСА (надир ПСА<0,2 нг/мл) [24]. Исходная метаболическая дисрегуляция и подтип рака также могут влиять на скорость развития мКРРПЖ [25 - 27]. Циркулирующие биомаркеры должны стать доминирующим исследовательским направлением в ближайшие годы. Корреляционное исследование, проведенное в рамках исследования CHAARTED, показало, что наличие люминального подтипа B связано с худшей ОВ у пациентов, получивших только АДТ, и с наибольшим преимуществом в ОВ при применении доцетаксела. Наличие базального подтипа показывает отсутствие преимущества от добавления доцетаксела [28]. Пока неизвестно, можно ли повлиять на исходные характеристики прогноза или кинетику ПСА, добавив раннее лечение, например, доцетакселом. В настоящее время не существует одобренных прогностических факторов для выбора первой линии терапии, клиницисты должны принимать решение вместе со своими пациентами.
Основываясь на результатах двух больших исследований III фазы, достигших первичной конечной точкой - улучшение ОВ, группа ведущих экспертов на конференции
ЛРССС пришла к выводу, что раннее назначение доцетаксела является стандартом лечения для мужчин с мГЧРПЖ, начатым в течение 4-х месяцев от момента начала АДТ, с или без непрерывного лечения стероидами [29]. При более глубоком понимании биологии опухоли мы сможем обосновать отбор пациентов, пересмотреть оптимальные сроки лечения доцетакселом и, возможно, даже рассмотреть снижение агрессивности терапии у некоторых пациентов, а, при необходимости, интенсифицировать лечение других пациентов, используя дополнительное системное противоопухолевое лечение.
Какие пациенты с мГЧРПЖ должны получать новые гормональные препараты в первую очередь?
В соответствии с современными клиническими рекомендациями применение только АДТ больше не является стандартом лечения для большинства пациентов с мГЧРПЖ [30 -31]. Антиандрогены 1 поколения, флутамид и бикалутамид, не рекомендуются в качестве монотерапии при мГЧРПЖ, однако эти лекарственные препараты часто используют перед началом терапии агонистами ЛГРГ с целью предотвращения феномена «вспышки опухоли». До 2015 года максимальная андрогенная блокада с использованием комбинации агониста ЛГРГ и антиандрогенов 1 поколения была широко используемым режимом терапии при мГЧРПЖ. Максимальная андрогенная блокада с использованием антиандрогенов первого поколения до сих пор может быть использована, однако данных, подтверждающих пользу такой терапии по сравнению только с АДТ, нет.
АДТ должна использоваться в комбинации с доцетакселом, абиратероном, энзалутамидом и апалутамидом. Для выбора конкретного агента для блокады АР в комбинации с АДТ отсутствуют прямые сравнительные исследования, и не существует установленных прогностических биомаркеров, которыми можно было бы руководствоваться при выборе лечения. Клиницисты должны учитывать объем опухолевого поражения, сопутствующие заболевания пациентов, доступность лекарств и предпочтения пациентов при выборе варианта комбинированной терапии.
В двух исследованиях III фазы было показано преимущество лечения абиратероном при мГЧРПЖ, у пациентов с высоким риском прогрессирования в исследовании LATITUDE, а также у более широкой популяции в исследовании STAMPEDE [18, 32]. В исследование LATITUDE были включены только пациенты, которые соответствовали двум из трех критериев высокого риска прогрессирования: индекс Глисона > 8, наличие как минимум трех метастазов при остеосцинтиграфии и наличие измеримых висцеральных очагов. В обоих исследованиях использовалась более низкая доза преднизона, чем в исследованиях при мКРРПЖ, чтобы уменьшить степень токсичности, связанной с приемом стероидов. В исследовании LATITUDE ОВ была выше у пациентов, получавших абиратерон, по сравнению с группой плацебо (медиана ОВ не достигнута по сравнению с 34,7 месяцами; 0Р=0,62; 95% ДИ 0,51-0,76; р<0,001) [32]. В исследовании STAMPEDE также было продемонстрировано снижение риска смерти в группе, получавшей абиратерон, по сравнению с только АДТ (ОР=0,63; 95% ДИ 0,52-0,76) [18]. Кроме того, вторичные конечные точки, такие как время до костного осложнения (измеренные в STAMPEDE и LATITUDE) и прогрессирование боли (LATITUDE) были значимо улучшены по сравнению с контролем [18, 32]. При этом надо принимать во внимание, что в РФ абиратерон не одобрен для лечения больных мГЧРПЖ, что может повлиять на его доступность при применении в рамках бюджета обязательного медицинского страхования.
Результаты исследований ENZAMET и ARCHES, представленные в 2019 году, показали высокую эффективность энзалутамида у больных мГЧРПЖ [33, 34]. Поскольку эти исследования проводились после появления данных исследований CHAARTED и STAMPEDE, раннее лечение доцетакселом было использовано у небольшого количества пациентов в обоих случаях. Исследование ENZAMET было уникальным среди исследований новых гормональных препаратов, так как контрольная группа получала нестероидные антиандрогены в сочетании с АДТ (максимальную андрогенную блокаду), а не только АДТ. В исследовании ENZAMET была достигнута первичная конечная точка ОВ со снижением
риска смерти больных на 33% (0Р=0,67; 95% ДИ 0,52-0,86) [33]. В исследовании ARCHES использовалась другая первичная конечная точка - радиографическая выживаемость без прогрессирования (рВБП) или смерти, которая была достигнута с достоверным снижением риска прогрессирования в группе энзалутамида на 61% (0Р=0,39; 95% ДИ 0,30-0,50; р<0,001) [36]. Преимущество в выживаемости было продемонстрировано во всех заранее определенных группах, включая тех пациентов, которые ранее получали терапию доцетакселом, а также независимо от объема опухоли и времени появления метастазов (первичный или рецидивирующий РПЖ).
Апалутамид был изучен в исследовании TITAN с использованием двух первичных конечных точек - рВБП и ОВ [35, 37]. Снижение риска прогрессирования составило 52% (ОР= 0,48; 95% ДИ 0,39-0,60; р<0,001), а снижение риска смерти - 33% (0Р=0,67; 95% ДИ 0,51-0,89; р=0,005).
Объем метастатического поражения и время появления метастазов (первичный/рецидивирующий метастатический статус) являются ключевыми факторами для принятия решения и выбора режима терапии. Несмотря на отсутствие подтверждающих данных, многие клиницисты предпочитают химиогормональную терапию для пациентов с поражением внутренних органов, что частично подтверждается данными о преимуществах у пациентов с большим объемом опухоли в исследовании CHAARTED [11]. Для многих пациентов, которые отказываются от химиотерапии или не могут ее перенести из-за возраста, сопутствующих заболеваний или риска токсичности, предпочтительной является стратегия раннего назначения антиандрогенов 2 поколения в комбинации с АДТ.
Хотя некоторые побочные эффекты являются общими для новых гормональных препаратов, используемых для лечения мГЧРПЖ, существуют некоторые особенности, которые могут влиять на выбор лечения. Например, абиратерон должен назначаться в сочетании с преднизоном, чтобы избежать токсичности, связанной с избыточной минералокортикоидной активностью, тогда как энзалутамид и апалутамид назначаются без
стероидов. Как энзалутамид, так и апалутамид связаны с повышенным риском падений (3,7% и 7,4% соответственно), переломов (6,5% и 6,3% соответственно) и судорог (0,3% и 0,6% соответственно) по сравнению только с АДТ [36, 37]. Кроме того, прием апалутамида был связан с возникновением сыпи у 27% пациентов и гипотиреозом у 6,5% пациентов [37]. Эти нежелательные явления могут негативно влиять на течение сопутствующих заболеваний пациента. К ним относятся диабет (возможно, следует избегать лечения, которое требует сопутствующих кортикостероидов), история падений (возможно, следует избегать препаратов апалутамид и энзалутамид), предрасположенность к судорогам (следует избегать препаратов апалутамид и энзалутамид), заболевание печени (следует избегать препарата абиратерон) и сердечно-сосудистые заболевания (следует избегать препарата абиратерон).
Понимание предпочтений пациента, а также проблем, с которыми сталкиваются пациенты, получающие определенную терапию, является важной частью выбора схемы лечения при мГЧРПЖ. Новые гормональные препараты назначаются при мГЧРПЖ в течение длительного периода времени, который часто превышает 2 года, и пациенты должны быть готовы продолжать ежедневное пероральное лечение. Это может быть проблемой для пациентов с когнитивными нарушениями, с напряженным личным или профессиональным графиком или для тех, кто сталкивается с другими социально-экономическими проблемами. При выборе системной терапии врачи могут также рассмотреть вопрос о дополнительных локальных методах лечения некоторых пациентов. Одно из преимуществ лечения новыми гормональными препаратами заключается в том, что дополнительное лечение может продолжаться одновременно, например, с облучением первичной опухоли у мужчин с малым объемом опухоли, на основании данных исследования STAMPEDE [38]. Хотя возможна последовательная терапия (18% из тех, кто был включен в группу H исследования STAMPEDE, получали доцетаксел до лучевой терапии), это может увеличивать частоту посещений клиники и увеличить токсичность, связанную с лечением. Варианты лечения после комбинированной терапии при мГЧРПЖ
Данные исследований CHAARTED, STAMPEDE, LATITUDE, TITAN, ARCHES и ENZAMET существенно поменяли стандарты лечения больных мГЧРПЖ [10, 11, 32, 34 - 36]. Хотя значительное увеличение вариантов комбинированного лечения больных мГЧРПЖ обнадеживает, остаются вопросы относительно последующих линий терапии для пациентов, у которых развивается кастрационная резистентность после прогрессирования на этих агентах, применяемых в условиях мГЧРПЖ. Выбор последующей терпии должен учитывать вид лечения, используемого при мГЧРПЖ, клинические характеристики пациента, функциональный статус, локализацию метастатических очагов и предпочтения пациента. Принятие решений в будущем, вероятно, будет включать генетическое тестирование на предмет поиска герминальных или соматических мутаций генов, и, в конечном итоге, будет основано на результатах нескольких клинических исследований, которые в настоящее время проводятся с участием больных мКРРПЖ. Что назначить после новых гормональных препаратов при развитии мКРРПЖ?
У пациентов с мГЧРПЖ, получавших комбинированное лечение АДТ + новый гормональный препарат (апалутамид, энзалутамид или абиратерон), обычно предпочтительным является использование препарата с другим механизмом действия. Многочисленные исследования при мКРРПЖ показали ограниченный ответ на второй АР-таргетный препарат после прогрессирования на новом гормональном препарате, хотя эти данные не включали мужчин, получавших антиандроген 2 поколения при мГЧРПЖ [39 - 40]. В многоцентровом исследовании третьей линии CARD включались пациенты с мКРРПЖ, ранее получавшие доцетаксел и новый гормональный препарат (абиратерон или энзалутамид). Пациенты случайным образом были выбраны для лечения другим АР-таргетным препаратом или кабазитакселом. Кабазитаксел ассоциировался со снижением смертности на 36% по сравнению с альтернативным АР-таргетным препаратом (ОР=0,64; р= 0,0078) [41]. Частота нежелательных явлений 3 степени и выше составила 56,3% и 52,4% в группе кабазитаксела и абиратерона/энзалутамида соответственно. В исследование III фазы
PROfound по оценке эффективности и безопасности олапариба по сравнению с терапией энзалутамидом или абиратероном у пациентов с мКРРПЖ и мутациями генов, участвующих в репарации ДНК путем гомологичной рекомбинации, были включены пациенты с прогрессированием заболевания после терапии новыми гормональными препаратами. У больных с наличием мутаций генов BRCA1, BRCA2 или ATM лечение олапарибом привело к значимому улучшению рВБП (7,39 мес) по сравнению с энзалутамидом или абиратероном (3,55 мес.) (0Р=0,34; 95% ДИ 0,25-0,47; р <0,0001). Медиана ОВ у данной категории больных составила 19,09 мес. для олапариба в сравнении с 14,69 мес. для энзалутамида/абиратерона (0Р=0,69; 95% ДИ 0,50-0,97; р=0,0175) [42]. Наиболее частыми нежелательными явлениями (НЯ) (любой степени тяжести), зарегистрированными при применении олапариба, были анемия (46,5%), тошнота (41,4%), утомляемость и астения (41,0%), снижение аппетита (30,1%) [42].
Учитывая эти данные, свидетельствующие о плохом ответе на второй АР-таргентый агент при мКРРПЖ, у пациентов с мКРРПЖ, которые ранее получали новый гормональный препарат, должно отдаваться предпочтение препаратам с другим механизмом действия перед вторым гормональным препаратом. Поэтому варианты последующего лечения для таких пациентов включают доцетаксел, кабазитаксел, радий-223, олапариб (при наличии мутаций генов, участвующих в репарации ДНК путем гомологичной рекомбинации). Что назначить после доцетаксела при развитии мКРРПЖ?
Для больных, получивших доцетаксел, также можно рассмотреть стратегию смены препарата с другим механизмом действия, но также доказано, что и химиотерапия кабазитакселом эффективна при лечении мКРРПЖ у пациентов с прогрессированием заболевания после доцетаксела [43]. Следовательно, лечение мКРРПЖ после химиогормональной терапии (АДТ + доцетаксел) может включать кабазитаксел, новые гормональные препараты (энзалутамид или абиратерон), радий-223.
Энзалутамид и абиратерон в настоящее время являются единственными новыми гормональными препаратами, которые одобрены в условиях как до, так и после химиотерапии доцетакселом у пациентов с мКРРПЖ [44 - 48]. Они могут использоваться у больных, получающих только АДТ или химиогормональную терапию при мГЧРПЖ. Энзалутамид увеличивает ОВ по сравнению с АДТ при применении в первой линии терапии мКРРПЖ (ОР=0,71; 95% ДИ 0,6-0,81; р<0,001) [44 - 46]. У пациентов с прогрессированием заболевания после лечения доцетакселом энзалутамид также увеличивает ОВ по сравнению с АДТ (ОР=0,63; 95% ДИ 0,53-0,75; р<0,001) [47]. Использование абиратерона увеличивает ОВ по сравнению с АДТ при мКРРПЖ до лечения доцетакселом (ОР=0,81; 95% ДИ 0,7-0,93; р=0,0033). Улучшение выживаемости также было продемонстрировано при применении абиратерона в условиях после химиотерапии доцетакселом (ОР=0,65; 95% ДИ 0,54-0,77; р<0,001) [48]. В настоящее время отсутствуют данные прямых сравнительных исследований, которые бы показали превосходство для отдельных вариантов или последовательностей терапии в условиях кастрационной резистентности. Выводы
• Решение о назначении вида комбинированного лечения при мГЧРПЖ требует рассмотрения всех доступных вариантов лечения, включая новые гормональные препараты и химиотерапию, а также должно учитывать клиническую картину и предпочтения пациента, с целью подбора наиболее правильного лечения для каждого пациента.
• Терапия доцетакселом в сочетании с АДТ может быть эффективной у пациентов с первичным мГЧРПЖ с большим объемом опухоли, высоким и низким объемом метастазов.
• Терапия, направленная на андрогенную ось регуляции, эффективна у пациентов с мГЧРПЖ с большим и малым объемом опухоли, а также у первичных пациентов с
мГЧРПЖ и у пациентов с рецидивирующим заболеванием после локальной терапии. Вариантами лечения, одобренными в РФ, являются энзалутамид и апалутамид. • При выборе терапии первой линии метастатического кастрационно-резистентного рака предстательной железы (мКРРПЖ), клиницисты должны учитывать вид лечения, использованный при мГЧРПЖ, и отдавать предпочтение препарату с другим механизмом действия, если начальное лечение включало новый гормональный препарат.
Заключение
С увеличением числа вариантов лечения больных мГЧРПЖ первостепенное значение имеет понимание преимуществ и рисков каждого вида терапии, для того, чтобы мы могли оптимизировать лечение наших пациентов. Кроме того, должны быть реалистичные ожидания результатов и ответов на лечение, которые могут быть ограничены продолжительностью в несколько месяцев для некоторых мужчин с высокоагрессивным заболеванием. Наконец, всегда, когда это возможно, предпочтительным яыляется лечение в рамках клинического исследования, так как мы можем получить дополнительные данные, чтобы поддержать решения о лечении и понять, как лучше вести наших пациентов. Список литературы
1. Siegel R.L., Miller K.D., Jemal A. Cancer statistics. CA Cancer J Clin. 2020. V. 70. P. 7-30. doi: 10.3322/caac.21590.
2. Herlemann A., Washington S.L. 3rd., CooperbergM.R. Health care delivery for metastatic hormone-sensitive prostate cancer across the globe. Eur Urol Focus. 2019. V. 5. No. 2. P. 155158. doi: 10.1016/j.euf.2018.12.003.
3. Гафанов Р.А. Гормональная и химиотерапия у больных гормончувствительным раком предстательной железы. Онкоурология. 2016. Т. 12. № 1. С. 63-68. doi: 10.17650/17269776-2016-12-1-63-68.
4. Павлов А.Ю., Гафанов Р.А., Цыбульский А.Д. и др. Современная стратегия лекарственной терапии метастатического и кастрационно-резистентного рака предстательной железы. РМЖ. 2016. Т. 8. С. 476-479.
5. Гафанов Р.А., Дзидзария А.Г., Кравцов И.Б., Фастовец С.В. Метастатический гормоночувствительный рак предстательной железы: практические рекомендации и оптимизация выбора терапии. Онкоурология. 2018. Т. 14. №. 4. P. 139-149. doi: 10.17650/1726-97762018-14-4-139-149.
6. Харченко В.П., Каприн А.Д., Гафанов Р.А. Гормонорезистентный рак предстательной железы. Возможности лечения. Андрология и генитальная хирургия. 2001. № 4. С. 13-18. https://www.elibrary.ru/item.asp?id=24207522.
7. Харченко В.П., Каприн А.Д., Гафанов Р.А. и др. Химиотерапия гормонорезистентного рака простаты. Тезисы I конгресса профессиональной асссоциации андрологов России. Кисловодск. 2001. С. 35-36. https://www.elibrary.ru/item.asp?id=24207522.
8. Lee D.J., Mallin K., Graves A.J., et al. Recent changes in prostate cancer screening practices and epidemiology. J Urol. 2017. V. 198. No. 6. P. 1230-1240. doi: 10.1016/j.juro.2017.05.074.
9. Gravis G., Fizazi K., Joly F., et al. Androgen-deprivation therapy alone or with docetaxel in non-castrate metastatic prostate cancer (GETUG-AFU 15): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2013. V. 14. No. 2. P. 149-158. doi: 10.1016/S1470-2045(12)70560-0.
10. Gravis G., Boher J.M., Joly F., et al. GETUG. Androgen deprivation therapy (ADT) plus docetaxel versus ADT alone in metastatic non castrate prostate cancer: impact of metastatic burden and long-term survival analysis of the randomized phase 3 GETUG-AFU15 trial. Eur Urol. 2016. V. 70. No. 2. P. 256-262. doi: 10.1016/j.eururo.2015.11.005.
11. Sweeney C.J., Chen Y.H., Carducci M., et al. Chemohormonal therapy in metastatic hormonesensitive prostate cancer. N Engl J Med. 2015. V. 373. No. 8. P. 737746. doi: 10.1056/NEJMoa1503747.
12. Eisenberger M.A., Crawford E.D., Wolf M., et al. Prognostic factors in stage D2 prostate cancer; important implications for future trials: results of a cooperative intergroup study (INT.0036). The National Cancer Institute Intergroup Study #0036. Semin Oncol. 1994. V. 21. No. 5. P. 613-619.
13. Kyriakopoulos C.E., Chen Y.H., Carducci M.A, et al. Chemohormonal therapy in metastatic hormone-sensitive prostate cancer: long-term survival analysis of the randomized phase III E3805 chaarted trial. J Clin Oncol. 2018. V. 36. P. 1080-1087. doi: 10.1200/JC0.2017.75.3657.
14. Gravis G., Boher J.M., Chen Y.H., et al. Burden of metastatic castrate naive prostate cancer patients, to identify men more likely to benefit from early docetaxel: further analyses of CHAARTED and GETUG-AFU15 studies. Eur Urol. 2018. V. 73. No. 6. P. 847855. doi: 10.1016/j.eururo.2018.02.001.
15. James N.D., Sydes M.R., Clarke N. W., et al. Addition of docetaxel, zoledronic acid, or both to first-line long-term hormone therapy in prostate cancer (STAMPEDE): survival results from an adaptive, multiarm, multistage, platform randomised controlled trial. Lancet. 2016. V. 387. No. 10024. P. 1163-1177. doi: 10.1016/S0140-6736(15)01037-5.
16. Clarke N. W., Ali A., Ingleby F.C., et al. Addition of docetaxel to hormonal therapy in low- and high-burden metastatic hormone sensitive prostate cancer: long-term survival results from the STAMPEDE trial. Ann Oncol. 2019. V. 30. No. 12. P. 19922003. doi: 10.1093/annonc/mdz396.
17. Templeton A.J., Vera-Badillo F.E., Wang L., et al. Translating clinical trials to clinical practice: outcomes of men with metastatic castration resistant prostate cancer treated with docetaxel and prednisone in and out of clinical trials. Ann Oncol. 2013. V. 24. No. 12. P. 29722977. doi: 10.1093/annonc/mdt397.
18. James N.D., de Bono J.S., Spears M.R., et al. STAMPEDE Investigators. Abiraterone for prostate cancer not previously treated with hormone therapy. N Engl J Med. 2017. V. 377. No. 4. P. 338-351. doi: 10.1056/NEJMoa1702900.
19. Becker P.S., Griffiths E.A., Alwan L.M., et al. NCCN guidelines insights: hematopoietic growth factors, version 1.2020. J Natl Compr Canc Netw. 2020. V. 18. No. 1. P. 1222. doi: 10.6004/jnccn.2020.0002.
20. Rush H.L, Cook A.D., Brawley C.D., et al. Comparative quality of life in patients randomized contemporaneously to docetaxel or abiraterone in the STAMPEDE trial. J Clin Oncol. 2020. V. 38. No. 6 (Suppl). Abstr. 14.
21. Bumbaca B., Li W. Taxane resistance in castration-resistant prostate cancer: mechanisms and therapeutic strategies. Acta Pharm Sin B. 2018. V. 8. No. 4. P. 518529. doi: 10.1016/j.apsb.2018.04.007.
22. Mahon K.L., Qu W., Lin H.M., et al. Serum free methylated glutathione S-transferase 1 DNA levels, survival, and response to docetaxel in metastatic, castration-resistant prostate cancer: post hoc analyses of data from a phase 3 trial. Eur Urol. 2019. V. 76. No. 3. P. 306312. doi: 10.1016/j.eururo.2018.11.001.
23. Mahon K.L., Lin H.M., Lee-NgM., et al. Clinical validation of circulating cytokines as markers of prognosis and response to docetaxel in men with metastatic castration-resistant prostate cancer. J Clin Oncol. 2019. V. 37. No. 7 (Suppl). Abstr. 230.
24. Choueiri T.K., Xie W., D'Amico A.V., et al. Time to prostate-specific antigen nadir independently predicts overall survival in patients who have metastatic hormone-sensitive prostate cancer treated with androgen-deprivation therapy. Cancer. 2009. V. 115. No. 5. P. 981987. doi: 10.1002/cncr.24064.
25. Flanagan J., Gray P.K., Hahn N., et al. Presence of the metabolic syndrome is associated with shorter time to castration-resistant prostate cancer. Ann Oncol. 2011. V. 22. No. 4. P. 801807. doi: 10.1093/annonc/mdq443.
26. Sharma J., Gray K.P., Evan C., et al. Elevated insulin-like growth factor binding protein-1 (IGFBP-1) in men with metastatic prostate cancer starting androgen deprivation therapy (ADT) is associated with shorter time to castration resistance and overall survival. Prostate. 2014. V. 74. No. 3. P. 225-234. doi: 10.1002/pros.22744.
27. Zhao S.G., Chang S.L., Erho N., et al. Associations of luminal and basal subtyping of prostate cancer with prognosis and response to androgen deprivation therapy. JAMA Oncol. 2017. V. 3. No. 12. P. 1663-1672. doi: 10.1001/jamaoncol.2017.0751.
28. Hamid A., Wang X.V., Chen Y.-H., et al. Luminal B subtype as a predictive biomarker of docetaxel benefit for newly diagnosed metastatic hormone sensitive prostate cancer (mHSPC): a correlative study of E3805 CHAARTED. J Clin Oncol. 2020. V. 38. No. 6 (Suppl). Abstr. 162.
29. Gillessen S., Attard G., Beer T.M., et al. Management of patients with advanced prostate cancer: the Report of the Advanced Prostate Cancer Consensus Conference APCCC 2017. Eur Urol. 2018. V. 73. No. 2 P. 178-211. doi: 10.1016/j.eururo.2017.06.002.
30. Mohler J.L., Antonarakis E.S., Armstrong A.J., et al. Prostate cancer, version 2.2019, NCCN clinical practice guidelines in oncology. J Natl Compr Canc Netw. 2019. V. 17. No. 5. P. 479505. doi: 10.6004/jnccn.2019.0023.
31. Heidenreich A., Bastian P.J., Bellmunt J., et al. European Association of Urology. EAU guidelines on prostate cancer. Part II: treatment of advanced, relapsing, and castration-resistant prostate cancer. Eur Urol. 2014. V. 65. No. 2. P. 467-479. doi: 10.1016/j.eururo.2013.11.002.
32. Fizazi K., Tran N., Fein L., et al. Abiraterone plus prednisone in metastatic, castration-sensitive prostate cancer. N Engl J Med. 2017. V. 377. No. 4. P. 352-360. doi: 10.1056/NEJMoa1704174.
33. Davis I.D., Martin A.J., Stockler M.R., et al. Enzalutamide with standard first-line therapy in metastatic prostate cancer. N Engl J Med. 2019. V. 381. P. 121131. doi: 10.1056/NEJMoa1903835.
34. Armstrong A.J., .Szmulewitz R.Z., Petrylak D.P., et al. ARCHES: A randomized, Phase III study of androgen deprivation therapy with enzalutamide or placebo in metastatic hormonesensitive prostate cancer. trial. J Clin Oncol. 2019. V. 37. No. 32. P. 2974-2986.
35. Chi K.N., Agarwal N., Bjartell A., et al. Apalutamide for metastatic, castration-sensitive prostate cancer. N Engl J Med. 2019. V. 381. No. 1. P. 13-24. doi: 10.1056/NEJMoa1903307.
36. ArmstrongA.J., Szmulewitz R.Z., PetrylakD.P., et al. ARCHES: a randomized, phase III study of androgen deprivation therapy with enzalutamide or placebo in men with metastatic hormonesensitive prostate cancer. J Clin Oncol. 2019. V. 37. No. 32. P. 2974-2986. doi: 10.1200/Jœ.19.00799.
37. Agarwal N., Chowdhury S., Bjartell A., et al. Time to second progression (PFS2) in patients (pts) from TITAN with metastatic castration-sensitive prostate cancer (mCSPC) by first subsequent therapy (hormonal vs. taxane). J Clin Oncol. 2020. V. 38. No. 6 (Suppl). Abstr. 82.
38. Parker C.C., James N.D., Brawley C.D., et al. Radiotherapy to the primary tumour for newly diagnosed, metastatic prostate cancer (STAMPEDE): a randomised controlled phase 3 trial. Lancet. 2018. V. 392. No. 10162. P. 2353-2366. doi: 10.1016/S0140-6736(18)32486-3.
39. Attard G., Borre M., Gurney H., et al. Abiraterone alone or in combination with enzalutamide in metastatic castration-resistant prostate cancer with rising prostate-specific antigen during enzalutamide treatment. J Clin Oncol. 2018. V. 36. No. 25. P. 2639-2646. doi: 10.1200/Jœ.2018.77.9827.
40. Khalaf D.J., Sunderland K., Eigl B.J., et al. Health-related quality of life for abiraterone plus prednisone versus enzalutamide in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer: results from a phase II randomized trial. Eur Urol. 2019. V. 75. No. 6. P. 940947. doi: 10.1016/j.eururo.2018.12.015.
41. de Wit R., de Bono J., Sternberg C.N., et al. CARD Investigators. Cabazitaxel versus abiraterone or enzalutamide in metastatic prostate cancer. N Engl J Med. 2019. V. 381. No. 26. P. 2506-2518. doi: 10.1056/NEJMoa1911206.
42. de Bono J., Mateo J., Fizazi K., et al. Olaparib for Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer. N Engl J Med. 2020. V. 382. No. 22. P. 2091-2102. doi: 10.1056/NEJMoa1911440.
43. de Bono J.S., Oudard S., Ozguroglu M., et al. Prednisone plus cabazitaxel or mitoxantrone for metastatic castration-resistant prostate cancer progressing after docetaxel treatment: a randomised open-label trial. Lancet. 2010. V. 376. No. 9747. P. 11471154. doi: 10.1016/S0140-6736(10)61389-X.
44. Beer T.M., Armstrong A.J., Rathkopf D.E., et al. PREVAIL Investigators. Enzalutamide in metastatic prostate cancer before chemotherapy. N Engl J Med. 2014. V. 371. P. 424433. doi: 10.1056/NEJMoa1405095.
45. Алексеев Б.Я., Матвеев В.Б., Русаков И.Г. и др. Резолюция по итогам совещания экспертов по лечению кастрационно-резистентного рака предстательной железы. Онкоурология. 2016. Т. 12. № 3. С. 109-110. doi: 10.17650/1726-9776-2016-12-3-109-110.
46. Scher H.I., Fizazi K., SaadF., et al. Increased survival with enzalutamide in prostate cancer after chemotherapy. N Engl J Med. 2012. V. 367. No. 13. P. 1187-1197. doi: 10.1056/NEJMoa1207506.
47. de Bono J.S., Logothetis C.J., Molina A., et al. Abiraterone and increased survival in metastatic prostate cancer. N Engl J Med. 2011. V. 364. No. 21. P. 19952005. doi: 10.1016/S0140-6736(10)61389-X.
48. Ryan C.J., Smith M.R., .Fizazi K., et al. Abiraterone acetate plus prednisone versus placebo plus prednisone in chemotherapy-naive men with metastatic castration-resistant prostate cancer (C0U-AA-302): final overall survival analysis of a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 study. Lancet Oncol. 2015. V. 16. No. 2. P. 152-160. doi: 10.1016/S1470-2045(14)71205-7.
