CC BY
67
Раздел - обзоры
Современная стратегия лекарственной терапии метастатического и кастрационно -резистентного рака предстательной железы
Павлов А.Ю., Гафанов Р.А., Фастовец С.В., Кравцов И.Б. ФГБУ Российский научный центр рентгенорадиологии Минздрава РФ, Москва 117997, Москва, ГСП-7, ул. Профсоюзная, д. 86, ФГБУ «РНЦРР» МЗ РФ. Контактная информация:
Рабочий адрес: 117997, Москва, ГСП-7, ул. Профсоюзная, д. 86, ФГБУ «РНЦРР» МЗ РФ. Павлов Андрей Юрьевич - д.м.н. профессор, заместитель директора по научно-лечебной работе ФГБУ «РНЦРР» МЗ РФ, руководитель клиники урологии
Гафанов Рустем Айратович - к.м.н., старший научный сотрудник отделения онкоурологии Фастовец Сергей Владимирович - к.м.н., младший научный сотрудник отделения онкоурологии
Кравцов Игорь Борисович - к.м.н., младший научный сотрудник отделения онкоурологии Контактное лицо: Фастовец Сергей Владимирович, +7(495)334-70-62, Email: sega14@mail.ru
Резюме
Рак предстательной железы (РПЖ) является одной из наиболее часто встречаемых форм злокачественных новообразований у мужчин. У некоторых больных могут выявляться распространенные или метастатические формы заболевания на момент постановки диагноза или после проведения начальной терапии, что может потребовать использования системного лечения, включая химиотерапию. Целью данного обзора является обобщение текущих стандартов медицинской помощи при гормоно-чувствительных и кастрационно-резистентных формах рака предстательной железы (КРРПЖ), в свете появившихся новых лекарственных методов лечения. Абиратерон ацетат и энзалутамид были впервые оценены у пациентов в качестве препаратов второй линии после прогрессирования опухоли при использовании доцетакселя. Показания к химиотерапевтическому применению этих препаратов могут быть расширены с включением пациентов с гормон-наивным местно-распространенным РПЖ. Тем не менее, существует некоторая неопределенность в отношении оптимальной лекарственной стратегии. Долгосрочные результаты исследований абиратерон ацетата и энзалутамида будут способствовать дальнейшему определению роли химиотерапии при раке предстательной железы, а также помогут уточнить генеральную стратегию лечения пациентов с мРПЖ.
Ключевые слова: рак предстательной железы, химиотерапия, уровень ПСА, гормональная терапия, метастазы, кастрационная резистентность
Modern strategy of drug therapy and metastatic castrate-resistant prostate cancer
Pavlov Andrey Y., Gafanov Rustem A., Fastovets Sergey V.
Federal State Establishment "Russian Scientific Center of Roentgenoradiology of Russian Health Ministry", Moscow
Pavlov Andrey Y. - MD, Professor, Deputy Director for Research and clinical work of the Russian Research Center of Radiology, head of the clinic oncourology Gafanov Rustem A. - Ph.D., senior researcher at the Department oncourology Fastovets Sergey V. - Ph.D., Research Assistant Branch oncourology Kravtsov Igor B. - Ph.D., Research Assistant Branch oncourology Abstract
Prostate cancer is one of the most common malignant tumors in men. In some patients recurrent or metastatic forms of the disease can be detected at diagnosis or after the initial therapy, which may require the use of systemic treatment, including chemotherapy. The purpose of this review is to summarize the current standards of care, with hormone-sensitive and castrate-resistant forms of prostate cancer, in the light of emerging new medical treatments. Abiraterone acetate and enzalutamid were first evaluated in patients as second-line drugs after progression on docetaxel. Furthermore, indications for chemotherapy can be expanded to a hormone-naive patients with metastatic prostate cancer. However, there is some uncertainty regarding the optimal drug strategy. Long-term results of these studies will help to further define the role of
chemotherapy in prostate cancer, and help to clarify the general strategy for the treatment of patients with metastatic prostate cancer.
Keywords: prostate cancer, chemotherapy, PSA level, hormonal therapy, metastatic, castration resistance
Оглавление: Введение
Химиотерапии метастатического рака предстательной железы (мРПЖ) Лечение метастатического кастрационно-резистентного РПЖ (мКРРПЖ) Доцетаксел в химиотерапии метастатического кастрационно-наивного рака предстательной железы
Кабазитаксел в качестве второй линии химиотерапии МКРРПЖ Гормональная терапия новыми препаратами
Другие химиотерапевтические стратегии за пределами первой и второй линии Новые агенты в текущих клинических исследованиях Заключение Список литературы
Введение
Рак предстательной железы (РПЖ) является одной из наиболее часто встречаемых форм злокачественных новообразований у мужчин. В структуре всех онкологических заболеваний РПЖ составляет 15%. В 2012 году всего в мире было диагностировано примерно 1 111 200 новых случаев РПЖ (GLOBOCAN 2012). Начиная с 1990-х годов, широко используется онкомаркер простат-специфический антиген (ПСА), что оказало значительное влияние как на показатели заболеваемости, так и на раннюю диагностику РПЖ. В большинстве случаев лечение локализованных форм РПЖ характеризуются благоприятными показателями 10-ти летней выживаемости. Тем не менее, у некоторых больных могут выявляться распространенные или метастатические формы заболевания на момент постановки диагноза или после проведения начальной терапии, что может потребовать использование системного лечения, включая химиотерапию. Согласно наблюдениям, за период с 2004 по 2010 гг. у 81% больных РПЖ в США были диагностированы локализованные или местно-распространенные формы заболевания, и только у 12% и 4% пациентов были выявлены, соответственно, региональные и отдаленные метастазы (National Cancer Institute, 2015). Достижения в области клинических исследований привели к разработке нескольких стратегий ведения больных РПЖ. Целью данного обзора является обобщение текущих стандартов медицинской помощи при гормоно-чувствительных и кастрационно-резистентных формах рака предстательной железы (КРРПЖ) в свете появившихся новых лекарственных методов лечения.
Неоадъювантная и адъювантная химиотерапия не является утвержденным стандартом в лечении РПЖ. В течение последних двух десятилетий в качестве системной химиотерапии при метастатическом КРРПЖ (мКРРПЖ) были утверждены препараты таксанового ряда: доцетаксел и кабазитаксел. В 2015 году, на основе систематического анализа данных всех имеющихся клинических исследований и публикаций, на конгрессе Европейской ассоциации урологов (EAU) в Мадриде, были опубликованы рекомендации для ведения пациентов с мКРРПЖ (Mottet et al. 2015). Основным препаратом для использования в качестве первой и второй линияй лечения мКРРПЖ является доцетаксел. Американская ассоциация урологии (AUA) также рекомендует химиотерапевтическое лечение на основе доцетаксела, но, главным образом, в терапии симптоматического мКРРПЖ (Cookson et al. 2013, 2015). Больным мКРРПЖ с удовлетворительным соматическим статусом, а так же тем, кто по каким-либо причинам не имеет возможности получать доцетаксел, был рекомендован митоксантрон. Химиотерапия с использованием в схеме митоксантрона улучшает качество жизни больных, но не увеличивает показатели выживаемости.
Кастрационная терапия в сочетании с дистанционной лучевой терапией обеспечивает значительный и устойчивый положительный клинический эффект у мужчин с локализованным и местно-распространённым РПЖ. У большинства пациентов с метастатическим заболеванием, получающих длительную андроген-депривационную терапию (АДТ), со временем будет развиваться резистентность к гормональной терапии, как в случае с большинством гормонозависимых злокачественных опухолей. На сегодняшний день только два исследования оценили использование химиотерапии в качестве медикаментозной опции с дистанционной лучевой терапией. Однако практика показывает, что эта терапевтическая стратегия генерирует только неубедительные результаты в плане клинических исходов и дополнительной токсичности. В исследовании GETUG 12 было рандомизировано 413 пациентов с местно-распространенными формами
РПЖ. Было использовано два варианта терапии: дистанционная лучевая терапия + неоадъювантная АДТ в сочетании с доцетакселом, эстрамустином и преднизоном или только гормоно-лучевая терапия (Fizazi et al. 2014 а). В исследовании не отмечалось статистически достоверной разницы в общей выживаемости (ОВ) при медиане наблюдения 7,6 лет. Еще в одном клиническом исследовании RTOG 99-02 оценили дополнительное преимущество комбинации паклитаксела, этопозида и эстрамустина в сочетании с долгосрочной гормональной и дистанционной лучевой терапией в сравнении с андроген-депривационной и лучевой терапией у 397 больных с высоким риском прогрессирования РПЖ. Исследование было прекращено досрочно из-за высокой частоты нежелательных явлений в виде тромбоэмболических осложнений, а также проявлений гематологической и желудочно-кишечной токсичности. Таким образом, в настоящее время при неметастатической форме РПЖ химиотерапия не имеет места и должна рассматриваться только в рамках клинических исследований (Rosenthal et al. 2009; Heidenreich et al. 2014 а).
Химиотерапия метастатического рака предстательной железы (мРПЖ)
У небольшого количества пациентов, даже при полноценном лечении, болезнь может прогрессировать до наступления мРПЖ. У больных с первично-диагностированным мРПЖ, как правило, болезнь является гормоно-чувствительной, и в лечении в качестве первой линии используется андроген-депривационная терапия (Attard et al. 2014; James et al. 2015). Тем не менее, при больших объемах метастатического поражения, дополнительное использование цитостатических препаратов таксанового ряда в сочетании с преднизолоном в качестве комбинированного лечения увеличивает показатели общей выживаемости. В исследовании CHAARTED было рандомизировано 790 мужчин с лечебно-наивным, гормонально-чувствительным мРПЖ, из которых 65% больных имели большой объем метастатического поражения (Sweeney et al. 2014). Одна группа больных получала комбинированную терапию: гормональное лечение аналогами
ЛГРГ в сочетании с химиотерапией доцетакселом (шесть циклов доцетаксела 75 мг /м2 1 раз в 3 недели). Вторая группа получала только андроген-депривационную терапию. После 29 месяцев наблюдения первые результаты показали, что комбинированная терапия продемонстрировала значительное преимущество в ОВ над кастрационной терапией (медиана: 57,6 против 44,0 месяцев; отношение рисков: 0,61; 95% ДИ: 0,47 - 0,80). Ожидаются отдаленные результаты исследования, которые позволят более полно интерпретировать полученные результаты. Исследование Ш фазы GETUG 15 пыталось решить тот же вопрос, что и исследование CHAARTED. В общей сложности были рандомизированы 375 пациентов с кастрационно-чувствительным мРПЖ. В качестве терапии одна группа получала комбинированное лечение в объеме кастрационной терапии в сочетании с химиотерапией доцетакселом (девять циклов доцетаксела 75 мг/м2 1 раз в 3 недели). Вторая группа получала только андроген-депривационную терапию. Разница медиан общей выживаемости между обеими группами была статистически не достоверна (60,9 против 46,5 месяцев, соответственно; HR: 0,9; 95% ДИ: 0,7-1,2) при продолжительности наблюдения 82,9 месяца (Gravis et al. 2013, 2015). При дальнейшем наблюдении не было выявлено достоверной разницы в ОВ в исследуемых группах больных (39,0 против 35,1 месяцев; HR: 0,8; 95% ДИ: 0,6-1,2). Эти расхождения между двумя исследованиями можно частично объяснить различиями в статистической обработке полученного материала. Но по-прежнему неясно, будет ли доцетаксел в последующем использоваться в системной терапии в подгруппе больных с кастрационно-чувствительным мРПЖ. Дальнейшие клинические данные из приведенных выше исследований, возможно, полностью прольют свет на роль и место химио-гормональной терапии в лечении групп больных неблагоприятного прогноза мРПЖ. Лечение метастатического кастрационно-резистентного РПЖ (мКРРПЖ)
За последнее десятилетие были разработаны препараты с различными механизмами действия для лечения больных мКРРПЖ: абиратерон ацетат, энзалутамид, радий - 223 и
вакцина сипулеуцел-Т. Все вышеприведенные подходы, кроме сипулеуцела-Т, показали улучшенные результаты в виде радиологического ответа со стороны костных метастазов. Все новые лекарственные агенты, в включая сипулеуцел-Т, продемонстрировали достоверное увеличение ОВ, что подчеркивает слабую связь между костными метастазами и выживаемостью. Тем не менее, не получено никаких доказательств превосходства одного лечебного воздействия над другими. Кроме того, критерии включения в исследования отличались. Выбор терапии для мКРРПЖ четко не определен и зависит от степени распространенности метастатического заболевания, а именно, количества метастазов, особенно висцеральных, симптомов, локализации опухолевых очагов и скорости прогрессирования заболевания, а также от профиля токсичности каждого препарата по отношению к побочным эффектам и степени выраженности сопутствующей патологии. Абиратерон ацетат и энзалутамид были оценены в лечении групп больных, ранее не получавших химиотерапию (Rathkopf et al. 2014; Parker et al. 2012; Kantoff et al. 2010 a) и получавших химиотерапию доцетакселом. Оба препарата продемонстрировали активность в обоих клинических условиях (Fizazi et al., 2012; Scher et al. 2012). Терапия радием-223 использовалась для пациентов с обширным метастатическим поражением костей скелета с выраженной клинической симптоматикой без висцеральных метастазов (Parker et al. 2011, 2013).
Доцетаксел в химиотерапии метастатического кастрационно-наивного рака предстательной железы
В химиотерапии мКРРПЖ первоначально использовалось лечение митоксантроном. В двух рандомизированных исследованиях с использованием в схеме лечения митоксантрона полученные результаты показали преимущество данной терапии над симптоматическим лечением мКРРПЖ (Tannock et al. 1996; Kantoff et al. 1999). В настоящее время роль митоксантрона оценивается как минимальная, если вообще присутствует. Доцетаксел (75 мг/м2 1 раз в 3 недели) в сочетании с приемом преднизолона
(5 мг дважды в день) считается «золотым стандартом» в терапии мКРРПЖ, требующего химиотерапевтического лечения (Basch et al. 2007; National Institute for Health and Care Excellence 2015). Эти данные были получены в результате проведения рандомизированного клинического исследования TAX 327, в котором принимали участие 1006 больных мКРРПЖ. Использовались две схемы: доцетаксел (75 мг/м2 каждые 3 недели или 30 мг/м2 еженедельно), еще одна группа больных получала митоксантрон 12 мг/м2 1 раз в 3 недели (Tannock et al. 2004). Во всех группах также использовалась сопутствующая терапия преднизолоном. При анализе общей выживаемости терапия доцетакселом показала лучшие результаты в сравнении с терапией митоксантроном (19,2, и 16,3 месяцев, соответственно). ПСА ответ был лучше в группе доцетаксела (Berthold et al. 2008). Однако в этом исследовании при 3-х недельном режиме введения доцетаксела отмечалась более высокая частота нейтропении 3 и 4 степени. Пациентам, которые плохо переносили доцетаксел в режиме 75 мг/м2 каждые 3 недели, доцетаксел можно вводить чаще, что наглядно показало рандомизированное исследование 3-й фазы (NCT00255606), которое включало 361 пациента с мКРРПЖ (Kellokumpu-Lehtinen et al. 2013). В данном исследовании пациенты получали лечение согласно одной из схем: доцетаксел 75 мг/м2 каждые 3 недели или 50 мг/м2 каждые 2 недели. Этот режим был связан с более длительным временем до отказа от лечения и низкой токсичностью, а именно, значительно реже развивалась нейтропения 3-4 степени и связанные с ней инфекционные осложнения. Тем не менее, этот вариант лечения не является стандартом. Также изучены возможности использования доцетаксела у пожилых людей, либо в качестве стандартного режима при ECOG < 1 или адаптированного режима при ECOG > 2. У 175 пациентов в возрасте 75 лет и старше доцетаксел продемонстрировал дополнительные преимущества в ОВ до 15 месяцев и средней выживаемости без прогрессирования до 7,4 месяцев (Italiano et al. 2009). Тем не менее, недавние рекомендации Международного общества гериатрической онкологии подчеркивают необходимость индивидуального подбора
терапии для каждого пациента, учитывая его состояние здоровья (Droz et al. 2014). В исследовании 3-й фазы SWOG 99-16 были изучены результаты терапии митоксантроном в сочетании с глюкокортикостероидами и доцетакселом плюс эстрамустин, вторая схема лечения показала улучшение медианы выживаемости на 2 месяца (ОВ 15,6 месяца по сравнению с 17,5 месяцев, р = 0,02) (Petrylak et al. 2004). Тем не менее, сочетание доцетаксела с эстрамустином было связано с существенно более высокой токсичностью, поэтому данная схема больше не используется в лечении мКРРПЖ. Ряд клинических исследований оценивал использование других агентов для комбинированной терапии с доцетакселом и преднизоном, например, дазатиниба (Araujo et al. 2013; Kelly et al. 2012), бевацизумаба и афлиберцепта (Tannock et al. 2013), но все эти комбинации не показали клинической эффективности. Для оценки разницы между двумя доступными на сегодняшний день таксанами клиническое испытание III фазы (исследования FIRSTANA) в настоящее время продолжается. Целью этого исследования является оценка и сравнение доцетаксела с двумя разными дозировками кабазитаксела в качестве первой линии терапии у пациентов с мКРРПЖ. Это рандомизированное, открытое, многоцентровое исследование (NCT01308567) призвано оценить оба агента с точки зрения их эффективности (Clinical trial: NCT01308567, 2014). В химиотерапии второй линии для мКРРПЖ ЕАU не предлагает окончательной стратегии лечения, но подчеркивает, что кабазитаксел, абиратерон, энзалутамид и радий-223 могут быть эффективными в условиях прогрессии на фоне или после использования доцетаксела. Доцетаксел также может быть назначен повторно во второй линии химиотерапии мКРРПЖ после первой линии терапии доцетакселом у пациентов с рецидивным течением заболевания, по крайней мере, в течение 3-х месяцев после ее отмены. Но неясно, может ли доцетаксел до сих пор применяться таким способом, учитывая наличие новых тенденций в лечении мКРРПЖ (Ansari et al. 2011).
Кабазитаксел в качестве второй линии химиотерапии МКРРПЖ
Кабазитаксел - новый препарат таксанового ряда, который продемонстрировал важное клиническое противоопухолевое действие после прогрессии на фоне терапии доцетакселом. Как следствие, кабазитаксел был утвержден в качестве второй линии терапии у больных мКРРПЖ, требующих дальнейшего использования химиотерапии в сочетании с преднизолоном (Jevtana 2015). Текущие рекомендации EAU и Американского общества клинической онкологии выделили кабазитаксел в качестве второй линии химиотерапии у больных мКРРПЖ с удовлетворительным соматическим статусом в случае прогрессирования заболевания на фоне доцетаксела (Basch et al. 2014). В исследовании TROPIC (de Bono et al. 2010; Bahl et al. 2013) была изучена стратегия лечения, в которой сравнивали эффективность терапии митоксантроном плюс преднизон со схемой кабазитаксел плюс преднизон у 755 мужчин с МКРРПЖ, прогрессирующих на фоне терапии доцетакселом. ОВ была достоверно лучше в группе больных, принимавших кабазитаксел (медиана выживаемости 15,1 и 12,7 месяцев, соответственно). Тем не менее, использование кабазитаксела было связано с высокой токсичностью: у 82% больных отмечались нежелательные явления в виде нейтропении 3 степени и выше, и у 47% пациентов отмечалась диарея вплоть до 3 степени. Эти побочные эффекты могут быть эффективно управляемы и даже предотвращены, если пациент находится в окружении опытной врачебной команды (Heidenreich et al. 2014 b). Продолжающаяся III-я фаза клинических исследований (PROSELICA, NCT01308580), безусловно, предоставит дополнительные данные по эффективности, вариантам дозирования и безопасности использования кабазитаксела в сочетании с преднизолоном у больных мКРРПЖ, ранее получавших терапию доцетакселом (Clinical trial: NCT01308580, 2014). Это рандомизированное, открытое, многоцентровое исследование оценивает возможности различных схем с применением кабазитаксела. Исследуется эффективность и безопасность кабазитаксела в дозах 20 мг/м2 и 25 мг/м2 в сочетании с преднизолоном 10 мг/сут.
Гормональная терапия новыми препаратами
Абиратерон является ингибитором биосинтеза андрогенов. В частности, абиратерон селективно подавляет активность фермента 17а-гидроксилазы/С17,20-лиазы (CYP17). Этот фермент экспрессируется и является необходимым для биосинтеза андрогенов в яичках, надпочечниках и клетках опухоли предстательной железы. CYP17 катализирует превращение прегненолона и прогестерона путем 17а-гидроксилирования и разрыва связи С17,20 в предшественники тестостерона: дегидроэпиандростерон и андростендион, соответственно. Торможение активности CYP17 также сопровождается усилением синтеза минералокортикоидов в надпочечниках. Абиратерон используется в сочетании с ежедневным приемом преднизолона 10 мг в сутки. Он продемонстрировал значительные преимущества в ОВ в ключевых исследованиях III фазы у больных МКРРПЖ (Ryan et al. 2013; de Bono et al. 2011). У 1195 больных МКРРПЖ, получавших доцетаксел, абиратерон в сочетании с преднизоном значительно улучшал ОВ, в сравнении с плацебо плюс преднизолон (медиана: 15,8 против 11,2 месяцев; HR: 0,74; 95%ДИ: 0,64-0,86), а также увеличивал время до прогрессирования по тестам ПСА и радиологической прогрессии (Logothetis et al. 2012). Сопоставимые результаты были получены в исследовании III фазы у 1088 хемо-наивных пациентов, которые были рандомизированы и получали абиратерон плюс преднизон или плацебо плюс преднизон (Ryan et al. 2015). При медиане наблюдения 49,2 месяцев абиратерон ацетат продемонстрировал значительное увеличение ОВ (медиана: 34,7 против 30,3 месяцев; HR: 0,81; 95% ДИ: 0,70-0,93).
Энзалутамид является антагонистом рецептора андрогена и обладает максимальной афинностью к андрогеновым рецепторам. Его сродство к рецептору андрогенов в несколько раз выше по сравнению с ранее доступными препаратами. Энзалутамид обладает тройным механизмом действия: блокирует связывание лиганд-связывающего домена андрогенового рецептора с активной формой тестостерона, тормозит транслокацию рецепторно-гормонального комплекса из цитоплазмы в ядро клетки и
препятствует транскрипционной активности этого комплекса в ядре опухолевой клетки. В двойном слепом, плацебо-контролируемом исследовании AFFIRM 1199 пациентов, получавших доцетаксел, были рандомизированы для получения энзалутамида (Fizazi et al. 2014 b). Медиана наблюдения составила 18,4 месяца, было отмечено увеличение ОВ в группах энзалутамида в сравнении с плацебо (17,3 мес. по сравнению с 13,6 мес.), а также лучший радиологический ответ и положительная динамика по уровню ПСА. В исследовании III фазы (PREVAIL) оценили эффективность и безопасность энзалутамида у 1717 хемо-наивных пациентов с мКРРПЖ. Медиана ОВ была значительно выше в группе больных, принимавших энзалутамид в сравнении с плацебо. В связи с полученными данными, ЕМЕА в октябре 2014 года расширила показания для применения энзалутамида у хемо-наивных пациентов с мКРРПЖ (Buonerba et al. 2011). Обновленные результаты были представлены на EAU 2015 года. Общие результаты исследований показали улучшение ОВ (HR: 0,77; 95% ДИ: 0,67-0,88; р = 0,0002) в группах больных, получавших энзалутамид (35,3 месяцев [95% ДИ: 32,2 - еще не достигнут]) по сравнению с плацебо (31,3 месяцев [95% ДИ: 28,8-34,2]).
Другие химиотерапевтические стратегии за пределами первой и второй линии
Учитывая отсутствие данных исследований III фазы, на сегодняшний день нет второй линии для пациентов, прогрессирующих на фоне терапии кабазитакселом и методов лечения после неэффективности на фоне препаратов таксанового ряда. Стратегией лечения третьей линии для таких пациентов может стать терапия с использованием платиносодержащих препаратов, таких как карбоплатин в сочетании с доцетакселом (Ross et al. 2008) или паклитакселом (Kentepozidis et al. 2012). Во II фазе клинических исследований обе схемы дали, хотя скромные, но дополнительные преимущества; так медиана ОВ составила 12,4 и 9,9 месяцев, соответственно. В трех исследованиях II фазы также оценивали терапию оксалиплатином у больных с мКРРПЖ в комбинации с 5-фторурацилом (Droz et al. 2003), капецитабином (Gasent Blesa JM et al. 2011) и
пеметрекседом (Dorff et al. 2013). Медиана ОВ составила 11,4, 5,5 и 11,9 месяцев соответственно, с невысокими показателями токсичности. Цисплатин также оценивали в комбинации с преднизолоном у 25 мужчин, у которых была отмечена прогрессия заболевания на фоне доцетаксела. У 23% пациентов с измеримыми метастатическими очагами был получен частичный ответ (медиана ВБП 6 месяцев; ОВ 55 недель) (Tombal et al. 2015).
Новые агенты в текущих клинических исследованиях
Новые негормональные методы лечения, которые в настоящее время проходят клинические исследования, включают новые виды иммунотерапии, такие как зарегистрированный FDA метод вакцинотерапии с использованием противоопухолевой вакцины сипулеуцел-Т (Beer et al. 2014; Antonarakis et al. 2013). Проствак - это вакцина, в которой используют специальные виды вирусов в качестве векторов доставки антигена ПСА с тремя молекулами-стимуляторами напрямую в раковые клетки. Векторы вируса активируют иммунный ответ на антиген ПСА, направляющий иммунную систему на атаку раковых клеток (Kantoff et al. 2010 b). Ниволумаб является человеческим моноклональным антителом, иммуноглобулином G4 (IgG4), блокирующим взаимодействие между клеточными рецепторами PD-1, PD-L1 и PD-L2 и ингибирующим пролиферацию Т-клеток и продукцию цитокинов (Topalian et al. 2012). Малые молекулы ингибиторов, такие как кустирсен (Chi et al. 2010; Clinical trial: NCT01188187, 2015; Clinical trial: NCT01578655, 2015), который представляет собой сложный фрагмент ДНК, блокирующий рецепторы раковых клеток и тем самым понижающий их сопротивляемость антираковым препаратам, также исследуется для того, чтобы расширить терапевтический арсенал в лечении больных мКРРПЖ. Заключение
Метастатический кастрационно-резистентный рак предстательной железы приковывает особое внимание исследователей по всему миру. Это связано с тем, что
патогенез и механизмы развития кастрационной-резистентности являются недостаточно изученными и многообразными, а многие ключевые открытия в этом направлении были результатом значительного клинического интереса в исследованиях последних десятилетий. Абиратерон ацетат и энзалутамид были впервые оценены у пациентов в качестве препаратов второй линии после прогрессии на доцетакселе, однако недавние клинические исследования показали значительно лучшие значения ОВ и хорошие профили безопасности при использовании данных препаратов в лечении хемо-наивных больных с мКРРПЖ. Кроме того, с учетом результатов исследования CHAARTED, можно ожидать, что показания к химиотерапии могут быть расширены до гормон-наивных пациентов с мРПЖ,. Таким образом, комбинированная терапия доцетаксела с АДТ вполне может стать альтернативой существующей парадигме. Тем не менее, существует некоторая неопределенность в отношении оптимальной лекарственной стратегии, так как результаты ранее проведенных клинических исследований зачастую противоречивы. Использование долгосрочных результатов этих исследований будет способствовать дальнейшему определению роли химиотерапии при раке предстательной железы, а также поможет уточнить генеральную стратегию лечения пациентов с мРПЖ.
Список литературы
1. Ansari J., Hussain S.A., Alhasso A., et al. Role of second-line systemic treatment post-docetaxel in metastatic castrate resistant prostate cancer- current strategies and future directions. Anticancer Agents Med Chem. 2011. V. 11. No. 3. P. 296-306.
2. Antonarakis E.S., Kibel A.S., Adams G., et al. A randomized phase II study evaluating the optimal sequencing of sipuleucel-T and androgen deprivation therapy (ADT) in biochemically recurrent prostate cancer (BRPC): immune results. J Clin Oncol. 2013. V. 31. Suppl. Abstr. 5016.
3. Araujo J.C., Trudel G.C., SaadF., et al. Docetaxel and dasatinib or placebo in men with metastatic castration-resistant prostate cancer (READY): a randomised, doubleblind phase 3 trial. Lancet Oncol. 2013. V. 14. No. 13. P. 1307-1316.
4. Attard G., Sydes M.R., Mason M.D., et al. Combining enzalutamide with abiraterone, prednisone, and androgen deprivation therapy in the STAMPEDE trial. Eur Urol. 2014. V. 66. No. 5. P. 799-802.
5. Bahl A., Oudard S., Tombal B., et al. Impact of cabazitaxel on 2-year survival and palliation of tumourrelated pain in men with metastatic castration-resistant prostate cancer treated in the TROPIC trial. Ann Oncol. 2013. V. 24. No. 9. P. 2402-2408.
6. Basch E., Loblaw D.A., Oliver T.K., et al. Systemic therapy in men with metastatic castration-resistant prostate cancer: American Society of Clinical Oncology and Cancer Care Ontario clinical practice guideline. J Clin Oncol. 2014. V. 32. No. 30. P. 3436-3448.
7. Basch E.M., SomerfieldM.R., Beer T.M., et al. American Society of Clinical Oncology endorsement of the Cancer Care Ontario Practice Guideline on nonhormonal therapy for men with metastatic hormone-refractory (castration-resistant) prostate cancer. J Clin Oncol. 2007. V. 25. No. 33. P. 5313-5318.
8. Beer T.M., Armstrong A.J., Rathkopf D.E., et al. Enzalutamide in metastatic prostate cancer before chemotherapy. N Engl J Med. 2014. V. 371. No. 5. P. 424-433.
9. Berthold D.R., Pond G.R., Soban F., et al. Docetaxel plus prednisone or mitoxantrone plus prednisone for advanced prostate cancer: updated survival in the TAX 327 study. J Clin Oncol. 2008. V. 26. No. 2. P. 242-245.
10. Buonerba C., Federico P., D'Aniello C., et al. Phase II trial of cisplatin plus prednisone in docetaxelrefractory castration-resistant prostate cancer patients. Cancer Chemother Pharmacol. 2011. V. 67. No. 6. P. 1455-1461.
11. Chi K.N., Hotte S.J., Yu EY., et al. Randomized phase II study of docetaxel and prednisone with or without OGX-011 in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer. J Clin Oncol. 2010. V. 28. No. 27. P. 4247-4254.
12. Cookson M.S., Lowrance W.T., Murad M.H., et al. Castration-resistant prostate cancer: AUA guideline amendment. J Urol. 2015. V. 193. No. 2. P. 491-499.
13. Cookson M.S., Roth B.J., Dahm P., et al. Castration-resistant prostate cancer: AUA Guideline. J Urol. 2013. V. 190. No. 2. P. 429-438.
14. de Bono J.S., Logothetis C.J., Molina A., et al. Abiraterone and increased survival in metastatic prostate cancer. N Engl J Med. 2011. V. 364. No. 21. P. 1995-2005.
15. de Bono J.S., Oudard S., Ozguroglu M., et al. Prednisone plus cabazitaxel or mitoxantrone for metastatic castration-resistant prostate cancer progressing after
docetaxel treatment: a randomised open-label trial. Lancet. 2010. V. 376. No. 9747. P. 1147-1154.
16. Dorff T.B., Tsao-Wei D.D., Groshen S., et al. Efficacy of oxaliplatin plus pemetrexed in chemotherapy pretreated metastatic castration-resistant prostate cancer. Clin Genitourin Cancer. 2013. V. 11. No. 4. P. 416-422.
17. Droz J.P., Aapro M., Balducci L., et al. Management of prostate cancer in older patients: updated recommendations of a working group of the International Society of Geriatric Oncology. Lancet Oncol. 2014. V. 15. No. 9: e404-414.
18. Droz J.P., Muracciole X., Mottet N., et al. Phase II study of oxaliplatin versus oxaliplatin combined with infusional 5-fluorouracil in hormone refractory metastatic prostate cancer patients. Ann Oncol. 2003. V. 14. No. 8. P. 1291-1298.
19. Fizazi K., Scher H.I., Miller K., et al. Effect of enzalutamide on time to first skeletal-related event, pain, and quality of life in men with castrationresistant prostate cancer: results from the randomised, phase 3 AFFIRM trial. Lancet Oncol. 2014 a. V. 15. No. 10. P. 1147-1156.
20. Fizazi K., Scher H.I., Molina A., et al. Abiraterone acetate for treatment of metastatic castrationresistant prostate cancer: final overall survival analysis of the COU-AA-301 randomised, double-blind, placebocontrolled phase 3 study. Lancet Oncol. 2012. V. 13. No. 10. P. 983-992.
21. Fizazi K. Laplanche A., Lesaunier F., et al. Docetaxel-estramustine in localized high-risk prostate cancer: results of the French Genitourinary Tumor Group GETUG 12 phase III trial. J Clin Oncol. 2014 b. V. 32:5s (suppl; abstr 5005).
22. Gasent Blesa J.M., Giner Marco V., Giner-Bosch V., et al. Phase II trial of oxaliplatin and capecitabine after progression to first-line chemotherapy in androgen-independent prostate cancer patients. Am J Clin Oncol. 2011. V. 34. No. 2. P. 155-159.
23. Gravis G., Boher J. M., Florence J., et al. Androgen deprivation therapy (ADT) plus docetaxel (D) versus ADT alone for hormone-naïve metastatic prostate cancer (PCa): Long-term analysis of the GETUG-AFU 15 phase III trial. J Clin Oncol. 2015. V. 33. Supp. l 7. Abstr. 140.
24. Gravis G., Fizazi K., Joly F., et al. Androgen-deprivation therapy alone or with docetaxel in noncastrate metastatic prostate cancer (GETUG-AFU 15): a randomised, openlabel, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2013. V. 14. No. 2. P. 149-158.
25. Heidenreich A., Bastian P.J., Bellmunt J., et al. EAU guidelines on prostate cancer. Part II: Treatment of advanced, relapsing, and castrationresistant prostate cancer. Eur Urol. 2014 а. V. 65. No. 2. P. 467-479.
26. Heidenreich A., Bracarda S., Mason M., et al. Safety of cabazitaxel in senior adults with metastatic castration-resistant prostate cancer: results of the European compassionate-use programme. Eur J Cancer. 2014 b. V. 50. No. 6. P. 1090-1099.
27. International Agency for Research on Cancer. GLOBOCAN 2012: Estimated cancer incidence, mortality and prevalence worldwide in 2012. 2013. http://globocan.iarc.fr. 10 April 2015.
28. Italiano A., Ortholan C., Oudard S., et al. Docetaxel-based chemotherapy in elderly patients (age 75 and older) with castrationresistant prostate cancer. Eur Urol. 2009. V. 55. No. 6. P. 1368-1375.
29. James N.D., Spears M.R., Clarke N.W., et al. Survival with Newly Diagnosed Metastatic Prostate Cancer in the "Docetaxel Era": Data from 917 Patients in the Control Arm of the STAMPEDE Trial (MRC PR08, CRUK/06/019). Eur Urol. 2015. V. 67. No. 6. P. 10281038.
30. Kantoff P.W., Schuetz T.J., Blumenstein B.A., et al. Overall survival analysis of a phase II randomized controlled trial of a Poxviral-based PSAtargeted immunotherapy in
metastatic castration-resistant prostate cancer. J Clin Oncol. 2010 a. V. 28. No. 7. P. 1099-1105.
31. Kantoff P.W., Halabi S., Conaway M., et al. Hydrocortisone with or without mitoxantrone in men with hormone-refractory prostate cancer: results of the cancer and leukemia group B 9182 study. J Clin Oncol. 1999. V. 17. No. 8. P. 2506-2513.
32. Kantoff P.W., Higano C.S., Shore N.D., et al. Sipuleucel-T immunotherapy for castrationresistant prostate cancer. N Engl J Med. 2010 b. V. 363. No. 5. P. 411-422.
33. Kellokumpu-Lehtinen P.L., Harmenberg U., Joensuu T., et al. 2-Weekly versus 3-weekly docetaxel to treat castration-resistant advanced prostate cancer: a randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2013. V. 14. No. 2. P. 117-124.
34. Kelly W.K., Halabi S., Carducci M., et al. Randomized, doubleblind, placebo-controlled phase III trial comparing docetaxel and prednisone with or without bevacizumab in men with metastatic castration-resistant prostate cancer: CALGB 90401. J Clin Oncol. 2012. V. 30. No. 13. P. 1534-1540.
35. Kentepozidis N., Soultati A., Giassas S., et al. Paclitaxel in combination with carboplatin as salvage treatment in patients with castrationresistant prostate cancer: a Hellenic oncology research group multicenter phase II study. Cancer Chemother Pharmacol. 2012. V. 70. No. 1. P. 161-168.
36. Logothetis C.J., Basch E., Molina A., et al. Effect of abiraterone acetate and prednisone compared with placebo and prednisone on pain control and skeletal-related events in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer: exploratory analysis of data from the COU-AA-301 randomised trial. Lancet Oncol. 2012. V. 13. No. 12. P. 12101217.
37.Mottet N., Bellmunt J., Briers E., et al. EAU Guidelines on Prostate Cancer. 2015. http://uroweb.org/ guideline/prostate-cancer/. 19 April 2015.
38. National Cancer Institute, Surveillance, Epidemiology, and End Results Program. SEER stat fact sheets: prostate cancer. http://seer.cancer.gov/. 10 April 2015.
39. National Institute for Health and Care Excellence. Docetaxel for the treatment of hormone-refractory metastatic prostate cancer. 2006. https://www.nice.org.uk/ guidance/ta101. 10 April 2015.
40. OncoGenex Technologies. Comparison of cabazitaxel/prednisone alone or in combination with custirsen for 2nd line chemotherapy in prostate cancer (AFFINITY). Clinical trial: NCT01578655. 2015. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/ NCT01578655. 28 April 2015.
41. Parker C., Heinrich D., O'Sullivan J.M., et al. Overall Survival Benefit of Radium-223 Chloride (Alpharadin™) in the Treatment of Patients with Symptomatic Bone Metastases in Castration-resistant Prostate Cancer (CRPC): a Phase III Randomized Trial (ALSYMPCA). Eur J Cancer. 2011. V. 47. Suppl. 2: 3.
42. Parker C., Nilsson S., Heinrich D., et al. Updated analysis of the phase III, double-blind, randomized, multinational study of radium-223 chloride in castration-resistant prostate cancer (CRPC) patients with bone metastases (ALSYMPCA). J Clin Oncol. 2012. V. 30. Suppl. Abstr. LBA4512.
43. Parker C., Nilsson S., Heinrich D., et al. Alpha emitter radium-223 and survival in metastatic prostate cancer. N Engl J Med. 2013. V. 369. No. 3. P. 213-223.
44. Petrylak D.P., Tangen C.M., Hussain M.H., et al. Docetaxel and estramustine compared with mitoxantrone and prednisone for advanced refractory prostate cancer. N Engl J Med. 2004. V. 351. No. 15. P. 1513-1520.
45. Rathkopf D.E., Smith M.R., de Bono J.S., et al. Updated interim efficacy analysis and long-term safety of abiraterone acetate in metastatic castration-resistant prostate cancer patients without prior chemotherapy (COU-AA-302). Eur Urol. 2014. V. 66. No. 5. P. 815-825.
46. Rosenthal S.A., Bae K., Pienta K.J,, et al. Phase III multiinstitutional trial of adjuvant chemotherapy with paclitaxel, estramustine, and oral etoposide combined with long-term androgen suppression therapy and radiotherapy versus long-term androgen suppression plus radiotherapy alone for high-risk prostate cancer: preliminary toxicity analysis of RTOG 99-02. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2009. V. 73. No. 3. P. 672-678.
47. Ross R.W., Beer T.M., Jacobus S., et al. A phase 2 study of carboplatin plus docetaxel in men with metastatic hormone-refractory prostate cancer who are refractory to docetaxel. Cancer. 2008. V. 112. No. 3. P. 521-526.
48. Ryan C.J., Smith M.R., de Bono J.S., et al. Abiraterone in metastatic prostate cancer without previous chemotherapy. N Engl J Med. 2013. V. 368. No. 2. P. 138-148.
49. Ryan C.J., Smith M.R., Fizazi K., et al. Abiraterone acetate plus prednisone versus placebo plus prednisone in chemotherapy-naive men with metastatic castration-resistant prostate cancer (C0U-AA-302): final overall survival analysis of a randomised, doubleblind, placebo-controlled phase 3 study. Lancet Oncol. 2015. V. 16. No. 2. P. 152-160.
50. Cabazitaxel at 20 mg/m2 compared to 25 mg/m2 with prednisone for the treatment of metastatic castration resistant prostate cancer (PROSELICA). Clinical trial: NCT01308580. 2015. http:// www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01 308580?term=NCT01308580&rank=1. 6 December 2014.
51. Cabazitaxel versus docetaxel both with prednisone in patients with metastatic castration resistant prostate cancer (FIRSTANA). Clinical trial: NCT01308567. 2015. http://www. clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT013 08567?term=NCT01308567&rank=1. 3 December 2014.
52. JEVTANA (cabazitaxel) package insert. http://www. accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/ label/2010/201023lbl.pdf. 10 April 2015.
53. Scher H.I., Fizazi K., Saad F., et al. Increased survival with enzalutamide in prostate cancer after chemotherapy. New Engl J Med. 2012. V. 367. No. 13. P. 1187-1197.
54. Sweeney C., Chen Y.-H., Carducci M.A., et al. Impact on overall survival (OS) with chemohormonal therapy versus hormonal therapy for hormone-sensitive newly metastatic prostate cancer (mPrCa): An ECOG-led phase III randomized trial. J Clin Oncol. 2014. V. 32:5s (suppl; abstr LBA2).
55. Tannock I.F., Fizazi K., Ivanov S., et al. Aflibercept versus placebo in combination with docetaxel and prednisone for treatment of men with metastatic castration-resistant prostate cancer (VENICE): a phase 3, doubleblind randomised trial. Lancet Oncol. 2013. V. 14. No. 8. P. 760-768.
56. Tannock I.F., de Wit R., Berry W.R., et al. Docetaxel plus prednisone or mitoxantrone plus prednisone for advanced prostate cancer. N Engl J Med. 2004. V. 351. No. 15. P. 1502-1512.
57. Tannock I.F., Osoba D., Stockler M.R., et al. Chemotherapy with mitoxantrone plus prednisone or prednisone alone for symptomatic hormone-resistant prostate cancer: a Canadian randomized trial with palliative end points. J Clin Oncol. 1996. V. 14. No. 6. P. 1756-1764.
58. Teva Pharmaceutical Industries. Comparison of docetaxel/prednisone to docetaxel/prednisone in combination with OGX-011 in men with prostate cancer (SYNERGY). Clinical trial: NCT01188187. 2015. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/ NCT01188187. 28 April 2015.
59. Topalian S.L., Hodi F.S., Brahmer JR., et al. Safety, activity, and immune correlates of anti-PD-1 antibody in cancer. N Engl J Med. 2012. V. 366. No. 26. P. 2443-2454.
