Новые возможности комбинированной антиандрогенной терапии больных метастатическим гормоночувствительным раком предстательной железы Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

Новые возможности комбинированной антиандрогенной

терапии больных метастатическим гормоночувствительным раком предстательной железы

Б.Я. Алексеев

ФГБУ«Национальный медицинский исследовательский центр радиологии» Минздрава России; Россия, 249031 Обнинск, ул. Королева, 4

Контакты: Борис Яковлевич Алексеев byalekseev@mail.ru

В настоящее время препарат энзалутамид является стандартом лекарственной терапии при метастатическом и неметастатическом кастрационно-резистентном раке предстательной железы. При этом до недавнего времени отсутствовали данные по эффективности и безопасности энзалутамида при метастатическом гормоночувствительном раке предстательной железы. Результаты 2 крупных рандомизированных исследований ARCHES и ENZAMET продемонстрировали, что раннее назначение энза-лутамида в комбинации со стандартной андрогендепривационной терапией позволяет значительно увеличить выживаемость больных метастатическим гормоночувствительным раком предстательной железы. В представленном обзоре освещены данные этих исследований и целесообразность назначения энзалутамида в комбинации с андрогендепривационной терапией в качестве 1-й линии терапии метастатического гормоночувствительного рака предстательной железы.

Ключевые слова: метастатический гормоночувствительный рак предстательной железы, гормональная терапия, энзалутамид

Для цитирования: Алексеев Б.Я. Новые возможности комбинированной антиандрогенной терапии больных метастатическим гормоночувствительным раком предстательной железы. Онкоурология 2019;15(3):89—101.

DOI: 10.17650/1726-9776-2019-15-3-89-101

ев

и

в* и

N СО

New possibilities of combined antiandrogen therapy in patients with metastatic hormone-sensitive prostate cancer

B.Ya. Alekseev

National Medical Research Radiological Center, Ministry of Health of Russia; 4 Koroleva St., Obninsk 249031, Russia

Currently, enzalutamide is the standard of pharmaceutical therapy of metastatic and non-metastatic castration-resistant prostate cancer. However, until recently there was no data on effectiveness and safety of enzalutamide in metastatic hormone-sensitive prostate cancer. Results of 2 large randomized clinical trials ARCHES and ENZAMET showed that early prescription of enzalutamide in combination with standard androgen deprivation therapy allows to significantly increase survival of patient with metastatic hormone-sensitive prostate cancer. The review describes data of these trials and advisability of prescribing enzalutamide in combination with androgen deprivation therapy as 1st line therapy of metastatic hormone-sensitive prostate cancer.

Key words: metastatic hormone-sensitive prostate cancer, hormone therapy, enzalutamide

For citation: Alekseev B.Ya. New possibilities of combined antiandrogen therapy in patients with metastatic hormone-sensitive prostate cancer. Onkourologiya = Cancer Urology 2019;15(3):89—101.

В течение последнего десятилетия возможности терапии больных метастатическим раком предстательной железы (мРПЖ) значительно расширились, а онкологические результаты лечения существенно улучшились. Впервые увеличение выживаемости было показано в когорте больных кастрационно-резистент-ным мРПЖ (мКРРПЖ) при применении химиотерапии доцетакселом [1]. Результаты последующих исследований показали высокую онкологическую эффективность, которая также транслировалась в увеличение общей выживаемости (ОВ) пациентов

с мКРРПЖ, препаратов с антиандрогенным механизмом действия — абиратерона и энзалутамида, причем как в 1-й линии терапии, так и после использования доцетаксела [2—5]. В стандарты терапии больных на стадии развития кастрационной резистентности вошли также препараты кабазитаксел (после доцетак-села) и радия хлорид ^а-223) (при наличии только костных метастазов) [6, 7].

В то же время стандартом терапии больных с первично выявленным мРПЖ или больных, у которых метастазы развились после лечения локализованного

CS

U

е*

U

N СО

или местно-распространенного процесса, несколько десятилетий являлась андрогендепривационная терапия (АДТ) в варианте хирургической или медикаментозной кастрации (кастрационная терапия). Для обозначения процесса у больных мРПЖ, которые не получали АДТ (за исключением неоадъювантной или адъювантной гормонотерапии в составе комбинированного лечения), обычно используют термин «гор-моночувствительный» мРПЖ (мГЧРПЖ). Несмотря на то что АДТ у больных мГЧРПЖ может приводить к купированию симптомов заболевания, регрессии опухолевых очагов, снижению уровня простатического специфического антигена (ПСА), в крупных исследованиях не было получено данных о достоверном увеличении выживаемости пациентов при проведении немедленной кастрационной терапии. Попытки улучшить результаты лечения путем добавления к АДТ стероидных и нестероидных антиандрогенов 1-го поколения (флутамид, нилутамид, ципротерон) не привели к успеху: рандомизированные исследования со схожим дизайном демонстрировали различные результаты в отношении выживаемости больных, а метаанализ 27 протоколов показал, что комбинированная или максимальная андрогенная блокада приводит к увеличению 5-летней выживаемости всего на 1,8 %, но при этом значительно увеличивает частоту побочных реакций [8].

Первым вариантом комбинированного подхода к лечению больных мГЧРПЖ, который показал достоверное и значительное увеличение выживаемости, явилась комбинация АДТ и 6 курсов химиотерапии доцетакселом. В исследовании CHAARTED добавление доцетаксела к стандартной кастрационной терапии привело к увеличению медианы ОВ на 16,8 мес (отношение рисков (ОР) 0,63; 95 % доверительный интервал (ДИ) 0,50—0,79; p <0,001) в группе больных с высокой метастатической нагрузкой [9]. Результаты исследования STAMPEDE показали преимущество комбинации АДТ и доцетаксела в отношении ОВ пациентов как с мГЧРПЖ, так и с неметастатическим раком предстательной железы (РПЖ) группы высокого риска прогрессирования [10]. В то же время комбинированная химиогормональная терапия приводила к увеличению частоты нежелательных явлений (НЯ), прежде всего гематологических: частота развития феб-рильной нейтропении составила 6 и 15 % в исследованиях CHAARTED и STAMPEDE соответственно.

В исследовании LATTITUDE изучали эффективность комбинации АДТ с абиратероном — препаратом, ингибирующим синтез андрогенов во всех органах и тканях организма больного, включая клетки опухоли [11]. В протокол включали больных с первично выявленным мГЧРПЖ и наличием 2 из 3 неблагоприятных факторов прогноза: наличие 3 и более костных метастазов, сумма баллов по шкале Глисона >8, наличие

висцеральных метастазов. В группе сравнения пациенты получали стандартную кастрационную терапию. Комбинация АДТ с абиратероном привела к значительному улучшению онкологических результатов лечения: медиана ОВ составила 53,3 мес в группе комбинированного лечения и 36,5 мес в группе АДТ как монотерапии (ОР 0,66; 95 % ДИ 0,56-0,77;р <0,0001), выживаемость без биохимического и радиологического прогресиро-вания также была достоверно выше в группе больных, получавших абиратерон. В то же время частота НЯ III— IV степеней тяжести была выше в группе больных, получавших комбинированную терапию (26,8 %), чем в группе АДТ (19,9 %), в основном за счет проявлений гиперминералокортицизма (артериальная гипер-тензия, гипокалиемия, задержка жидкости). Увеличение выживаемости при добавлении абиратерона к АДТ у больных как мГЧРПЖ, так и РПЖ с лимфогенными метастазами и местно-распространенным РПЖ высокого риска прогрессирования, было подтверждено в исследовании STAMPEDE [12]. После публикации результатов данных исследований применение абира-терона, как и доцетаксела, в комбинации с АДТ рекомендовано как стандартный вариант лечения мГЧРПЖ.

Еще одним препаратом с гормональным механизмом действия, показавшим высокую эффективность в лечении кастрационно-резистентного РПЖ, является энзалутамид. В исследовании PREVAIL энзалута-мид показал достоверное увеличение ОВ и безпрогрес-сивной выживаемости по сравнению с плацебо у больных мКРРПЖ с отсутствием симптомов или с минимальной симптоматикой, не получавших химиотерапии [3]. В протоколе AFFIRM назначение энзалутамида во 2-й линии терапии мКРРПЖ после доцетаксела также было ассоциировано с достоверным увеличением медианы ОВ и безпрогрессивной выживаемости [4]. Кроме этого, в исследовании PROSPER препарат существенно увеличил медиану времени до развития метастатического процесса у пациентов с неметастатическим кастрационно-резистентным РПЖ [13]. Таким образом, энзалутамид является одним из препаратов выбора для 1-й и 2-й линий терапии мКРРПЖ и для лечения больных неметастатическим кастрационно-резистентным РПЖ. Препарат имеет определенное преимущество перед другими вариантами терапии, связанное с его более низкой токсичностью и лучшей переносимостью. Энзалута-мид не обладает гематологической токсичностью, как доцетаксел и кабазитаксел, не вызывает явления гиперминералокортицизма, как абиратерон, и не требует назначения преднизолона.

Высокая эффективность и хорошая переносимость энзалутамида явились предпосылками его применения для лечения больных мГЧРПЖ. В 2019 г. получены первые результаты 2 крупных многоцентровых рандомизированных исследований, в которых изучали

Таблица 1. Исходные демографические характеристики Table 1. Baseline demographic characteristics

Характеристика Энзалутамид + АДТ (n = 574) Плацебо + АДТ (n = 576)

Characteristic Enzalutamide + ADT (n = 574) Placebo + ADT (n = 576)

Медиана возраста (диапазон), лет Median age (range), years 70 (46-92) 70 (42-92)

Возрастная категория, n (%): Age category, n (%): <65 лет <65 y. o 65—74 года 65-74 y. o >75 лет >75 y. o 148 (25,8) 256 (44,6) 170 (29,6) 152 (26,4) 255 (44,3) 169 (29,3)

Географический регион, n (%): Geographic region, n (%): Европа Europe Азиатско-Тихоокеанский регион Asian-Pacific area Северная Америка North America Южная Америка South America Другой Other 341 (59,4) 104 (18,1) 86 (15,0) 32 (5,6) 11 (1,9) 344 (59,7) 113 (19,6) 77 (13,4) 30 (5,2) 12 (2,1)

Общее состояние онкологического больного по шкале ECOG в 1-й день, n (%): The performance status of the cancer patient on the ECOG scale on day 1, n (%): 0 1 448 (78,0) 125 (21,8) 443 (76,9) 133 (23,1)

Сумма баллов по шкале Глисона при постановке диагноза, n (%): Total of Gleason score at diagnosis, n (%): <8 >8 171 (29,8) 386 (67,2) 187 (32,5) 373 (64,8)

Подтвержденные метастазы при скрининге, n (%): Confirmed metastases during screening, n (%): да yes нет 536 (93,4) 34 (5,9) 531 (92,2) 45 (7,8)

no неизвестно unknown 4 (0,7) 0

Локализация подтвержденных метастазов при скрининге, n (%): Localization confirmed metastases at screening, n (%): только кости bones only только мягкие ткани soft tissue only кости и мягкие ткани bones and soft tissue 268 (46,7) 51 (8,9) 217 (37,8) 245 (42,5) 45 (7,8) 241 (41,8)

Отдаленные метастазы при первоначальном диагнозе, n (%): Distant metastases at initial diagnosis, n (%): М1 М0 МХ/неизвестно MX/unknown 402 (70,0) 83 (14,5) 88 (15,3) 365 (63,4) 86 (14,9) 125 (21,7)

ев

u <

u

N CO

Окончание табл. 1 End of table 1

CS

u

e* u

N CO

Характеристика Энзалутамид + АДТ (n = 574) Плацебо + АДТ (n = 576)

Characteristic Enzalutamide + ADT (n = 574) Placebo + ADT (n = 576)

Степень распространенности заболевания, n (%): Disease volume, n (%): высокая high низкая low 354 (61,7) 220 (38,3) 373 (64,8) 203 (35,2)

Предшествующее радикальное лечение, n (%): Previous radical treatment, n (%): радикальная простатэктомия radical prostatectomy лучевая терапия radiation therapy 72 (12,5) 73 (12,7) 89 (15,5) 72 (12,5)

Количество циклов предшествующей терапии доцетакселом, n (%): Number of cycles of previous therapy with docetaxel, n (%): 0 1-5 471 (82,1) 14 (2,4) 89 (15,5) 474 (82,3) 11 (1,9) 91 (15,8)

Предшествующее применение АДТ, n (%): Previous administration of ADT, n (%): не было absence <3 мес <3 month >3 мес >3 month неизвестно unknown 39 (6,8) 414 (72,1) 121 (21,1) 0 61 (10,6) 394 (68,4) 120 (20,8) 1 (0,2)

Медиана продолжительности предшествующей АДТ (диапазон), мес The median duration of prior ADT (range), month 1,6 (0,03—55,3) 1,6 (0,03—198,8)

Предшествующее применение антиандрогенов, n (%) Prior administration of antiandrogen, n (%) 205 (35,8) 229 (39,9)

Медиана уровня ПСА (диапазон), нг/мл Median PSA level (range), ng/ml 5,4 (0—4823,5) 5,1 (0—19 000,0)

Оценка синдромов со стороны мочевыводящих путей по модифицированному опроснику QLQ-PR25, среднее число баллов (СО) Assessment of syndromes from the urinary tract using the modified questionnaire QLQ-PR25, the average number of points (SD) 35,2 (25,3) 35,8 (25,4)

Оценка по FACT-P, среднее число баллов (СО) Score by FACT-P, average number of points (SD) 113,9 (19,8) 112,7 (19,0)

Пункт 3 опросника BPI-SF (наихудшая боль), среднее число баллов (СО) Point 3 of the questionnaire BPI-SF (the most severe pain), average score (SD) 1,8 (2,4) 1,8 (2,3)

Оценка тяжести боли по опроснику BPI-SF, среднее число баллов (СО) Assessment of pain severity according to the BPI-SF questionnaire, average number of points (SD) 1,4 (1,8) 1,4 (1,7)

Примечание. Здесь и в табл. 2—4: АДТ — андрогендепривационная терапия; ECOG — Восточная объединенная онкологическая группа; ПСА — простатический специфический антиген; QLQ-PR25 — опросник по качеству жизни при заболеваниях предстательной железы; СО — стандартное отклонение; FACT-P — функциональная оценка противоопухолевой терапии — предстательная железа; BPI-SF — краткий опросник оценки выраженности болевого синдрома. Note. Here and in tables 2—4: ADT — androgen-deprivation therapy; ECOG —Eastern United cancer group; PSA — prostatic specific antigen; QLQ-PR25 — questionnaire on quality of life in prostate diseases; SD — standard deviation; FACT-P — functional assessment of antitumor therapy — prostate; BPI-SF — brief questionnaire to assess the severity of pain syndrome.

эффективность и токсичность комбинации энзалута-мида и АДТ у больных мГЧРПЖ, не получавших ранее гормонального лечения, в сравнении с АДТ.

В исследование ARCHES включили 1150 больных мГЧРПЖ вне зависимости от факторов прогноза течения заболевания [14]. Больных рандомизировали в соотношении 1:1 в группы АДТ + энзалутамид и АДТ + плацебо. Хотя бы 1 дозу исследуемого препарата получили 1146 больных. Демографические характеристики больных представлены в табл. 1. К моменту начала исследования применение доцетаксела в комбинации с ДДТ уже являлось стандартом лечения больных мГЧРПЖ, в связи с чем в исследование можно было включать больных, которые уже получили химиотерапию. Больных стратифицировали по наличию или отсутствию в анамнезе химиотерапии доцетакселом (не было, 1—5 циклов и 6 циклов) и по степени распространенности метастатического процесса (высокая и низкая распространенность). Высокая распространенность оценивалась по критериям CHAARTED: 4 и более костных метастаза, один из которых находится вне осевого скелета (позвоночник и кости таза), или наличие висцеральных метастазов. Из рандомизированных больных высокая распространенность метастатического процесса отмечена у 61,7 % в группе энзалутамида и у 64,8 % в группе плацебо. Доцетаксел до включения в протокол получили 17,9 и 17,7 % больных в группах энзалутамида и плацебо соответственно. Энзалутамид назначали в стандартной дозе: 160 мг перорально ежедневно. Лечение энзалутамидом и плацебо проводили непрерывно до развития радиологического прогрессирования или непереносимой токсичности.

Первичной конечной точкой являлась выживаемость без прогрессирования по данным радиологического обследования (рВБП), определенная как время с момента рандомизации до первых объективных данных радиологического прогрессирования заболевания или смерти (определена как смерть по любой причине в течение 24 нед после прекращения применения исследуемого препарата), в зависимости от того, какое событие наступит раньше. Основными вторичными конечными точками были время до ПСА-прогрессии, время до инициации новой противоопухолевой терапии (включая цитотоксическую и гормональную), частота встречаемости не поддающегося обнаружению уровня ПСА, частота развития объективного ответа, время до усугубления симптомов со стороны мочевы-водящих путей и ОВ. Другие вторичные конечные точки включали время до первого осложнения со стороны костной системы с клиническими проявлениями, время до развития кастрационной резистентности, время до ухудшения качества жизни и время до про-грессирования боли.

На момент первичного анализа данных исследования ARCHES медиана времени наблюдения за больными составила 14,4 мес. К этому моменту 377 (32,8 %) пациентов досрочно прекратили лечение, из них 135 (23,5 %) в группе энзалутамида и 242 (42,0 %) в группе плацебо. Основной причиной досрочного прекращения лечения было прогрессирова-ние заболевания (65 (11,3 %) больных в группе энзалутамида, 171 (29,7 %) больной в группе плацебо). Прогрессирование заболевания по данным радиологического обследования или смерть зарегистрированы у 91 (15,9 %) больного в группе энзалутамида и у 201

ев

u

СХ U

N СО

Ü I £

5 Ц

!; $ i ro

ca тс

o s

si S sis

^ 52

Jí

ia

s

= o &

ffis =§ ^ s § Sí i=

SE g £g g i! S

zg

100 9080 70 60 50 40 30 20 10

Энзалутамид + АДТ/Enzalutamide + ADT

Медиана, мес (95 % ДЩ/Median, months (95 % CI) Энзалутамид + Щ/Enzalutamide+ADT Не достигнуто/Not achieved

Плацебо + АДТ/ Placebo + ADT 19,0 (16,6-22,2)

Отношение рисков/Hazard ratio 0,39 (0,30-0,50)

p <0,001

Энзалутамид + АДТ/Enzalutamide + ADT 574 Плацебо + АДТ/Placebo + ADT 576

Месяцы/Months

Число пациентов в группе риска / No at risk 516 493 370 256 144 62 511 45 314 191 106 39

23 10

24

-i—

27

30

33

Рис. 1. Выживаемость без прогрессирования по данным радиологического обследования в группах энзалутамид + АДТ и плацебо + АДТ. АДТ — андрогендепривационная терапия; ДИ — доверительный интервал

Fig. 1. Progression-free survival according to radiological examination in the groups admistered enzalutamide + ADT and placebo + ADT. ADT — androgen-deprivation therapy; CI — confidence interval

0

3

9

12

15

18

21

Таблица 2. Выживаемость без прогрессирования по данным радиологического обследования в различных подгруппах больных Table 2. Progression-free survival according to radiological examination in various patient subgroups

GS

U

ex и

N СО

Подгруппа Энзалутамид + АДТ, n (С) Плацебо + АДТ, n (С)

Все пациенты All patients 574 (91) 576 (201)

Возраст, лет: Age, years <65 148 (21) 426 (70) 152 (58) 424 (143)

Географический регион, n (%): Geographic region, n (%): Европа Europe Северная Америка North America остальные страны мира other countries of the World 341 (55) 344 (122)

86 (14) 147 (22) 77 (29) 155 (50)

Состояние по шкале ECOG исходно: Initial ECOG value: 0 1 448 (67) 125 (24) 443 (146) 133 (55)

Сумма баллов по шкале Глисона при первоначальном диагнозе: Total of Gleason score at initial diagnosis: <8 <8 171 (21) 386 (65) 187 (47) 373 (151)

Локализация заболевания исходно: Localization of the disease initially: только кости bones only только мягкие ткани soft tissue only кости и мягкие ткани bones and soft tissue 268 (35) 51 (5) 217 (50) 245 (82) 45 (12) 241 (104)

Значение уровня ПСА исходно: The initial value of the PSA level: на уровне или ниже медианы equal or below the median level выше медианы above the median 293 (41) 279 (50) 305 (96) 269 (104)

Степень распространенности заболевания: Disease volume низкая low высокая high 220 (14) 354 (77) 203 (47) 373 (154)

Предшествующая терапия доцетакселом: Prior therapy with docetaxel: нет 471 (70) 474 (166)

no да yes 103 (21) 102 (35)

Предшествующее применение АДТ или орхэктомия: Prior use ofADT or orchiectomy: да 535(88) 515 (179)

yes нет no 39 (3) 61 (22) 0

Отношение рисков (95 % доверитель интервал

Hazard ratio (95 % confidence interval)

~~Г" 0,5

1,0

1,5

—Г

2,0 >

0,39 (0,30-0,50)

0,29 (0,17-0,47) 0,44 (0,33-0,58)

0,42 (0,31-0,58) 0,30 (0,16-0,57) 0,40 (0,24-0,66)

0,38 (0,29-0,51) 0,43 (0,27-0,70)

0,42 (0,25-0,70) 0,36 (0,27-0,48)

0,33 (0,22-0,49) 0,42 (0,15-1,20) 0,42 (0,30-0,60)

0,38 (0,26-0,54) 0,41 (0,30-0,58)

0,25 (0,14-0,46) 0,43 (0,33-0,57)

0,37 (0,28-0,49) 0,52 (0,30-0,89)

0,41 (0,32-0,53) 0,19 (0,06-0,62)

Примечание. С — количество событий. Note. E — No. of events.

В пользу комбинации энзалутамид + АДТ In favor of the enzalutamide + ADT combination

В пользу комбинации плацебо + АДТ In favor of the placebo + ADT combination

Таблица 3. Вторичные конечные точки исследования Table 3. Secondary endpoints of the study

Конечная точка Энзалутамид + АДТ (n = 574) Плацебо + АДТ (n = 576) Отношение рисков (95 % доверительный интервал)

Enzalutamide + ADT Placebo + ADT р

(n = 574) (n = 576) Hazard ratio (У5 % confidence interval)

Основные вторичные конечные точки The main secondary endpoints

Медиана времени до прогрессирования уровня ПСА, мес Median time before PSA progression, months НД NA НД NA 0,19 (0,13-0,26) <0,001

Медиана времени до инициации новой противоопухолевой терапии, мес Median time before initiation of new antitumor therapy, months 30,2 НД NA 0,28 (0,20-0,40) <0,001

Частота неопределяемого уровня ПСА (<0,2 нг/мл), n (%) Frequency of undetectable PSA level (<0.2 ng/ml), n (%) 348 (68,1) 89 (17,6) <0,001

Частота объективного ответа, n (%) Frequency of objective response, n (%) 147 (83,1) 116 (63,7) <0,001

Полный ответ, n (%) Complete response, n (%) 65 (36,7) 42 (23,1)

Частичный ответ, n (%) Partial response, n (%) 82 (46,3) 74 (40,7)

Стабильное заболевание, n (%) Stable disease, n (%) 17 (9,6) 43 (23,6)

Прогрессирование заболевания, n (%) Disease progression, n (%) 7(4,0) 9 (4,9)

Не применимо/Не поддается оценке Not Applicable/Not Assessable 6(3,4) 14 (7,7)

Медиана времени до усугубления симптомов со стороны мочевыводящих путей, мес Median time to worsening of urinary tract symptoms, months НД NA 16,8 0,88 (0,72-1,08) 0,2162

Медиана общей выживаемости, мес Median overall survival, months НД NA НД NA 0,81 (0,53-1,25) 0,3361

Другие вторичные конечные точки Other secondary endpoints

Медиана времени до первого явления со стороны костей с клиническими проявлениями, мес Median time till a first clinical manifestation of bones, months НД NA НД NA 0,52 (0,33-0,80) 0,0026

Медиана времени до кастрационной резистентности, мес Median time till to castration resistance, months НД NA 13,8 0,28 (0,22-0,36) <0,001

Медиана времени до ухудшения качества жизни, мес Median time till to worsened quality of life, months 11,3 11,1 0,96 (0,81-1,14) 0,6548

Медиана времени до прогрессирования боли, мес Median time to pain progression, months 8,3 8,3 0,92 (0,78-1,07) 0,2715

Предварительно установленные анализы чувствительности времени до прогрессирования боли из плана статистического анализа исхода, сообщенного пациентом Pre-established sensitivity analyses of time to pain progression from pre-established sensitivity analyses of time to pain progression from a patient statistical outcome analysis plan

Медиана времени до наихудшей боли (пункт 3), мес Median time till to worst pain (point 3), months 14,1 11,1 0,82 (0,69-0,98) 0,0322

Медиана времени до тяжести боли, мес Median time till to pain severity, months 19,4 16,8 0,79 (0,65-0,97) 0,0209

GS

U

ex и

N СО

Примечание. НД — не достигнуто. Note. NA — not achieved.

Таблица 4. Исходные характеристики пациентов Table 4. Baseline patient characteristics

Энзалутамид (n = 563)

Enzalutamide (n = 563

Стандартное лечение (n = 562)

Standard treatment (n = 562)

cs Возраст, лет:

Age, year:

DC средний 68,9 ± 8,1 68,8 ± 8,3

average

ОС ш медиана (межквартильный размах) 69,2 (63,2-74,5) 69,0 (63,6-74,5)

u median (interquartile range)

< u Регион, n (%):

- Region, n (%):

in Австралия 324 (58) 321 (57)

E Australia

о ^ Канада 97 (17) 107 (19)

at Canada

о Ирландия 38 (7) 43 (8)

N Ireland

CO Новая Зеландия 20 (4) 19 (3)

New Zeeland

Великобритания 63 (11) 50 (9)

UK

Соединенные Штаты Америки 20 (4) 22 (4)

Q. USA

^

* Запланированное раннее применение доцетаксела, n (%) 254 (45) 249 (44)

e Planned early use of docetaxel, n (%)

Степень распространенности заболевания, n (%):

Volume of disease, n (%):

высокая 291 (52) 297 (53)

high

низкая 272 (48) 265 (47)

low

Висцеральные метастазы, n (%): 62 (11) 67 (12)

Visceral metastases, n (%):

среднее количество 2,9 ± 6,9 3,1 ± 7,2

average

медиана (межквартильный размах) 1,9 (0,9-2,8) 1,9 (1,0-2,8)

median (interquartile range)

Сумма баллов по шкале Глисона, n (%):

Gleason score, n (%):

<7 152 (27) 163 (29)

8-10 335 (60) 321 (57)

данные отсутствуют 76 (13) 78 (14)

no data

Предшествующая терапия, n (%):

Previous therapy, n (%):

адъювантная АДТ adjuvant ADT 58 (10) 40 (7)

антиандрогены antiandrogens 285 (51) 316 (56)

агонист или антагонист лютеинизирующего гормона 411 (73) 418(74)

рилизинг-гормона

agonist or antagonist of luteinizing hormone releasing hormone 5 (1) 8 (1)

билатеральная орхиэктомия

bilateral orchiectomy 95 (17) 83 (15)

доцетаксел

docetaxel

(34,9 %) пациента в группе плацебо. Таким образом, добавление энзалутамида к АДТ у больных с мГЧРПЖ привело к достоверному снижению риска прогрессирования или смерти на 61 % (ОР 0,39; 95 % ДИ 0,30— 0,50; р <0,001) (рис. 1). Как видно из рис. 1, медиана рВБП в группе энзалутамид + АДТ еще не достигнута, а в группе плацебо + АДТ она составила 19 мес. При подгрупповом анализе результатов лечения выявлено достоверное увеличение выживаемости при назначении энзалутамида во всех предварительно определенных подгруппах больных, в том числе у больных, получавших и не получавших химиотерапию доцетак-селом, и у больных с высокой и низкой степенью распространенности опухолевого процесса (табл. 2).

При анализе вторичных точек исследования комбинация энзалутамид + АДТ показала достоверное преимущество перед плацебо + АДТ в отношении времени до прогрессирования по уровню ПСА, частоты снижения уровня ПСА до неопределяемых значений, частоты развития объективного ответа, времени до назначения новой противоопухолевой терапии, времени до развития первого костного осложнения и времени до развития кастрационной резистентности (табл. 3). На момент промежуточного анализа ОВ умерли только 84 больных, включенных в исследование: 39 — в группе энзалутамид + АДТ и 45 — в группе плацебо + АДТ. Медиана ОВ не достигнута ни в одной подгруппе. Комбинация энзалутамида с АДТ не приводила к ухудшению качества жизни больных по сравнению только с АДТ.

При оценке безопасности применения энзалута-мида в комбинации с АДТ не выявлено непредвиденных НЯ. Частота НЯ III—IV степеней тяжести составила 24,3 и 25,6 % в группах энзалутамида и плацебо соответственно. Серьезные НЯ, связанные с приемом препарата, зарегистрированы у 3,8 % больных в группе энзалутамид + АДТ и у 2,8 % больных в группе плацебо + АДТ. НЯ, приведшие к смерти, отмечены у 14 (2,4 %) больных в группе энзалутамида, при этом ни одно из них, по мнению исследователей, не было связано с лечением, и у 10 (1,7 %) больных в группе плацебо. Наиболее частыми побочными эффектами в обеих группах были приливы, утомляемость, артрал-гия, артериальная гипертензия. Следует отметить, что частота развития судорог не различалась в подгруппах больных, получавших энзалутамид и плацебо (0,3 %).

Таким образом, исследование ARCHES показало высокую эффективность энзалутамида в комбинации с АДТ у больных с мГЧРПЖ в отношении увеличения времени до прогрессирования заболевания. Применение энзалутамида приводило к снижению риска радиологического прогрессирования или смерти на 61 % по сравнению с плацебо. При этом добавление энзалутамида к кастрационной терапии не приводило

а

100.

50'

25

Энзалутамид / Enzalutamide

СтандартноелеченИ

Standard care

ОР 0,67 (95 % ДИ 0,52-0,86) / HR 0.67 (95 % CI 0.52-0.86) Log-rank p = 0,002

-Г"

12

Энзалутамид / Enzalutamide 563 Стандартное лечение / Standard care 562

100

18 24 30 Месяцы / Months Число пациентов в группе риска / No at risk

558 551

541 531

527 501

480 452

340 311

-г-

36

189 174

42

106 86

—I

48

45 32

5 g ^

<U üo

75

50

25

Энзалутамид / Enzalutamide

ОР 0,39 (95 % ДИ 0,33-0,47) / HR 0.39 (95 % CI 0.33-0.47) Log-rank р <0,001

—r

6

Энзалутамид / Enzalutamide 563 Стандартное лечение / Standard care 562

100

12 18 24 30 Месяцы / Months Число пациентов в группе риска / No at risk

548 486

500 395

455 322

411 249

269 161

36

146 78

42

77 44

48

34 17

Энзалутамид / Enzalutamide

ОР 0,40 (95 % ДИ 0,33-0,49) / HR 0.40 (95 % CI 0.33-0.49) Log-rank р <0,001

6

12

-г-1

18

24

Энзалутамид / Enzalutamide 563 Стандартное лечение / Standard care 562

30

Месяцы / Months Число пациентов в группе риска / No at risk 547 507 468 424 284

512

418

346

272

182

т—

36

156 96

42

84 50

48

36 17

CS

u

et u

N CO

Рис. 2. Общая выживаемость (а) и выживаемость без биохимического

(б) и клинического (в) прогрессирования. ПСА — простатический специфический антиген; ОР — отношение рисков; ДИ — доверительный интервал

Fig. 2. The overall survival (a), survival without biochemical (б), and clinical

(в) progression. PSA — specific prostatic antigen; HR — hazard ratio; CI — confidence interval

к ухудшению качества жизни больных и увеличению частоты побочных эффектов. Для оценки различий ОВ необходим более длительный период наблюдения за больными.

В другое крупное открытое рандомизированное многоцентровое исследование III фазы ENZAMET, посвященное изучению эффективности раннего назначения энзалутамида, также включали больных

75

0

0

0

0

в

0

0

CS

U

et u

N СО

Таблица 5. Общая выживаемость больных в различных подгруппах Table 5. Overall survival ofpatients in various subgroups

Подгруппа Энзалута-мид, n/N Стандартное лечение, n/N

^■BBH

n/N Standard treatment, n/N

Все пациенты All patients 102/563 143/562

Степень распространенности заболевания: Volume of disease: низкая low высокая high 22/272 80/291 46/265 97/297

Запланированное раннее применение доцетаксела: Planned early use of docetaxel: да yes нет no 52/254 50/309 55/249 88/313

Количество баллов по шкале оценки сопутствующей патологии АСЕ-27: The number of points on the assessment scale of concomitant pathology ACE-27: 2 или 3 2 or 3 0 или 1 0 or 1 31/141 71/422 42/143 101/419

Антирезорбтивная терапия: Antiresorptive therapy: да yes нет no 17/55 85/508 11/58 132/504

Регион: Region: Ирландия и Великобритания Ireknd and UK Северная Америка North America Австралия и Новая Зеландия Australia and New Zeeland 22/102 21/117 59/344 22/93 31/129 90/340

Сумма баллов по шкале Глисона: Gleason score: <7 8-10 13/152 55/335 23/163 84/321

Общее состояние по шкале ECOG: Performance status on the ECOG scale: 1 или 2 1 or 2 0 44/158 58/405 59/157 84/405

Возраст, лет: Age, year >70 <70 47/257 55/306 79/257 64/305

Висцеральные метастазы: Visceral metastases да yes нет no 18/62 84/501 18/67 125/495

Предшествующее радикальное лечение: Pre-radical treatment: да yes нет no 39/238 63/325 49/235 94/327

Отношение рисков (95 % доверительный интервал)

Hazard ratio (95 % confidence interval)

Г

-M

0,2

0,6 1,0 2,0

0,67 (0,52-0,86)

0,43 (0,26-0,72) 0,80 (0,59-1,07)

0,90 (0,62-1,31) 0,53 (0,37-0,75)

0,73 (0,46-1,16) 0,65 (0,48-0,88)

1,77 (0,83-3,77) 0,59 (0,45-0,77)

1,04 (0,57-1,88) 0,72 (0,41-1,25) 0,58 (0,42-0,81)

0,59 (0,30-1,16) 0,70 (0,50-0,96)

0,66 (0,45-0,98) 0,66 (0,47-0,92)

0,56 (0,39-0,81) 0,81 (0,56-1,15)

1,05 (0,54-2,02) 0,62 (0,47-0,82)

0,72 (0,47-1,09) 0,65 (0,47-0,89)

В пользу энзалутамида In favor of enzalutamide

р для взаимодействия

p for interaction

В пользу стандартного лечения In favor of the standard treatment

0,04

0,04

0,73

0,006

0,25

0,66

0,96

0,16

0,16

0,72

Скорректированное р

0,14

0,14

0,81

0,06

0,42

0,81

0,96

0,33

0,33

0,81

Примечание. N — число пациентов; n — число явлений. Note. N — number of patients; n — number of events.

■°fpa

Таблица 6. Нежелательные явления Table 6. Adverse events

Энзалутамид (n = 563) Стандартное лечение (n = 558)

Enzalutamide (n = 563) Standard treatment (n = 558)

Характеристика

цц^—

Любое нежелательное явление, n (%): Any adverse event, n (%):

I степени 40 (7) 77 (14)

I degree

II степени 202 (36) 230 (41)

II degree

III степени 277 (49) 194 (35)

III degree

IV степени 38 (7) 40 (7)

IV degree

V степени 6 (1) 7 (1)

V degree

CS

u <

u

N CO

Серьезное нежелательное явление: Serious adverse event:

число пациентов, n (%) 235 (42) 189 (34)

number of patients, n (%)

число явлений 385 297

number of event

частота во время лечения (95 % доверительный интервал) 0,34 (0,29—0,40) 0,33 (0,28—0,39)

frequency during treatment (95 % confidence interval)

нежелательное явление, приводящее к досрочному прекращению 33 14

лечения в любой момент времени, n

an undesirable phenomenon leading to early termination of treatment at any time, n

Нежелательное явление степени III—V, n (%): Adverse event III—V degree, n (%):

фебрильная нейтропения 37 (7) 32 (6)

febrile neutropenia

артериальная гипертензия 43 (8) 25 (4)

arterial hypertension

снижение числа нейтрофилов 31 (6) 16 (3)

neutrophil reduction

утомляемость 31 (6) 4 (1)

fatigue

обморок 20 (4) 6 (1)

fainting 13 (2) 10 (2)

хирургическая или терапевтическая процедура

surgical or therapeutic procedures

анемия 4 (1) 5 (1)

anemia

падение 6 (1) 2 (<1)

fall

тромбоэмболическое явление 4 (1) 4 (1)

thromboembolic event

острый коронарный синдром 3 (1) 4 (1)

acute coronary syndrome

инфаркт миокарда 5 (1) 2 (<1)

myocardial infarction

боль в грудной клетке по причине нарушения со стороны сердца 3 (1) 2 (<1)

chest pain due to a heart disorder

инсульт 1 (<1) 2 (<1)

stroke

судороги 2 (<1) 0

cramps

делирий 0 1 (<1)

delirium

CS

U

et

U

N СО

мГЧРПЖ, не получавших самостоятельной АДТ (допускалось применение адъювантной гормонотерапии, если она была завершена не менее, чем за 1 год до включения пациента в исследование) [15]. Больных рандомизировали в соотношении 1:1 в 2 группы: АДТ в комбинации с энзалутамидом в дозе 160 мг и АДТ в комбинации с нестероидным антиандрогеном предыдущего поколения (бикалутамид, флутамид, нилу-тамид). Терапию энзалутамидом или антиандрогеном проводили до прогрессирования или развития неприемлемой токсичности. Критерии включения больных согласно 2-й версии протокола допускали проведение 6 курсов химиотерапии доцетакселом. В связи с этим больных стратифицировали согласно применению доцетаксела (да или нет), степени распространенности метастатического процесса (высокая и низкая по критериям CHAARTED) и количеству баллов по шкале оценки сопутствующей патологии (АСЕ-27).

Первичной целью исследования ENZAMET являлась оценка влияния раннего назначения энзалутамида в комбинации с АДТ на ОВ больных мГЧРПЖ. Вторичными конечными точками протокола были выживаемость без клинического прогрессирования (по данным радиологических методов обследования и симптоматики), выживаемость без прогрессирования по данным ПСА-мониторинга и частота развития НЯ.

В исследование ENZAMET были включены 1125 больных мГЧРПЖ, их характеристики представлены в табл. 4. Высокая степень распространенности опухолевого процесса выявлена у 52 и 53 % больных в группах энзалутамида и контроля. Полный курс химиотерапии доцетакселом получили 159 (65 %) из 243 больных в группе энзалутамида и 181 (76 %) из 238 больных в группе контроля.

Первый промежуточный анализ ОВ выполнен после регистрации 245 смертей больных, включенных в исследование. При медиане наблюдения 34 мес в группе АДТ + энзалутамид умерли 102 больных, в группе АДТ + стандартный антиандроген — 143 (ОР 0,67; 95 % ДИ 0,52-0,86; р = 0,002). Трехлетняя ОВ по методу Каплана-Майера составила 80 % в группе энзалутамида и 72 % в группе контроля. Выживаемость без клинического и биохимического прогресси-рования также была достоверно лучше в группе больных, получавших энзалутамид (рис. 2).

При подгрупповом анализе было выявлено, что влияние энзалутамида на увеличение ОВ было менее значимым и статистически недостоверным у больных с высокой распространенностью метастатического процесса

и у больных, получивших химиотерапию доцетакселом (табл. 5). В то же время при анализе выживаемости без клинического прогрессирования выявлено достоверное преимущество раннего назначения энзалутамида у больных с высокой опухолевой нагрузкой и у пациентов, получивших доцетаксел. Возможно, с увеличением периода наблюдения увеличится преимущество энзалу-тамида в данных подгруппах и в отношении ОВ.

При оценке безопасности лечения частота развития НЯ III—V степеней тяжести в группе энзалутамида составила 57 %, в группе контроля — 43 % (табл. 6). Частота развития фебрильной нейтропении не различалась значимо в 2 группах лечения (37 случаев в группе энзалутамида и 32 — в группе контроля), и все случаи фебрильной нейтропении, кроме 2 (67 из 69), возникли во время раннего лечения доцетакселом. Судороги возникали чаще среди пациентов группы энзалутамида (7 по сравнению с 0). По причине судорог применение энзалутамида прекратили 6 пациентов, по причине клинического прогрессирования до явления судорог — 1. Утомляемость любой степени была более распространена при применении энзалу-тамида, чем при применении стандартного лечения (465 и 363 пациента соответственно). Утомляемость II степени (клинически значимая) была зарегистрирована у 142 (25 %) пациентов группы энзалутамида и у 80 (14 %) пациентов группы контроля.

Таким образом, комбинация энзалутамида с АДТ по данным исследования ENZAMET привела к достоверному увеличению ОВ, выживаемости без клинического и биохимического прогрессирования по сравнению со стандартной терапией (комбинация АДТ с нестероидными антиандрогенами 1-го поколения). Влияние энзалутамида на ОВ было меньше у больных, получивших химиотерапию доцетакселом. Добавление энзалутамида к АДТ было ассоциировано с некоторым увеличением частоты НЯ, в частности утомляемости и судорог.

В заключение следует отметить, что 2 крупных рандомизированных исследования ARCHES и ENZAMET продемонстрировали высокую эффективность раннего назначения энзалутамида в комбинации со стандартной АДТ у больных мГЧРПЖ, которая транслируется в увеличение ОВ и рВБП. С учетом улучшения онкологических результатов и невысокой частоты побочных реакций при применении данного препарата в ближайшее время следует ожидать включение энзалутамида в стандарты лечения больных мРПЖ, не получавших гормональной терапии.

ЛИТЕРАТУРА / REFERENCES

1. Tannock I.F., de Wit R., Berry W.R. et al. Docetaxel plus prednisone or mitoxan-trone plus prednisone for advanced prostate cancer. N Engl J Med 2004;351(15):1502-12. DOI: 10.1056/ NEJMoa040720.

2. Ryan C.J., Smith M.R., de Bono J.S. et al. Abiraterone in metastatic prostate cancer without previous chemotherapy. N Engl J Med 10;368(2):138-48.

3. Beer T.M., Armstrong A.J., Rathkopf D.E. et al. Enzalutamide in metastatic prostate cancer before chemotherapy. N Engl J Med 2014;371(5):424-33. DOI: 10.1056/ NEJMoa1405095.

4. Scher H.I., Fizazi K., Saad F. et al. Increased survival with enzalutamide in prostate cancer after chemotherapy. N Engl J Med 2012;367(13):1187-97.

DOI: 10.1056/NEJMoa1207506.

5. Fizazi K., Scher H.I., Molina A. et al. Abiraterone acetate for treatment of meta-static castration-resistant prostate cancer: final overall survival analysis of the C0U-AA-301 randomised, doubleblind, placebo-controlled phase 3 study. Lancet Oncol 2012;13(10):983-92.

DOI: 10.1016/S1470-2045(12)70379-0.

6. de Bono J.S., Oudard S., Ozguroglu M. et al. Prednisone plus cabazitaxel or mito-

xantrone for metastatic castration-resistant prostate cancer progressing after docetaxel treatment: a randomised open-label trial. Lancet 2010;376(9747):1147-54. DOI: 10.1016/S0140-6736(10)61389-X.

7. Parker C., Nilsson S., Heinrich D. et al. Alpha emitter radium-223 and survival in metastatic prostate cancer. N Engl J Med 2013;369(3):213-23. DOI: 10.1056/ NEJMoa1213755.

8. Maximum androgen blockade in advanced prostate cancer: an overview of the randomized trials. Prostate Cancer Trialist's Collaborative Group. Lancet 2000;355:1491-8.

9. Kyriakopoulos C.E., Chen YH., Carducci MA et al. Chemohormonal therapy in meta-static hormone-sensitive prostate cancer: long-term survival analysis

of the randomized phase III E3805 CHAARTED trial. J Clin Oncol 2018;36(11):1080-7. DOI: 10.1200/ JCO.2017.75.3657.

10. James N.D., Sydes M.R., Clarke N.W. et al. Addition of docetaxel, zoledronic acid, or both to first-line long-term hormone therapy in prostate cancer (STAMPEDE): survival results from an adaptive, multiarm, multistage, platform randomised controlled trial. Lancet

2016;387(10024):1163-77. DOI: 10.1016/ S0140-6736(15)01037-5.

11. Fizazi K., Tran M.P., Fein L. et al. Abiraterone acetate and prednisone in patients with newly diagnosed high risk metastatic castrate-sensitive prostate cancer (LAT-TITUDE) final overall survival analysis

of a randomized, double-blind, phase 3 trial. Lancet 2019;5:686-700.

12. James N.D., de Bono I.S., Spears M.R. et al. Abiraterone for prostate cancer not previously treated with hormone therapy. N Engl J Med 2017;377(4):338-51. DOI: 10.1056/NEJMoa1702900.

13. Hussain M., Fizazi K., Saad F. et al. Enzalutamide in men with nonmetastatic, castrate-resistant prostate cancer. N Engl J Med 2018;378:2465-74.

14. Armstrong A.J., Szmulewitz R.Z., Petry-lak D.P. et al. ARCHES: a randomized phase III study of androgen deprivation therapy with enzalutamide or placebo in men with metastatic hormone-sensitive prostate cancer. J Clin Oncol 2019. DOI: 10.1200/JC0.19.00799.

15. Davis I.D., Martin A.J., Stockler M.R.

et al. Enzalutamide with standard first-line therapy in metastatic prostate cancer. N Engl J Med 2019;381(2):121-31. DOI: 10.1056/NEJMoa1903835.

CS

u <

u

N CO

ORCID автора/ORCID of author

Б.Я. Алексеев/B.Ya. Alekseev: https://orcid.org/0000-0002-1353-2271

Конфликт интересов. Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов. Conflict of interest. The author declares no conflict of interest.

Финансирование. Исследование проведено без спонсорской поддержки. Financing. The study was performed without external funding.

Статья поступила: 05.08.2019. Принята к публикации: 20.09.2019. Article received: 05.08.2019. Accepted for publication: 20.09.2019.