CC BY
139
®
ребенка
КлУчш лекци / Clinical Lectures
УДК 616.2-022.6-053.2+615.33 ХАЙТОВИЧ H.B.
Национальный медицинский университет имени А.А. Богомольца, г. Киев
ЦЕФАЛОСПОРИНЫ ПРИ ЛЕЧЕНИИ РЕСПИРАТОРНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ В АМБУЛАТОРНО-ПОЛИКЛИНИЧЕСКОЙ
ПРАКТИКЕ ПЕДИАТРА
В настоящее время большинство назначений антибиотиков у детей делается в амбулаторной практике. В 75 % случаев антибиотики назначаются при лечении детей с респираторной патологией или заболеваниями лор-органов.
В подавляющем большинстве случаев острые респираторные заболевания (ОРЗ) у детей вызываются вирусами (грипп, парагрипп, РС-вирус и др.), неосложненные, при обычном течении они не требуют применения антибиотиков. Бактериальные осложнения острой респираторной вирусной инфекции (суперинфекция) развиваются, как правило, после 5-7-го дня заболевания и изменяют классическое его течение [1].
Необходимо учитывать, что слизисто-гнойный ринит и отрицательный результат исследования на вирусы не являются подтверждением бактериальной этиологии ОРЗ и показанием к проведению антибактериальной терапии. Применение антибиотиков при рините может быть оправданно только при высокой вероятности наличия острого синусита, о чем говорит сохранение ринита в течение 10— 14 дней в сочетании с лихорадкой, отеком лица или болью в проекции придаточных пазух.
Фарингит в большинстве случаев вызывается вирусами, сочетается с поражением слизистой других отделов дыхательных путей (ринит/ларингит/ трахеит/бронхит) и не требует назначения антибактериальной терапии, кроме случаев с доказанной или высоко вероятной ролью бета-гемолитического стрептококка в качестве возбудителя инфекции.
Для подтверждения или исключения бактериальной инфекции обычно используются так называемые маркеры бактериального воспаления — уровни лейкоцитоза > 15 • 109/л, С-реактивного белка > 30 мг/л, в последнее время — также прокальцито-нина > 2 нг/мл [2].
Абсолютными показаниями к назначению антибактериальной терапии являются: острый гнойный синусит; обострение хронического синусита; острый стрептококковый тонзиллит; острый сред-
ний отит (ОСО) у детей до 6 мес.; паратонзиллит; эпиглоттит; пневмония. Дифференцированного подхода к назначению антибактериальной терапии требуют: ОСО у детей старше 6 мес.; обострение хронического тонзиллита [1].
При назначении антибиотиков детям в амбулаторной практике используются такие принципы:
— назначать только при высоковероятной или доказанной бактериальной природе заболевания;
— выбирать антибиотики по возможности с учетом региональных данных о наиболее распространенных (вероятных) возбудителях и их резистентности;
— учитывать антибактериальную терапию, которую ребенок получал в предшествующие 2—3 мес., так как повышен риск носительства резистентной микрофлоры (8.рпеышотае, Нлп/1ыеп1ае и др.);
— использовать пероральный путь приема антибиотиков;
— не применять потенциально токсичные препараты (аминогликозиды, хлорамфеникол, сульфаниламиды, фторхинолоны);
— учитывать возрастные ограничения применения антибиотиков (например, тетрациклины — с 8 лет, фторхинолоны — с 18 лет);
— проводить коррекцию стартовой антибактериальной терапии (при отсутствии клинических признаков улучшения в течение 48—72 ч от начала терапии; в более ранние сроки — при нарастании тяжести заболевания; при развитии тяжелых нежелательных реакций; при уточнении возбудителя инфекции и его чувствительности к антибиотикам по результатам микробиологического исследования);
— отменять антибиотики при появлении данных о том, что инфекция не является бактериальной, не ожидая завершения первоначально намеченного курса терапии;
— при проведении коротких курсов антибактериальной терапии не назначать антибиотики вместе с
© Хайтович Н.В., 2013 © «Здоровье ребенка», 2013 © Заславский А.Ю., 2013
антигистаминными или противогрибковыми препаратами, иммуномодуляторами из-за отсутствия доказательств преимуществ их совместного назначения;
— по возможности не использовать жаропонижающие средства вместе с антибиотиками, так как это может скрыть отсутствие эффекта и задержать смену препарата.
Существуют определенные различия при лечении детей в условиях поликлиники и стационара, связанные с характером возбудителей и тяжестью заболевания, но основной целью, которую преследует антибактериальная терапия, является эрадикация возбудителей. В последние годы установлены основные возбудители верхних и нижних дыхательных путей у детей (Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis) и обычно лечение детей с легкими и среднетяжелыми формами заболеваний осуществляется амбулаторно. Так, при остром среднем отите частота выделения пневмококка составляет 20—40 %, гемофильной палочки — 10—30 %, моракселлы — 5—15 %; при остром синусите пневмококки обнаруживаются в 41 % случаев, гемофильная палочка — в 35 %, мо-ракселла — в 4 %, обычно в ассоциации с анаэробами (около 7 % выделенных штаммов); при обострении хронических лор-инфекций этиологическая роль анаэробных бактерий увеличивается (67 % выделенных штаммов). По данным 15 североамериканских клинических исследований, наиболее значимыми возбудителями внебольничной пневмонии являются пневмококк (20—60 %) и гемофильная палочка (3—10 %). Атипичные возбудители (микоплазмы, хламидии, легионеллы) вне эпидемических вспышек вызывают инфекции нижних дыхательных путей в 1—8 % случаев [3]. Развитие тяжелых форм заболевания с осложнениями, в том числе нозоко-миальных инфекций, которые обусловлены прежде всего грамотрицательной микрофлорой (Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter spp., Escherichia coli), нередко устойчивой к большинству антибиотиков, требует госпитализации.
Достижение эрадикации возбудителей предотвращает переход острой инфекции в хроническую, уменьшает частоту рецидивов при хронических заболеваниях, увеличивает интервал между обострениями, т.е. разрывает порочный круг инфекционного процесса и улучшает качество жизни пациента. Непременными условиями надежной эрадикации микроорганизмов при лечении инфекций респираторного тракта являются: активность антибиотика в отношении основных возбудителей; достаточные концентрации антибиотика в очаге инфекции; поддержание подавляющей рост бактерий концентрации в течение необходимого времени. Активность в отношении основных возбудителей определяется природным спектром антибиотика и уровнем приобретенной резистентности к нему микроорганизмов. Лактамные антибиотики плохо проникают в клетки макроорганизма, поэтому наиболее высокие концентрации создаются в межклеточном
пространстве, макролидные антибиотики главным образом концентрируются внутриклеточно, при этом их концентрации вне клеток могут быть недостаточными (ниже значений минимальной подавляющей концентрации (МПК) для пневмококка и гемофильной палочки). Для достижения адекватного клинического эффекта концентрации бета-лак-тамных антибиотиков в очаге инфекции должны превышать МПК, при которой происходит гибель более 90 % микроорганизмов (МПК90), в течение более 40 % времени между введениями препарата (Т > МПК90)
Наиболее часто в практике участкового педиатра выбор стартовой (эмпирической) антибактериальной терапии основывается на клинических проявлениях заболевания [4].
Среди современных антибиотиков разных групп цефалоспориновые антибиотики (в мире насчитывается около 70 [5]) занимают особенное место, с их применением связаны как большие надежды, так и определенное разочарование, что обусловлено неадекватным их применением.
В 1944 году итальянский исследователь Джузеп-пе Броту предположил, что периодическое самоочищение сточных вод в Сардинии обусловлено ингибирующей активностью особых микроорганизмов. В 1945 году был выделен гриб Cephalosporin acremonium, обладающий выраженной антибактериальной активностью в отношении грамположи-тельных и грамотрицательных микроорганизмов. В последующем, с 1955 по 1962 г., рабочая группа под руководством H. Florey и E. Abraham ведет активное изучение этого гриба и продуктов его жизнедеятельности. Была выделена бактерицидная субстанция — цефалоспорин С, которая стала исходным веществом для получения 7-аминоцефалоспориновой кислоты — структурной основы цефалоспоринов. В 1970 году врачебный мир знакомится с цефале-ксином, а в 1971 году появляется цефазолин [6].
Цефуроксим (ставший родоначальником так называемого II поколения цефалоспоринов) создан компанией Glaxo в 1970 году (патент США № 3.974.153), но использовался в парентеральной форме из-за низкой биоабсорбции, затем Glaxo синтезировала цефуроксим для перорального применения (патент США № 4.267.320 от 12 мая 1981 года), разрешен FDA в 1987 году.
В 1980 и 1982 годах появляются цефотаксим и цефтриаксон — ключевые препараты III поколения цефалоспоринов, в 1983 году — цефтазидим (имеет еще антисинегнойную активность).
Антибактериальная активность цефалоспоринов обусловлена торможением синтеза пептидоглика-на — структурной основы микробной стенки. Важно подчеркнуть, что бактерицидный эффект цефало-споринов реализуется только в процессе роста и размножения микроорганизмов, тогда как «покоящаяся» клетка неуязвима для действия антибиотиков.
К настоящему времени синтезировано 4 поколения цефалоспоринов. В основу деления цефало-
споринов на поколения, или генерации, положена их антимикробная активность, при этом каждая генерация имеет ключевой препарат, с которым ассоциируется то или иное поколение и который служит как бы образцом для создания лекарств-прототипов (табл. 1). В ряду от I к III поколению для цефалоспо-ринов характерна тенденция к расширению спектра и повышению уровня антимикробной активности в отношении грамотрицательных бактерий при некотором снижении активности в отношении грампо-ложительных микроорганизмов.
По уровню пневмококковой активности цефало-спорины I поколения уступают аминопеницилли-нам, хотя они активны в отношении S.pneumoniae, а также в отношении Staphylococcus spp., но лишь ме-тициллинчувствительных. К этой группе относятся препараты как для парентерального введения (це-фазолин, цефрадин), так и для приема внутрь (це-фалексин, цефадроксил). Антимикробный спектр пероральных и парентеральных цефалоспоринов I поколения во многом схож, однако парентеральные превосходят по своей активности пероральные препараты.
Эти препараты стойкие к действию стафилококковой бета-лактамазы, но гидролизируются бета-лактамазами грамотрицательных бактерий (Escherichia coli, Salmonella spp., Schigella spp., Proteus mirabilis), в отношении которых активность значительно ограничена. Препараты этой группы не активны в отношении атипичных микроорганизмов.
Основным показанием для пероральных цефа-лоспоринов I поколения являются стрептококковые или стафилококковые инфекции. Цефадроксил и цефалексин являются альтернативой природным пенициллинам и аминопенициллинам при лечении стрептококкового тонзиллита, а также основными средствами для лечения неосложненных инфекций кожи и мягких тканей в амбулаторных условиях. Эти препараты эффективны также при лечении острого гнойного артрита, в этиологии которого доминируют стафилококки. Из пероральных це-фалоспоринов I поколения предпочтение отдается цефадроксилу, так как при равной антимикробной активности in vitro он имеет преимущество по сравнению с цефалексином в удобстве дозирования (с интервалом 12 часов в отличие от цефалексина, который назначается каждые 6 часов).
Устойчивость микроорганизмов к действию цефалоспоринов может быть связана с одним из следующих механизмов: видоизменением (модификацией) пептидогликана, снижением эффективности цефалоспоринов; гидролизной активацией антибиотиков (бета-лактамазами); нарушением проницаемости внесенных структур микробной клетки и затруднением связывания антибиотика с пептидо-гликанами.
Цефалоспорины II поколения имеют более высокую активность в отношении грамотрицательных бактерий (в сравнении с препаратами предыдущей группы), особенно H.influenz,aе, а также более устой-
чивы к действию бета-лактамаз. При этом сохраняется высокая активность к грамположительным бактериям. К препаратам этой группы для парентерального введения относятся цефуроксим, цефок-ситин, цефамандол, для перорального введения — цефуроксима аксетил, цефаклор.
Безусловным лидером II поколения среди пе-роральных препаратов является молекула це-фуроксима. При сходном с цефаклором антимикробном спектре цефуроксим более активен в отношении StKptococcus spp. и Staphylococcus spp. Цефуроксим также более активен в отношении M.catarrhalis и Haemophylus spp., так как устойчив к гидролизу их бета-лактамазами, цефаклор этими ферментами разрушается.
Цефуроксима аксетил является пролекарством и при приеме внутрь метаболизируется в стенке кишки до активного соединения — цефуроксима. Биодоступность цефуроксима аксетила увеличивается после приема пищи.
Показания к использованию: фарингит (тонзиллит); острый средний отит; синусит; острый бронхит; пневмония, неосложненная инфекция кожи (фолликулит, импетиго, эризипелас, целлюлит, фурункул, карбункул); неосложненная инфекция мочевой системы (пиелонефрит, цистит); болезнь Лайма.
При лечении стрептококкового тонзиллита це-фуроксима аксетил показан в случае наличия бактерий, которые продуцируют бета-лактамазу; если недавно использовалась антибиотикотерапия; при рецидивирующем стрептококковом тонзиллите и в случае неудачи эрадикации бета-гемолитического стрептококка группы А или отсутствия эффекта от пенициллина; при наличии сопутствующих заболеваний, аллергии на пенициллины [7].
Цефуроксим рекомендуется в лечении хронического аденоидита в случае аллергии на пеницилли-ны [8].
Базовыми препаратами III поколения являются цефотаксим и цефтриаксон, спектр их антибактериальной активности практически идентичен. Для них характерна высокая активность в отношении Streptococcus spp., причем та часть пневмококков, которые устойчивы к пенициллину, чувствительны к цефотаксиму и цефтриаксону. Важно, что они активны в отношении S.aureus, кроме MRSA-штаммов. Другие актуальные для заболеваний органов дыхания патогены — H.influenzae и Mxatarrhalis абсолютно беззащитны перед цефалоспоринами III поколения, так же как и все представители семейства Enterobacteriacaeae, включая те, что продуцируют бета-лактамазы широкого спектра. Представители III поколения активны в отношении менингококков. При этом они способны проникать через гематоэнцефалический барьер, создавать терапевтические концентрации в спинномозговой жидкости. Цефалоспорины III поколения активны в отношении гонококков. Цефтазидим и цефопера-зон стоят особняком в группе цефалоспоринов III
Таблица 1. Сравнительная антимикробная активность цефалоспориновых антибиотиков [9]
Поколение антибиотика Чувствительность микроорганизмов
Грамположительные микроорганизмы Грамотрицательные микроорганизмы
I (цефазолин, цефалексин) ++++ Sreptococcus spp. (S.pyogenes, S.pneumoniae, MS Staphylococcus spp.) + E.coli, Shigella spp., Salmonella spp., P.mirabilis
II (цефуроксим) +++ Sreptococcus spp. (S.pyogenes, S.pneumoniae, MS Staphylococcus spp.) ++ M.catarrhalis, Haemophilus spp., E.coli, P.mirabilis, а также Klebsiella spp., P.vulgaris, C.diversus
III (цефтриаксон, цефтазидим) + Sreptococcus spp. (S.pyogenes, S.pneumoniae, MS Staphylococcus spp.) +++ Семейство Enterobacteriaceae, включая микроорганизмы, продуцирующие беталактамазы широкого спектра
IV (цефепим) ++ Sreptococcus spp. (S.pyogenes, S.pneumoniae, MS Staphylococcus spp.) ++++ Enterobacteriaceae + P.aeruginoza, продуцирующие бета-лактамазы широкого и расширенного спектра
поколения. Их отличает от вышеназванных препаратов активность (особенно цефтазидима) в отношении Р.aemgimzд, что чрезвычайно важно при ку-рации больных с госпитальными инфекциями. Они также создают клинически значимые концентрации в спинномозговой жидкости. Говоря о представителях III поколения цефалоспоринов, следует обратить внимание на наличие в их семействе ингибито-розащищенных цефалоспоринов — цефоперазона/ сульбактама и цефтриаксона/сульбактама. Благодаря соотношению двух компонентов удается достичь инактивации большинства бета-лактамаз расширенного спектра, которые в первую очередь выделяют Enterobacteriaceae, Acinetobacter spp., B.fragilis.
В связи с расширенной антимикробной активностью представителей III поколения цефалоспо-ринов их применение в педиатрической практике не всегда оправданно.
При внебольничных респираторных инфекциях верхних и нижних дыхательных путей значение пе-роральных цефалоспоринов III поколения ограниченно.
Говоря о побочных эффектах цефалоспоринов III поколения, следует учитывать их способность повышать активность трансаминаз, а высокие дозы цефтриаксона могут вызвать холестаз и псевдохоле-литиаз. Цефтриаксон, цефотаксим нарушают выработку и всасывание витамина К из-за подавления кишечной микрофлоры, что вызывает нарушение свертывания крови, поэтому пациентам, принимающим ацетилсалициловую кислоту, антикоагулянты, это следует учитывать [10, 11].
Все пероральные цефалоспорины III генерации характеризуются более длительным (по сравнению с препаратами I—II генерации) периодом полувыведения, поэтому могут приниматься каждые 12—24 ч.
Цефалоспорины IV поколения по сравнению с тремя предыдущими генерациями имеют сбалансированный антимикробный спектр: объедине-
ние активности цефалоспоринов I—II генераций к грамположительным бактериям (метициллинчув-ствительным стафило-, стрепто-, певмококкам) и некоторым анаэробам с высокой активностью це-фалоспоринов III генерации. Эта группа представлена парентеральными препаратами цефепимом, цефпиромом. Ключевой препарат IV поколения — цефепим. Главными отличительными чертами от цефалоспоринов III поколения являются повышенная способность проникать через внешнюю мембрану грамотрицательных бактерий и определенная устойчивость к гидролизу хромосомными бета-лактамазами класса С. Цефепим, сохраняя антимикробное свойство предыдущего поколения, проявляет значительно большую активность в отношении Р.аeruginozд. Его логичнее всего применять при тяжелых нозокомиальных инфекциях, вызванных полирезистентной флорой, инфекциях на фоне иммунодефицитных состояний, тяжелых инфекциях дыхательной системы — абсцессе легкого, эмпиеме плевры.
Цефалоспорины всех генераций имеют преимущественно почечный путь элиминации, поэтому при нарушении функции почек следует уменьшать дозу препаратов.
Таким образом, создание и внедрение в клиническую практику антибиотиков класса цефало-споринов явилось одним из важнейших событий в истории химиотерапии бактериальных инфекций. Представители этого класса остаются одними из самых назначаемых во многих странах мира.
Сравнительное изучение бактериологической активности цефалоспоринов разных генераций по отношению к бактериям, выделяемым при брон-холегочных заболеваниях у детей, позволило установить высокую бактериологическую активность цефалоспоринов II поколения. При этом отсутствует существенная разница в активности парентеральных и пероральных форм антибиотиков по
отношению к основным этиологически значимым микроорганизмам при данной патологии. Все это обосновывает применение пероральных форм це-фалоспориновых антибиотиков II генерации при бронхолегочных заболеваниях, в том числе при не-осложненных острых пневмониях у детей. Цефу-роксима аксетил эффективен при лечении острого среднего отита у детей в 93 % случаев, синусита — в 89 %, тонзиллофарингита — в 97 %, негоспитальной пневмонии — в 92 % [12, 13].
Цефуроксима аксетил (Зиннат™) — это единственный цефалоспорин II поколения, устойчивый к бета-лактамазам, поэтому активен в отношении не только E.coli, но и Klebsiella spp., которые активно продуцируют бета-лактамазы широкого спектра, следовательно, он высокоэффективен при инфекциях мочевыводящих путей.
Применяя цефуроксим в лечении тяжелых форм заболевания, можно использовать так называемую ступенчатую (этапную) терапию. При этом в период выраженного токсикоза цефуроксим назначается парентерально (Зинацеф™), а при снижении интенсивности инфекционно-воспалительных проявлений терапия продолжается пероральной формой препарата (Зиннат™).
Цефуроксима аксетил отличается хорошим профилем безопасности. В сравнении с цефалоспори-нами III поколения (цефподоксима проксетил и цефиксим) с ним связано наименьшее количество побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта [12].
Для детей в амбулаторных условиях следует использовать суспензию Зиннат™, которую легко можно приготовить из гранул, расфасованных специально для одного приема в пакетики (саше) по 125 мг или во флаконы (125 мг/5 мл, 100 мл).
Применение форм антибиотиков для 1-2-кратного приема в сутки оказывает положительное влияние на соблюдение пациентами предписаний врача. Одно-двукратный прием антибиотика удобен и
для родителей ребенка: чаще соблюдается правильный режим дозирования, ниже вероятность пропуска приема препарата.
Список литературы
1. Баранов А.А., Богомильский М.Р., Волков И.К. Практические рекомендации по применению антибиотиков у детей в амбулаторной практике // Здоров 'я Украши. — 2008. — 10(1). — 21-24.
2. Таточенко В.К. Антибиотики в арсенале участкового педиатра для лечения болезней органов дыхания // Лечащий врач. — 2009; http://www.lvrach.ru/2009/06/9784082/?format=pr
3. Bartlett J.G., Mundy L.M. Community-acquired pneumonia // New England Journal of Medicine. — 1995. — 333. — 161824.
4. Белобородова Н.В. Алгоритмы антибиотикотерапии рецидивирующих инфекций дыхательных и мочевыводящих путей у детей // Здоровье ребенка. — 2009. — 1(16); http://www.mifua. com/archive/article/7952
5. Самсыгина Г.А. Цефалоспорины в педиатрии // В мире лекарств. — 2000. — № 1; http://medi.ru/doc/7200104.htm
6. Мостовой Ю.М. Цефалоспорины: разочарования и оптимизм // Новости медицины и фармации. — 2011. — 19 (391); http://www.mifua.com/archive/article/22886
7. Brook I. Overcoming penicillin failures in the treatment of Group A streptococcal pharyngotonsillitis // International Journal of Pediatric Otorhinolaryngology. — 2007. — V. 71, 10. — 1501-1508.
8. Marzouk H., Aynehchi B., Thakkar P. et al. The utility of nasopharyngeal culture in the management of chronic adenoiditis // Int. J. Pediatr. Otorhinolaryngol. — 2012 Oct. — 76(10). — 1413-5.
9. Periti P. Introduction: cephalosporin generations // J. Chemother. — 1996Feb. — 8 (Suppl. 2). — 36.
10. Инструкция к медицинскому применению препарата Цефтриаксон.
11. Инструкция к медицинскому применению препарата Цефотаксим.
12. Scott L.J. et al. Cefuroxime Axetil An Updated Review of its Use in the Management of Bacterial Infections // Goa Drugs. — 2001. — 61 (10). — 1455-1500.
13. Brook I. Use of oral cephalosporins in the treatment of acute otitis media in children // International Journal of Antimicrobial Agents. — 2004. — 24. — 18-23.
Статья печатается при поддержке компании
ГлаксоСмитКляйн ZNNT/10/UA/19.02.2012/7255 Получено 19.02.13 □
