CC BY
95
Огляд л1тератури
УДК 616.2-022:576.8-053.2 ВЕРТЕГЕЛ A.A., ОВЧАРЕНКО A.C.
Запорожская медицинская академия последипломного образования
ПОДХОДЫ К АНТИБАКТЕРИАЛЬНОЙ ТЕРАПИИ ДЕТЕЙ В ЭПОХУ АНТИБИОТИКОРЕЗИСТЕНТНОСТИ
Резюме. В статье приведены современные сведения об особенностях антибактериальной терапии у детей. Представлены данные исследований о развитии резистентности микроорганизмов к антибиотикам, рациональных подходах к использованию антибактериальных препаратов у детей.
Ключевые слова: дети, антибиотики, резистентность, амоксициллин/клавуланат.
В настоящее время основой лечения заболеваний инфекционной этиологии является антимикробная терапия. Наиболее часто с этой целью используются препараты, направленные против бактерий, — бактерицидные или бактериостатические антибиотики. Данные лекарственные средства были разработаны и разрабатываются, чтобы уничтожать микроорганизмы, являющиеся или ставшие патогенными для человека. Однако на протяжении нескольких десятилетий «эры антибиотиков» представители микробной флоры продемонстрировали способность быстро приспосабливаться к непривычным, неблагоприятным для себя условиям и, согласно законам эволюции и естественного отбора, сформировали устойчивость (резистентность) к антибактериальным препаратам, постепенно приводя к снижению их эффективности.
Данный феномен привел не только к необходимости постоянно синтезировать новые формулы активных веществ и дополнительным затратам на здравоохранение, но и к гораздо более серьезным последствиям — повышению заболеваемости антибиотикоустойчивыми штаммами бактерий, более длительной госпитализации и увеличению смертности от заболеваний, вызванных резистентной флорой [1]. Так, по данным S.E. Cosgrave (2006), смертность пациентов, инфицированных резистентными бактериями, возрастает в 2,12 раза [2].
При этом следует учитывать, что неблагоприятные клинические исходы связаны не с повышенной вирулентностью антибиотикоустойчивых микробов, а с более поздним началом адекватной антибактериальной терапии [3]. Сложившаяся ситуация требует от медицинских работников постоянного обновления знаний и умений в отношении правильного выбора и рационального использования антибиотиков.
Резистентные штаммы микроорганизмов активно распространяются в окружающем мире, и в настоящее
время колонизация антибиотикоустойчивыми бактериями уже не является уделом только тех людей, которые длительно находятся в условиях стационарных клиник или продолжительное время получают антибиотики. Так, у 5 % здоровых школьников на слизистой носа были обнаружены мультирезистентные стафилококки, а у 8,3 % — пенициллинустойчивые Streptococcus pneumoniae [4]. Таким образом, распространенность резистентной микрофлоры значительно шире, чем просто места наибольшего использования антибактериальных средств (больницы, стационары).
В настоящий момент рассматриваются два механизма формирования бактерий, устойчивых к антибиотикам. Первый заключается в том, что антибио-тикорезистентная микрофлора вначале развивается в больницах, а затем распространяется среди остального населения [5].
Согласно второму предположению, антибиотико-резистентная микрофлора является частью эндогенной флоры человека, которая активируется при использовании антибиотиков, а затем колонизирует окружающие организмы [6]. Вполне вероятен вариант, что эти два механизма существуют параллельно.
Антибиотикорезистентность некоторых бактерий
Современные тенденции развития антибиотикоре-зистентности бактерий можно рассмотреть на примерах нескольких наиболее распространенных возбудителей заболеваний органов дыхания у детей.
Staphylococcus aureus. Резистентные штаммы данного микроорганизма весьма распространены и составляют до 50 % в Европе и 55 % в США, что послужило причиной возникновения 5 пандемий: бразильской, венгерской, иберийской, японской и педиатрической [7]. Выделение отдельной педиатрической пандемии
23
www.pediatric.mif-ua.com
показательно с позиций безусловной важности рациональной антибиотикотерапии именно в детском возрасте.
В качестве новой угрозы рассматривается способность метициллинрезистентных стафилококков развиваться у животных, которые проживают рядом с человеком, — лошадей, свиней, шиншилл, летучих мышей, попугаев, что приводит к заражению человека [8].
Для уменьшения развития резистентных стафилококков рекомендуется ограничить использование цефалоспоринов 3-го поколения, макролидов, пени-циллинов, аминогликозидов широкого спектра, клин-дамицина [9—12].
Enterococci, E.faecalis, E.faecium. Данные микроорганизмы являются причиной госпитальных инфекций — бактериемии, заболеваний мочевого тракта, послеоперационных осложнений. И хотя эти бактерии напрямую не вызывают поражений органов дыхания, они расцениваются как важный резервуар генетической информации о способности приобретать устойчивость для грамположительных бактерий, в том числе пневмококков [7]. Поэтому, назначая антибактериальное средство, врач должен учитывать и необходимость воздействия на данные микроорганизмы, к тому же обладающие способностью активно продуцировать ß-лактамазы [13, 14].
Streptococcus pyogenes. Является причиной тяжелых инвазивных инфекций — стрептококкового токсического шока, бактериемии, менингита. Резистентность к антибиотикам слабая, однако растет устойчивость к макролидам. Пока не известны S.pyogenes, устойчивые к пенициллинам [7].
Moraxella catarrhalis. Данный микроорганизм — причина инфекций верхних (отит, синусит, ларингит) и нижних (бронхит, пневмония) дыхательных путей, конъюнктивита, реже — кардита, сепсиса, остеомиелита, артрита. Около 92 % моракселл вырабатывают ß-лактамазы [7].
Haemophilus influenzae. Этиологический фактор менингитов, бактериемий, пневмоний, эпиглоттитов, средних отитов, синуситов, обострений хронических бронхитов. Текущая устойчивость данной бактерии включает способность к продукции ß-лактамаз и удалению из бактериальной клетки макролидов и азали-дов. У 65 % детей, лечившихся амбулаторно по поводу острых респираторных заболеваний, выделены штаммы H.influenzae, из которых 41 % продуцировали ß-лактамазы
[15]. Выявлены мутантные формы H.influenzae, устойчивые к ингибиторам ß-лактамаз и цефалоспоринам [7].
Streptococcus pneumoniae. До 1974 года все пневмококки были чувствительны к пенициллинам и цефалоспо-ринам. С 1993 по 1996 г. устойчивость к пенициллинам возросла с 14 до 21 %, к цефтриаксону — с 3,1 до 9,3 %
[16]. Важным фактором риска формирования резистентных S.pneumoniae является широкое использование це-фалоспоринов [17].
Кроме нерационального использования цефалоспо-ринов, неудачи в терапии заболеваний органов дыхания, вызванных S.pneumoniae, связаны с их устойчивостью к макролидам [18].
За последние 10 лет в Германии возросла устойчивость S.pneumoniae и M.catarrhalis к пенициллинам, S.pneumoniae и H.influenzae — к эритромицину и почти в 3 раза — к цефаклору [19].
В целом формирование антибиотикорезистентных штаммов микроорганизмов является реальной угрозой существованию самой антибактериальной терапии.
Подходы к рациональной антибиотикотерапии. Амоксициллин
По мнению J. Stephenson (1996), защитить детей от резистентных бактерий может только рациональное использование антибиотиков [20].
Наглядным примером этого является опыт Финляндии и Японии, где повышение использования ма-кролидных антибиотиков (эритромицина, азитроми-цина, кларитромицина) для лечения стрептококковых фарингитов привело к росту резистентности бактерий в 50 % случаев. После образовательной программы, направленной на стартовое использование пеницил-линов, резистентность снизилась до 10 % [21, 22]. То же имело место и в США в отношении резистентных S.pneumoniae [23].
Как видно из приведенных примеров, залогом успешного снижения устойчивости явилось использование в качестве препаратов стартовой противо-микробной терапии антибиотиков пенициллинового ряда, в частности амоксициллина. Данный антибиотик обладает качествами, которые необходимы для средства антибактериальной терапии первой линии у детей: широким спектром действия на грамположительную (Staphylococcus spp., Streptococcus spp.) и грамотрицатель-ную (Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis) флору [24], бактерицидным эффектом, созданием терапевтических концентраций в очагах воспаления, высокой безопасностью и хорошей переносимостью.
Амоксициллин является антибиотиком выбора с высокой эффективностью в отношении пневмококков в сравнении с пероральными цефалоспоринами [25].
Эти характеристики амоксициллина способствовали тому, что в отечественных национальных протоколах по лечению бактериальных осложнений гриппа, острых респираторных вирусных инфекций и пневмоний у детей именно данный антибиотик выступает в качестве стартового препарата.
Так, Приказ МЗ Украины от 09.07.2004 № 354 «Про затвердження Протоколiв дiагностики та л^вання шфекцшних хвороб у дггей» указывает: «Обычно используют пенициллин, аминопенициллины, особенно те, которые защищены от действия бета-лактамаз микробов клавулановой кислотой или сульбактамом, це-фалоспорины, макролиды» [26].
Соблюдение этих терапевтических схем дает возможность рационально использовать антибиотики и снижать вероятность формирования резистентных штаммов при сохранении высокого уровня клинической эффективности.
В Кокрейновском обзоре S.K. Kabra et al. (2006) указывают на предпочтительность амоксициллина для амбулаторного и стационарного лечения пневмоний [28].
(^ъкюоЬье
^¿Г/ребёнка
5(26) • 2010
Огляд лттератури
E. Malek и P. Lebecque (2007) считают, что амоксицил-лин — это антибиотик выбора с высокой эффективностью в отношении пневмококков, в том числе по сравнению с пероральными цефалоспоринами [25].
Применение амоксициллина ограничивает развитие устойчивости к нему микроорганизмов, связанное с выработкой b-лактамаз и модификацией пенициллин-связывающего белка.
Факторы риска формирования резистентных штаммов
К факторам риска развития устойчивости к антибиотикам и колонизации резистентной флорой относятся:
1) возраст детей до 2 лет [29];
2) белая раса [30];
3) посещение детских организованных коллективов [31];
4) недавнее (3—5 месяцев) использование антибиотиков [32].
Последний пункт имеет прямое отношение к рациональной антибактериальной терапии. Доказано, что использование у детей любых b-лактамных антибиотиков (в том числе цефалоспоринов) приводит к повышению устойчивости микроорганизмов и способствует формированию резистентных штаммов в течение 2 недель после отмены препарата. Чувствительность к антибиотикам восстанавливается через 12 недель после прекращения терапии [33].
Поэтому, по мнению A. Chung et al. (2007), «эффект амоксициллина краткосрочен, но достаточен, чтобы поддерживать высокий уровень устойчивости к антибиотикам у населения. В тех немногих случаях, когда необходимо использовать антибиотик чаще чем 1 раз в 3 месяца, необходимо выбрать один (например, амокси-циллин/клавуланат), который ингибирует b-лактамазы, вместо того чтобы продолжать дальнейший прием амок-сициллина...» [34].
Таким образом, использование амоксициллина, защищенного от действия b-лактамаз бактерий клавула-новой кислотой, дает возможность не только излечить заболевание, но и уничтожить устойчивые штаммы микроорганизмов, что в современных условиях растущей антибиотикорезистентности ставит амоксициллин/ клавуланат на позицию антибиотика первой линии. Данный подход по преодолению устойчивости подтверждается результатами многочисленных исследований в различных клиниках мира.
Рациональная антибиотикотерапия. Амоксициллин/клавуланат
D. Greenberg et al. (2008) показали, что амоксицил-лин/клавуланат в меньшей степени, чем цефалоспори-ны и макролиды, вызывал антибиотикорезистентность, особенно при применении в высоких дозах. Более того, после применения амоксициллина/клавуланата ранее устойчивые штаммы пневмококка вновь становились чувствительными к амоксициллину [35]. По данным T. Jaecklin et al. (2006), в настоящий момент H.influenzae и M.catarrhalis сохраняют 100% чувствительность к амок-сициллину/клавуланату [36].
При сравнении противомикробной активности защищенного (амоксициллин/клавуланат) и незащищенного амоксициллина первый показал двухкратное уменьшение числа колоний b-лактамазопродуцирую-щих микробов, четырехкратное уменьшение числа микробов, выделенных из тканей аденоидов, десятикратное снижение числа колониеобразующих единиц на 1 грамм ткани аденоидов [37].
Результаты исследований A.P. Sclafani et al. (1998) также поддерживают выбор амоксициллина/клавула-ната как препарата, активного в отношении полимикробных колоний S.aureus, H.influenzae, анаэробов и продуцентов b-лактамаз [38]. Эффективной является ступенчатая монотерапия амоксициллином/клавулана-том тяжелых и очень тяжелых пневмоний с гипоксемией у детей в возрасте от 2 месяцев до 5 лет [39].
Сформировав на основании клинических исследований так называемый рейтинг чувствительности микрофлоры к антибиотикам, S. Srifuengfung et al. (2008) показали, что наиболее активным в отношении пневмококков является амоксициллин/клавуланат (к нему чувствительны от 97,2 до 98,5 % микробов), затем следуют левофлоксацин (90,7—92,4 %), применение которого в детском возрасте не рекомендуется, и цефтриак-сон (87,1—89,4 %), существующий только в форме для парентерального введения. Низкая чувствительность установлена для азитромицина, кларитромицина, цеф-динира (пероральный цефалоспорин 3-го поколения), клиндамицина [19].
G.E. Stein et al. (2007) установили, что пневмококки, которые устойчивы к азитромицину, остаются высокочувствительными к амоксициллину/клавуланату [40].
Способность амоксициллина/клавуланата действо -вать бактерицидно на большинство штаммов, вырабатывающих b-лактамазы, привела к тому, что, по мнению R. Dagan et al. (2006), данный антибиотик менее всего вызывает развитие устойчивости микроорганизмов. Чаще всего устойчивость микрофлоры, считают авторы, вызывают пероральные цефалоспорины и ази-тромицин [41].
В результате исследования у детей влияния цефалоспоринов на штаммы пневмококка, устойчивые к пени-циллинам, амоксициллину и эритромицину, оказалось, что данный возбудитель был абсолютно нечувствителен к пероральным цефалоспоринам 2-го и 3-го поколений (цефподоксиму, цефуроксиму, цефиксиму) [42].
В метаанализе, проведенном J.D. Courter et al. (2010), показано, что при лечении детей с острым средним отитом амоксициллин/клавуланат демонстрирует наиболее высокие результаты эффективности в сравнении с цефтриаксо-ном и макролидами [43]. А A. Canut et al. (2009) указывают, что при данном заболевании амоксициллин/клавуланат более эффективен, чем пероральные цефалоспорины 2-го поколения [44]. У детей с рекуррентными острыми отитами эффективность амоксициллина/клавуланата идентична гатифлоксацину — респираторному фторхинолону нового поколения [45] и выше, чем у азитромицина [46].
Амоксициллин/клавуланат является средством первой линии для лечения острых бактериальных синуситов у детей [47].
www.pediatric.mif-ua.com
25
При исследовании C.J. Harrison et al. (2009) чувствительности Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae и Moraxella catarrhalis к антибиотикам различных групп у детей установлено, что пероральный амоксициллин/ клавуланат более эффективен, чем пероральные цефа-лоспорины 2—3-го поколения (цефуроксим аксетил, цефиксим, цефдинир, цефаклор, цефпрозил), в отношении эрадикации данных микроорганизмов [48]. Поэтому амоксициллин/клавуланат является одним из наиболее эффективных антибиотиков для лечения вне-больничных пневмоний [49].
В отношении анаэробных бактерий амоксициллин/ клавуланат более эффективен, чем цефокситин и мок-сифлоксацин [50].
Заключение
Таким образом, эффективность антибиотикотерапии обусловлена правильной стратегией и тактикой назначения антибактериальных средств и выбором оптимального препарата [51], который способен как продемонстрировать высокую клиническую эффективность, так и препятствовать селекции резистентных штаммов.
Всемирная организация здравоохранения настоятельно рекомендует сосредоточить усилия по борьбе с резистентностью и ее профилактике на четырех основных направлениях:
Вертегел А.О., Овчаренко A.C.
Запор1зька мелична акалем1я п!слядипломноI освпи
тдходи до антибактер1альноТ терапи д1тей в епоху антибютикорезистентност
Резюме. У статп наведеш сучасш вщомосп про особли-вост антибактер1ально1 терапи у дией. Представлеш даш дослщжень про розвиток резистентност м1крооргашзм1в до антибютиыв, рацюнальш пщходи до використання ан-тибактер1альних препаратав у дией.
Ключовi слова: дти, антибютики, резистентшсть, амоксицилш/клавуланат.
— эпиднадзор за устойчивостью к противомикроб-ным препаратам;
— рациональное использование антибиотиков, в том числе образование работников здравоохранения и населения в области надлежащего использования антибиотиков;
— принятие или усиление законодательства в отношении прекращения продажи антибиотиков без рецептов;
— строгое соблюдение мер по профилактике инфекций и инфекционному контролю, в том числе принятие мер по соблюдению чистоты рук, особенно в медицинских учреждениях.
Успешная борьба против микроорганизмов с множественной лекарственной устойчивостью документально регистрируется во многих странах, а существующие и хорошо известные меры по профилактике инфекций и инфекционному контролю при их строгом и систематическом соблюдении могут способствовать эффективному уменьшению масштабов передачи микроорганизмов с множественной лекарственной устойчивостью.
Список литературы находится в редакции Получено 01.10.09 AGMT/10/UA/24.09.2010/3969 Печатается при поддержке «ГлаксоСмитКляйн» □
Vertegel A.A., Ovcharenko L.S.
Zaporozhye Medical Academy of Postgraduate Education, Ukraine
THE APPROACHES TO CHILDREN ANTIBACTERIAL THERAPY IN EPOCH OF ANTIBIOTIC RESISTANCE
Summary. The modern information about the features of antibacterial therapy in children in the review is showed. There are presented the researches data on development of microorganisms resistance to the antibiotics, to the rational approaches to the use of antibacterial preparations in children.
Key words: children, antibiotics, resistance, amoxicillin/ clavulanate.
(^ъкюоЬье
^¿Г/ребёнка
