Трёхкомпонентный синтез и биологическая активность 2-хлоропиридин-3,4-дикарбонитрилов Текст научной статьи по специальности «Химические науки»

К. В. Липин, В. Н. Максимова, О. В. Ершов, О. Е. Насакин,

Л. Ф. Саттарова, Б. П. Струнин, В. А. Антипов, П. А. Гуревич

ТРЁХКОМПОНЕНТНЫЙ СИНТЕЗ И БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ 2-ХЛОРОПИРИДИН-3,4-ДИКАРБОНИТРИЛОВ

Ключевые слова: 2-хлорпиридины, тетрацианоэтилен, кетоны, биологическая активность, трёхкомпонентные реакции.

Разработан трёхкомпонентный метод синтеза 2-хлорпиридин-3,4-дикарбонитрилов и исследована их биологическая активность.

Keywords: 2-Chloropyridine, Tetracyanoethylene, Ketones, Biological Activity, Three-

Component Reactions.

The three-componental method of synthesis of 2-Chloropyridine-3,4-dicarbonitriles is developed and their biological activity is investigated.

Шестичленные гетероциклы, в частности пиридин и его гидрированные аналоги, занимают десятую долю всего ассортимента лекарственных препаратов. Направленный синтез полифункциональных производных пиридина зачастую связан с многостадийными трудоёмкими операциями и невысокими выходами, поэтому актуальна задача поиска новых реагентов для формирования пиридинового кольца с заданным расположением и природой функциональных групп и углеводородных заместителей. Кроме того, поиск новых путей синтеза и модификации шестичленных азотсодержащих гетероциклов является одной из приоритетных задач, стоящих перед современной фармацевтикой.

Известно, что соляная кислота является эффективным катализатором при синтезе тетрацианоалканонов, образующихся при реакции тетрацианоэтилена с различными кетонами [1,2]. В работе [3] показано, что при действии избытка галогеноводородной кислоты на тетрацианоэтилированные кетоны происходит образование 2-галогенопиридин-3,4-дикарбонитрилов. Данные предпосылки позволяют сделать вывод о возможности проведения трёхкомпонентной реакции.

Для выполнения запланированного исследования использовали алифатические циклические кетоны - циклопентанон, циклогептанон, и один жирноароматический кетон -пропиофенон. Найдено, что проведение взаимодействия в системе кетон - тетрацианоэти-лен - хлороводородная кислота приводит к замещённым 2-хлоропиридин-3,4-дикарбонитрилам 2а-в с выходами 68-89%.

В качестве растворителей в данном синтезе использованы химически инертные по отношению к тетрацианоэтилену 1,4-диоксан и тетрагидрофуран. Отметим, что на структуру конечного соединения существенно не влияет температурный режим реакции, но наиболее оптимальной является температура 50-60 °С.

Структура соединений 2а-в установлена методами ИК-, ЯМР 1Н спектроскопии и масс-спектрометрии. В ИК-спектрах соединений 2а-в проявляются полосы поглощения валентных колебаний сопряжённых цианогрупп в области 2233-2235 см-1. Масс-спектр характеризуется наличием молекулярного иона с различной интенсивностью, при этом наблюдается характерное соотношение изотопов 1:3. В ЯМР 1Н спектрах соединений 2а-в

присутствуют сигналы алкильных и фенильного заместителей. Следует отметить, что сигналы метиленовых звеньев, связанных с пиридиновым кольцом, смещаются в слабое поле в область 3.05-3.13 м.д. Пиридин 2а известен, его спектральные характеристики и температура плавления совпадают с литературными данными [3].

Р О

1а-в

N0 ОЫ

+ Н01

N0 ОЫ

N0 ОЫ ^ ^ ^ОЫ Н

ОН N Б

ОГ

Р1

N0 0N

^34 ^ Н+

'Н ----

Р—О ™

А

N0

2 . „ ^

В

CN

-V О 01-

'II ОН NH

Я^ЧС^Ь (а), ^+^=(№2)5 (б), Я^РЬ, Я2=СИ3 (в)

Согласно предполагаемой схеме превращений, на первой стадии происходит образование тетрацианоалканона А, в котором концентрированной соляной кислотой протони-руется карбонильная группа. Далее хлорид анион атакует терминальную цианогруппу, находящуюся в кетениминной таутомерной форме, что приводит к формированию тетрагид-ропиридинового цикла Г. Образование конечных 2-хлоропиридин-3,4-дикарбонитрилов 2а-в происходит за счёт элиминирования циановодорода и воды от интермедиата Г.

Таким образом, разработан трехкомпонентный метод синтеза 2-хлоропиридин-3,4-дикарбонитрилов.

Экспериментальная часть

Контроль за ходом реакций и чистотой синтезированных веществ осуществлялся методом ТСХ на пластинках «8йи1о1 ИУ-254», проявитель - УФ облучение, пары йода, термическое разложение. ИК-спектры снимали на приборе ИК-Фурье-спектрометре ФСМ-1202 в тонком слое (суспензия в вазелиновом масле). Спектры ЯМР 1Н регистрировали на спектрометре Бгикег БИХ-500, рабочая частота 500.13 МГц, растворитель - ДМСО-с(б, внутренний стандарт - ТМС. Масс-спектры получены на приборе Бт^ал МАТ.ШС08 50 (электронный удар 70 эВ).

2-Хлор-6,7-дигидро-5#-циклопента[6]пиридин-3,4-дикарбонитрил (2а). К раствору 0.5 г (6 ммоль) циклопентанона в 10 мл 1,4-диоксана прибавляли 0.64 г (5 ммоль) тетрацианоэтилена и затем 5 мл концентрированной соляной кислоты. Смесь перемешивали при 50-60 0С в течение 1-2 ч (контроль по ТСХ). Затем реакционную смесь разбавляли водой, выделившийся осадок отфильтровывали, промывали водой и пропанолом-2. Перекристаллизовывали из пропанола-2. Выход 0.88 г

(87%), т.пл. 77-79 0С [3]. ИК спектр, v, см-1: 2233 (C=N). Спектр ЯМР 1Н, 5, м.д., (J, Гц): 2.19 п (2H, CH2, 3J=8), 3.09 т (2H, CH2, 3J=8), 3.13 т (2H, CH2, 3J=8). Масс-спектр, m/z (/отн, %): 203 (100), 205 (32) [M]+. Найдено, %: C 59.31, H 3.02, N 20.14. C10H6CIN3. Вычислено, %: C 58.98, H 2.97, N 20.64.

Соединения 2б,в получали аналогично соединению 2а.

2-Хлор-6,7-дигидро-5#-циклогепта[й]пиридин-3,4-дикарбонитрил (2б). Выход 1.02 г (89%), т.пл. 91-92°С. ИК спектр, v, см-1: 2235 (C=N). Спектр ЯМР 1Н, 5, м.д.: 1.65 м (2H, CH2), 1.69 м (2H, CH2), 1.85 м (2H, CH2), 3.05 м (2H, CH2), 3.11 м (2H, CH2). Масс-спектр, m/z (/отн, %): 231 (63), 233 (21) [M]+. Найдено, %: C 62.25, H 4.28, N 18.24. C12H10CIN3. Вычислено, %: C 62.21, H 4.35, N 18.14.

5-Метил-6-фенил-2-хлорпиридин-3,4-дикарбонитрил (2в). Выход 0.86 г (68%), т.пл. 128-130°С. ИК спектр, v, см-1: 2233 (C=N). Спектр ЯМР 1Н, 5, м.д.: 2.55 с (3H, CH3), 7.57 м (5H, Ar). Масс-спектр, m/z (/отн, %): 253 (48), 255 (16) [M]+. Найдено, %: C 66.52, H 3.27, N 16.34. C14H8CIN3. Вычислено, %: C 66.28, H 3.18, N 16.56.

Испытания биологической активности

Изучение биологической активности проведено совместно с сотрудниками кафедры органической химии КГТУ и ООО «Поливит», где такие исследования проводятся в течение длительного времени [4]. Биологические испытания препаратов осуществляли в Краснодарском научно - исследовательском ветеринарном институте (КНИВИ) на наиболее значимых для ветеринарии штаммах микроорганизмов.

Для первоначального скрининга были взяты образцы 2а и 2в в концентрации 1%, исследование проводилось на культурах: Streptococcus spp., Staphylococcus aureus, Escherichia coli и грибах рода Candida методом лунок.

Метод лунок. Стерильным пробочным сверлом из агаровой пластины вырезают диски диаметром 10 мм, получая три симметрично расположенных отверстия. Диски извлекают стерильной иголкой из пластины и выбрасывают, а в отверстия вносят по 100 мкл доз жидкости, содержащей исследованный препарат. После внесения жидкости в лунки чашки переносят в холодильник при 10 0С и спустя 10 часов переносят в термостат при температуре 28 0С на 3-4 суток.

Зона подавления роста микроорганизмов свидетельствует о бактерицидных свойствах препарата.

Результаты испытаний приведены в таблице 1.

Таблица 1 - Задержка роста суточной культуры бактерий (в миллиметрах)

Соединение Рас- твори- тель Задержка роста суточной культуры, мм

Escherichia coli Streptococcus aureus Strepto- coccus spp. Candida

2-Хлор-6,7-дигидро-5Я-циклопента[£]пиридин-3,4-дикарбонитрил 2а. ДМСО - 10 - -

5-Метил-6-фенил-2-хлорпиридин-3,4-дикарбонитрил 2в. ДМСО 11 15 9 16

Работа выполнена в рамках государственного контракта № 16.740.11.0160 Федеральной целевой программы «Научные и научно-педагогические кадры инновационной России».

Литература

1. Middleton, W.I. Cyanocarbon Chemistry. III. Addition Reactions of Tetracyanoethylene / W.I.Middleton [et al.] // J. Am. Chem. Soc. - 1958. - Vol. 80, № 11. - С. 2783-2788.

2. Николаев, Е.Г. Взаимодействие тетрацианоэтилена c метил(алкил) кетонами / Е.Г. Николаев [и др.] // Журн. орг. химии. - 1984. - Т. 20. - Вып. 1. - С. 205-206.

3. Насакин, О.Е. Синтез замещенных пиридинов взаимодействием тетрацианоэтилированных ке-тонов с хлористо- и бромистоводородными кислотами / О.Е.Насакин [и др.] // ХГС. - 1987. - № 8. - С. 653-656

4. Струнин, Б.П. Изучение биологической активности политрила / Б.П. Струнин [и др.] // Вестник Казанского технол. ун-та. - 2007. - № 2. - С. 34-45.

© К. В. Липин - асс. каф. охраны окружающей среды и рационального использования природных ресурсов Чувашского госуд. ун-та им. И.Н.Ульянова, [email protected]; В. Н. Максимова - асп. той же кафедры; О. В. Ершов - канд. хим. наук, доц. той же кафедры; О. Е. Насакин - д-р хим. наук, проф. той же кафедры; Л. Ф. Саттарова - канд. хим. наук, науч. сотр. ГУП «Институт неф-техимпереработки», г. Уфа; Б. П. Струнин - д-р техн. наук, проф. каф. оборудования пищевых производств КГТУ; В. А. Антипов - д-р биол. наук, проф., дир. Краснодарского научно - исследовательского ветеринарного института; П. А. Гуревич - д-р хим. наук, проф. каф. органической химии КГТУ, [email protected].