Научная статья на тему 'Трудный диагноз. Болезнь Ниманна - Пика, тип с'

Трудный диагноз. Болезнь Ниманна - Пика, тип с Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

CC BY
599
52
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.
Ключевые слова
ЛИЗОСОМНЫЕ БОЛЕЗНИ / БОЛЕЗНЬ НИМАННА -ПИКА / ТИП С / ДИАГНОСТИКА / КЛИНИЧЕСКОЕ ТЕЧЕНИЕ / ЛЕЧЕНИЕ / ДЕТИ / LYSOSOMAL STORAGE DISEASES / NIEMANN - PICK / TYPE C / DIAGNOSIS / CLINICAL COURSE / TREATMENT / CHILDREN

Аннотация научной статьи по клинической медицине, автор научной работы — Намазова-баранова Л. С., Геворкян А. К., Вашакмадзе Н. Д., Высоцкая Л. С., Мамедьяров А. М.

В условиях современных диагностических возможностей и повышения уровня знаний врачей все чаще выявляют болезни, которые ранее считались крайне редкими. Наряду с достижениями фармакологической промышленности, своевременная диагностика и назначение адекватной терапии позволяют во многих случаях сохранить жизнь ребенку и замедлить прогрессирование болезни. Статья посвящена редкой, генетически обусловленной патологии из группы лизосомных болезней, наследуемой аутосомно-рецессивно, — болезни Ниманна Пика, тип С. Подробно представлены варианты клинического течения и методы диагностики.

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

Похожие темы научных работ по клинической медицине , автор научной работы — Намазова-баранова Л. С., Геворкян А. К., Вашакмадзе Н. Д., Высоцкая Л. С., Мамедьяров А. М.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

Difficult diagnosis. Niemann - Pick disease, type C

Modern diagnostic capabilities and improved medical knowledge allow to detect more diseases that were previously considered extremely rare. Along with the achievements of the pharmaceutical industry, timely diagnosis and adequate therapy often save the child's life and slow the progression of the disease. The article focuses on a rare genetic lysosomal storage disease which is inherited in autosomal recessive fashion Niemann Pick disease, type C. Types of clinical course and diagnostic methods are described in detail.

Текст научной работы на тему «Трудный диагноз. Болезнь Ниманна - Пика, тип с»

Л.С. НАМАЗОВА-БАРАНОВА 1 2, 3, д.м.н., профессор, А.К. ГЕВОРКЯН 1 2, к.м.н., Н.Д. ВАШАКМАДЗЕ 1, к.м.н., Л.С. ВЫСОЦКАЯ

А.М. МАМЕДЬЯРОВ 1, д.м.н., Т.В. МАРГИЕВА

1, 2

к.м.н.

1 Научный центр здоровья детей РАМН, Москва 2 Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова 3 Российский научный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова, Москва

ТРУДНЫЙ ДИАГНОЗ

БОЛЕЗНЬ НИМАННА - ПИКА, ТИП С

В условиях современных диагностических возможностей и повышения уровня знаний врачей все чаще выявляют болезни, которые ранее считались крайне редкими. Наряду с достижениями фармакологической промышленности, своевременная диагностика и назначение адекватной терапии позволяют во многих случаях сохранить жизнь ребенку и замедлить прогрессирование болезни. Статья посвящена редкой, генетически обусловленной патологии из группы лизосомных болезней, наследуемой аутосомно-рецессивно, — болезни Ниманна - Пика, тип С. Подробно представлены варианты клинического течения и методы диагностики.

Ключевые слова: лизосомные болезни, болезнь Ниманна -Пика, тип С, диагностика, клиническое течение, лечение, дети

Болезни накопления — группа редких генетически детерминированных болезней, обусловленных нарушением синтеза лизосомных ферментов, контролирующих внутриклеточное расщепление макромолекул (глико-заминогликанов, гликолипидов, гликопротеинов) и внутри-лизосомным их накоплением, что приводит к прогрессирующему нарушению функции поврежденных органов. Наиболее часто в патологический процесс вовлекаются печень, селезенка, центральная нервная система, костная система [1-4]. В результате мутации гена снижается активность того или иного фермента (до 10-20% нормы), что характерно для мукополисахаридозов и гликогенозов. В редких случаях нарушается т. н. сортировка молекул внутри клеток. Последнее свойственно болезни Ниманна - Пика, тип С (НП-С), которая представляет собой сфингомиелиновый липидоз, развивающийся в результате наследственной недостаточности белков, участвующих во внутриклеточном транспорте липидов, и вторичного снижения активности сфингомиелиназы (до 20% нормы). Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивно-му типу. Гены ЫРС1 и МРС2 локализуются в локусах ^11^12 и 14я24.3. Болезнь обусловлена мутацией гена МС1 (95%) или МРС2 (4%), в 1% случаев молекулярно-генетический дефект идентифицировать не удается [1-9].

КЛАССИФИКАЦИЯ

В зависимости от молекулярно-генетического дефекта выделяют два типа заболевания: болезнь Ниманна - Пика, тип С, 1-го типа и болезнь Ниманна - Пика, тип С, 2-го типа. Первоначально выделяли в отдельную форму болезнь Ниман-на - Пика, тип D, выявляемую в изолятах Новой Шотландии, но в дальнейшем было показано, что причиной этой формы болезни также являются мутации гена ЫРС1 [2, 5, 10].

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ

НП-С относится к числу редких наследственных болезней обмена веществ. Заболевание распространено повсеместно. Частота заболевания — 1 : 120 000-1 : 150 000 живых новорожденных. Высокая частота болезни НП-С 1-го типа отмечена среди некоторых генетических изолятов: французской колонии Акадия (Новая Шотландия), групп бедуинов в Израиле, испанских поселений в Колорадо и Нью-Мексико (США), что связано с эффектом основателя [11, 12].

КЛИНИЧЕСКИЕ ФОРМЫ БОЛЕЗНИ НИМАННА - ПИКА, ТИП С

Болезнь может манифестировать в любом периоде жизни — от внутриутробного до пожилого возраста, но чаще признаки НП-С появляются в раннем детском возрасте и быстро прогрессируют, приводя к нарушению функций поврежденных органов. Течение болезни и продолжительность жизни пациента во многом зависят от возраста, в котором произошел дебют. Выделяют следующие формы НП-С: неонатальную, младенческую, позднюю младенческую, юношескую и взрослую [2, 11-13].

Неонатальная форма (дебют до 3 мес.) характеризуется развитием внутриутробной водянки плода. После рождения преобладает мышечная гипотония и задержка психомоторного развития, которые прогрессируют и приводят к нарушениям интеллекта. Приблизительно в половине случаев отмечаются внутрипеченочный холестаз, желтуха и гепа-тоспленомегалия, которые с возрастом могут полностью исчезнуть. Редко наблюдается молниеносное течение с развитием тяжелой формы холестатической желтухи и неблагоприятным исходом на первом полугодии жизни от печеночной недостаточности. В небольшом числе случаев развивается дыхательная недостаточность [9, 10, 13].

При младенческой форме (3 мес. - 2 года) основные клинические симптомы НП-С (гепатоспленомегалия, задержка психомоторного развития, мышечная гипотония) появля-

1

ются на первом году жизни. Большинство пациентов никогда не приобретают навыки самостоятельной ходьбы. Интеллектуальное развитие обычно не страдает. По мере прогресси-рования болезни происходит вовлечение в патологический процесс пирамидной системы, постепенно развивается снижение когнитивных функций [11].

НП-С в 60-70% случаев обычно манифестирует в позднем младенческом и раннем детском возрасте (поздняя младенческая форма — 2-6 лет). Первыми клиническими симптомами этой формы являются мозжечковые расстройства (шаткость при ходьбе, дизартрия, дисметрия), которые обычно проявляются в возрасте 3-5 лет. В 90% случаев наблюдается гепатоспленомегалия различной степени выраженности. По мере прогрессирования болезни (в т. ч. при юношеской форме) практически у всех пациентов развивается вертикальный супрануклеарный офтальмопарез [14]. На начальных этапах происходит замедление движения глазных яблок по вертикали, постепенно прогрессирующее до полного ограничения вертикального, а иногда и горизонтального взора. Нередко отмечается задержка речевого развития. В дальнейшем постепенно утрачиваются ранее приобретенные двигательные навыки, проявляются интеллектуальные нарушения, развивается дисфагия и дизартрия, реже демиелини-зирующая периферическая полинейропатия [14, 15]. Неблагоприятный исход при поздней младенческой форме обычно наступает в первую декаду жизни [2, 13].

При юношеской форме болезни НП-С первые симптомы обычно появляются в возрасте от 6 до 15 лет в виде нарушения усвоения школьного материала, письма, снижения внимания, памяти, гиперактивного поведения, что приводит к установлению неправильного диагноза. В некоторых случаях болезнь манифестирует с психиатрических нарушений, таких как нарушение поведения, шизофреноподобный синдром, депрессия [2, 11]. В 20% случаев наблюдается геластическая катаплек-сия: кратковременная приступообразная утрата мышечного тонуса, приводящая к падению больного без потери сознания, чаще возникающая на фоне сильных эмоциональных реакций (например, во время смеха) [16, 17]. Со временем прогрессируют мозжечковые расстройства, появляются дисфагия, дизартрия и ухудшается интеллектуальное развитие. Частыми симптомами НП-С являются экстрапирамидные расстройства в виде различных дистонических гиперкинезов. В половине случаев развиваются фокальные и/или генерализованные эпилептические приступы, трудно поддающиеся адекватной антиэпилептической терапии. На поздних стадиях НП-С нарастают пирамидные нарушения в виде повышения мышечного тонуса, оживления сухожильных рефлексов, появления патологических рефлексов, бульбарно-псевдобульбарного синдрома; развивается деменция, децеребрационная или декортикационная ригидность. Гепатоспленомегалия обычно не наблюдается. Неблагоприятный исход чаще развивается в конце второго -начале третьего десятилетия жизни, обычно от интеркуррент-ных инфекций [16-18].

Взрослая форма. Симптомы болезни НП-С появляются на втором-третьем десятилетии жизни, но могут возникнуть и в возрасте старше 50 лет [18]. Характерно медленно про-

грессирующее течение болезни. Постепенно развиваются мозжечковые расстройства (атаксия, дизартрия, дисметрия), мышечная дистония, различной степени выраженности интеллектуальные расстройства. Нередко у взрослых болезнь НП-С манифестирует с развития биполярных расстройств [16-18]. При этой форме эпилептические приступы развиваются редко, не характерно увеличение селезенки и вертикальный надъядерный офтальмопарез.

ДИАГНОСТИКА

В настоящее время основными методами диагностики НП-С считают биохимические тесты, позволяющие выявить нарушение внутриклеточного транспорта и гомеостаза холестерина. Наличие мутаций МРС1- или МРС2- генов в сочетании с характерными клиническими проявлениями подтверждает диагноз. Для изучения новых мутаций необходимы дополнительные исследования [1, 2, 5, 6, 9].

Для диагностики болезни биохимическими методами требуется наличие живых клеток (обычно культуры фибробластов кожи).

■ Болезни накопления - группа редких генетически детерминированных болезней,

обусловленных нарушением синтеза лизосомных ферментов, контролирующих внутриклеточное расщепление макромолекул (гликозаминогликанов,

гликолипидов, гликопротеинов) и внутрилизосомным их накоплением, что приводит к прогрессирующему нарушению функции поврежденных органов

Самым чувствительным и специфичным методом считают тест с окрашиванием филипином. Фибробласты культивируют в среде с большим содержанием липопротеидов низкой плотности, после чего клетки фиксируют и окрашивают филипином. В 85% случаев («классический биохимический фенотип») при флюоресцентной микроскопии в исследуемых клетках обнаруживают многочисленные флюоресцирующие (заполненные холестерином) перинуклеарные пузырьки. Менее выраженное накопление холестерина отмечается в 15% случаев («вариантный биохимический фенотип»). Интерпретировать результаты микроскопии в таких случаях часто трудно, а результаты могут быть как ложнопо-ложительными, так и ложноотрицательными [19, 20].

Второй по информативности тест — измерение скорости образования эфира холестерина, индуцированного липо-протеинами низкой плотности, в культуре фибробластов [19, 20]. В клеточных линиях пациентов с «классическим биохимическим фенотипом» скорость этерификации холестерина близка или равна нулю; при «вариантном биохимическом фенотипе» наблюдается легкое нарушение этерификации холестерина. Соответственно, результаты теста могут оказаться неоднозначными. В таких случаях для подтверждения

диагноза необходим анализ генетических мутаций. Учитывая сложность, высокую стоимость и трудоемкость биохимического исследования, при положительной пробе с филипином часто сразу проводят анализ мутаций [19, 20].

Биохимические тесты недостаточно информативны в случае гетерозиготных носителей болезни НП-С: результаты пробы с филипином при этом могут быть нормальными; наблюдаются легкие нарушения, сходные с таковыми в «вариантных» клеточных линиях [20, 21].

Исследование мазков костного мозга, окрашенных фили-пином (а также по Гимзе), позволяет выявить пенистые клетки, заполненные холестерином, считается экспресс-методом скрининга НП-С, однако не дает возможности установить окончательный диагноз [20, 21].

Для пренатальной диагностики НП-С следует использовать молекулярно-генетический метод [5].

Гистологические методы предполагают исследование биоптатов тканей с помощью световой и электронной микроскопии. Обнаруживают характерные (но неспецифические) пенистые клетки и/или голубые гистиоциты в костном мозге, селезенке, печени, легких и лимфатических узлах (при световой микроскопии), в некоторых случаях выявляя скрытое поражение кожи, скелетных мышц и глаз [16, 22, 23]. Отсутствие изменений при световой микроскопии не исключает диагноз болезни НП-С (например, проявляющейся холе-статическим поражением печени у новорожденных).

Патогномонично для НП-С обнаружение полиморфных цитоплазматических включений при электронной микроскопии биоптатов печени или кожи, однако их выявляют не всегда [5, 16, 22].

Генетическое исследование является золотым стандартом для окончательной верификации диагноза, а также для пренатальной диагностики [5, 16]. Молекулярно-генетическое исследование генов №С1 и МРС2 проводится в специализированных лабораториях. В некоторых случаях для выявления мутации №С1 необходимо выполнить комбинированное исследование gДНК и сДНК [5, 6, 16, 23].

Выявление носителей и пренатальный диагноз

В случае подтверждения диагноза болезни НП-С необходимо осуществить генетическое консультирование пациента: уточнить характер заболевания, тип наследования, дать рекомендации по планированию семьи (с проведением прена-тальной диагностики). ДНК рекомендовано исследовать у обоих родителей.

Пренатальный диагноз может быть установлен на основании исследования хорионических ворсинок на 10-12-й нед беременности. Предпочтительным считают молекулярно-генетический анализ, для которого (в отличие от биохимической пренатальной диагностики) не требуется культура клеток [5].

Разнородность и вариабельность клинических проявлений НП-С в зависимости от возраста манифестации обусловливают гиподиагностику болезни. Это очевидно на примере нашей страны: на начало 2010 г. в РФ было диагностировано всего 2 пациента с диагнозом «болезнь Ниманна - Пика, тип С» [24], но и в последующем, несмотря на многочисленные

публикации по данной теме в медицинской периодической литературе, проведение научно-практических семинаров, зарегистрировано всего 7 случаев данной патологии [2, 10, 24, 25]. Учитывая распространенность болезни, очевидно, что пациентов с болезнью НП-С в стране должно быть больше. А это означает, что они в отсутствие специфической терапии подвергаются риску быстрого прогрессирования болезни, инвалидизации и, самое худшее, более раннему наступлению неблагоприятного исхода. В то время как раннее назначение специфической терапии позволяет замедлить дальнейшее развитие болезни. В настоящее время лучшую доказательную базу по эффективности и безопасности имеет лекарственный препарат миглустат (Завеска, Actelion Pharmaceuticals Ltd, Швейцария). Это единственный препарат, разрешенный для применения при НП-С. Миглустат — небольшая молекула (иминосахар), которая конкурентно ингибирует фермент глюкозилцерамид синтетазу, катализирующую первый этап синтеза гликосфинголипидов [26-28], тем самым подавляет накопление нейротоксичных ганглиозидов GM2 и GM3, лак-тозилцерамида и глюкозилцерамида. В странах Евросоюза (ЕС), США и некоторых других миглустат применяют для лечения больных с легкой или среднетяжелой формами болезни Гоше 1-го типа, которым не показана заместительная терапия ферментами [26-28]. Миглустат зарегистрирован для лечения болезни НП-С в 2006 г. в странах ЕС, в 2008 г. — в США. В январе 2009 г. Комиссия ЕС расширила показания к применению миглустата: лечение прогрессирующих неврологических проявлений НП-С у взрослых и детей [2].

■ Разнородность и вариабельность клинических проявлений НП-С в зависимости от возраста манифестации обусловливают гиподиагностику болезни. На начало 2010 г. в РФ было диагностировано всего 2 пациента с диагнозом «болезнь Ниманна - Пика, тип С», но и в последующем, несмотря на многочисленные

публикации по данной теме в медицинской периодической литературе, проведение научно-практических семинаров, зарегистрировано всего 7 случаев данной патологии

Поскольку время начала специфической и адекватной симптоматической терапии имеет решающее значение для прогноза при болезни НП-С, важно как можно раньше выявить болезнь — установить диагноз. Данная проблема побудила группу исследователей во главе с профессором F.A. Wijburg к созданию алгоритма диагностики болезни НП-С [29].

Ученые поставили перед собой следующие цели:

1) разработать прогностический инструмент «индекс подозрения болезни НП-С» и валидировать специфичность и чувствительность показателей на основании анализа историй болезней пациентов;

2) разработать балльную шкалу оценки симптомов и их комбинаций для оценки вероятности диагноза болезни НП-С;

3) разработать простой инструмент, который мог бы позволить врачам различных специальностей, не знакомым с проблемой болезни НП-С:

■ понимать основные симптомы и проявления,

■ предположить у пациента болезнь НП-С как возможный диагноз.

В рамках данного исследования все симптомы болезни НП-С были разделены на три основные категории: висцеральные, неврологические и психиатрические. Ретроспективный анализ данных 216 пациентов, направленных на обследование с подозрением на болезнь НП-С в 7 центров Европы и Австралии, позволил оценить диагностическую важность каждого отдельного симптома и их совокупности. По результатам статистического анализа, симптомы внутри каждой категории были разделены на 5 групп по степени вероятности болезни НП-С: от наиболее вероятных (40 баллов/пункт), таких как вертикальный супрануклеарный паралич взора и геластическая катаплексия, до маловероятных или дополнительных (1 балл/ пункт), таких как гипотония, судороги и миоклонус. К примеру атаксия встречается примерно у 80% пациентов с болезнью Ниманна - Пика, тип С [1], как симптом в данном алгоритме оценена в 10 баллов (средний индекс вероятности). Подобный симптом может встречаться при многих других наследственных болезнях, т. е. специфичность его невысока. В то же время необъяснимая изолированная спленомегалия, встречающаяся примерно в 50% случаев болезни НП-С [20], является высокоспецифичным симптомом этой патологии (20 баллов).

В разделе «висцеральные симптомы» учитываются также данные анамнеза. Несмотря на возможность полного разрешения в течение первого года жизни затяжной желтухи, гепатоспленомегалии (в случае их наличия у пациентов в периоде новорожденности), эти симптомы являются важными для постановки диагноза.

В ходе разработки диагностического алгоритма была проведена оценка взаимосвязи симптомов. Наличие у пациента одновременно симптомов из категорий «неврологические» и «висцеральные» повышает прогностический балл НП-С на 40, как и сочетание висцеральных и психиатрических симптомов. Сочетание неврологических и психиатрических симптомов оценено в 20 баллов. Дополнительно оценивается семейный риск: 40 баллов — при наличии родных братьев/сестер или родителей с болезнью Ниманна -Пика, тип С, 20 баллов — двоюродных братьев/сестер с данной патологией.

Суммарная оценка или прогностический балл позволяет врачу разработать тактику дальнейшего ведения пациента:

■ <40 баллов — диагноз болезни НП-С маловероятен;

■ 40-69 баллов — необходимо дальнейшее наблюдение, консультация в специализированном центре для проведения дифференциальной диагностики;

■ >70 баллов — высокая вероятность болезни НП-С, необходимо срочно направить пациента в специализированный центр для диагностики.

ЛИТЕРАТУРА

1. Vanier M.T., Millat G. Niemann-Pick disease type C. Clin. Genet. 2003; 64: 269-281.

2. Wraith J, Baumgartner M, Bembi B. Рекомендации по диагностике и лечению болезни Ниманна - Пика типа С. Педиатрическая фармакология. 2010; 7 (1): 16-24.

3. URL: http://www.esgld.org/ (European Study Group on Lysosomal Diseases — ESGLD).

4. URL: http://www.hgmd.cf.ac.uk HGMD (Human Gene Mutation Database, Cardiff).

5. Vanier MT. Prenatal diagnosis of Niemann-Pick diseases types A, B and C. Prenat. Diagn. 2002; 22: 630-632.

6. Millat G, Bailo N, Molinero S et al. Niemann-Pick C disease: use of denaturing high performance liquid chromatography for the detection of NPC1 and NPC2 genetic variations and impact on management of patients and families. Mol. Genet. Metab. 2005; 86: 220-232.

7. Subramanian K, Balch WE. NPC1/NPC2 function as a tag team duo to mobilize cholesterol. Proc. Natl. Acad. Sci. 2008; 105: 15223-15224.

8. Sleat DE, Wiseman JA, El-Banna M et al. Genetic evidence for nonredundant functional cooperativity between NPC1 and NPC2 in lipid transport. Proc. Natl. Acad. Sci. 2004; 101: 5886-5891.

9. Fernandez-Valero E, Ballart A, Itturiaga C et al. Identification of 25 new mutations in 40 unrelated Spanish Niemann-Pick type C patients: genotype-phenotype correlations. Clin. Genet. 2005; 68: 245-254.

10. Михайлова С.В., Захарова Е.Ю., Букина Т.М. и др. Болезнь Ниманна - Пика тип С: Клинические примеры. Педиатрическая фармакология. 2010; 7 (5): 48-53.

11. Scriver CR et al. The Metabolic and molecular bases of inherited diseases (McGraw-Hill). New York, 2005.

12. Imrie J, Dasgupta S, Besley GT et al. The natural history of Niemann-Pick disease type C in the UK. J. Inherit. Metab. Dis. 2007; 30: 51-59.

13. Kelly DA, Portmann B, Mowat AP et al. Niemann-Pick disease type C: diagnosis and outcome in children, with particular reference to liver disease. J. Pediatr. 1993; 123: 242-247.

14. Solomon D, Winkelman AC, Zee DS et al. Niemann-Pick type C disease in two affected sisters: ocular motor recordings and brainstem neuropathology. Ann. N. Y. Acad. Sci. 2005; 1039: 436-445.

15. Zafeiriou DI, Triantafyllou P, Gombakis NP et al. Niemann-Pick type C disease associated with peripheral neuropathy. Pediatr. Neurol. 2003; 29: 242-244.

16. Patterson MC, Vanier MT, Suzuki K et al. The Metabolic and molecular bases of inherited disease (McGraw-Hill). New York, 2001. 3611-3633.

17. Sevin M, Lesca G, Baumann N et al. The adult form of Niemann-Pick disease type C. Brain. 2007; 130: 120-133.

18. Bauer P, Boettcher T, Meyer WP et al. Niemann-Pick type C disease (NP-C) is a considerable diagnosis in juvenile and adult-onset psychiatric disorders. Annual Meeting of theAmerican Society of Human Genetics (ASH-G), Philadelphia, USA, 2008. Полный список литературы вы можете запросить в редакции.

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.