CC BY
160
ОБЗОРЫ ЛИТЕРАТУРЫ
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2015 УДК 616.36-008.5-053.31-07
В. Д. Гусев, А. Авдил, Е. С. Владимирова, Б. Д. Айдарова, А. Ж. Жетписова, И. А. Сердалина
ТРУДНОСТИ ДИАГНОСТИКИ СИНДРОМА ЖИЛЬБЕРТА У НОВОРОЖДЕННЫХ
Кафедра педиатрии и детской хирургии ФНПР Карагандинского государственного медицинского университета
Синдром Жильберта - пигментный гепатоз, который характеризуется умеренным интермиттирующим повышением содержания непрямого билирубина в крови вследствие нарушения внутриклеточного транспорта билирубина в гепатоцитах к месту его соединения с глюкуроновой кислотой и аутосомно-доминантным типом наследования. Эта доброкачественная, но хронически протекающая болезнь. Синдром Жильберта в Республике Казахстан выявляется крайне редко, особенно у новорожденных. Возможно, данный синдром принимается практикующими врачами за другие нозологии или вообще упускается из вида, так как около 1/3 пациентов с синдромом Жильберта не предъявляют никаких жалоб. Возможно, причина в том, что генетический скрининг по синдрому Жильберта не проводится в Республике Казахстан, а другие методы диагностики не являются эффективными, но могут представлять опасность для новорожденных. Ввиду редкости синдрома не разработано эффективных рабочих классификаций данного состояния. В целом, при синдроме Жилберта прогноз для жизни благоприятен, однако особую настороженность представляют новорожденные с данным синдромом.
Ключевые слова: Синдром Жильберта, гипербилирубинемия, детский возраст, новорожденный, глюкуро-нозилтрансфераза, глюкуроновая кислота
Мотивацией к написанию представленного обзора послужил клинический случай, в ходе изучения которого возникли вопросы диагностики, а также тактики лечения, профилактики клинических проявлений и тактики дальнейшего введения ребенка.
Наиболее актуальные проблемы в нео-натологии связаны с проблемами диагностики пигментных нарушений, особенно обмена билирубина, который наиболее часто встречается в период новорожденности. Одной из редких и трудно диагностируемых патологий у новорожденных, сопровождающихся желтухой, является синдром Жильберта.
Синдром Жильберта (простая семейная холемия, конституциональная гипербилирубинемия, идиопатическая неконъюгированная гипербилирубинемия, негемолитическая семейная желтуха) - пигментный гепатоз, который характеризуется умеренным интермитти-рующим повышением содержания несвязанного (непрямого) билирубина в крови вследствие нарушения внутриклеточного транспорта билирубина в гепатоцитах к месту его соединения с глюкуроновой кислотой и аутосомно-доминантным типом наследования. Эта доброкачественная, но хронически протекающая болезнь была впервые диагностирована в 1901 г. французскими врачами A. N. Gilbert и P. Lere-boullet, которые наблюдали данное заболевание у группы молодых людей с перемежающейся желтухой [1]. При этом данный синдром часто недооценивается и не диагностируется
врачами разных профилей, благодаря «скрытности» симптомов [10]. Особые трудности в плане постановки точного диагноза синдром Жилберта представляет для неонатоло-гов, так как у 60% доношенных и у 80% недоношенных детей развивается желтуха. Поэтому новорожденные, у которых появилось икте-ричное окрашивание кожных покровов в первые 24 ч предствляют особую настороженность.
Синдром Жильберта относится к заболеваниям с аутосомно-доминантным типом наследования [1]. Гетерозиготное носитель-ство достигает 40-45% [38].
В мире частота возникновения синдрома Жильберта составляет 0,510% [1]. Эта патология наиболее распространена среди африканцев (36%), частота обнаружения у европейцев составляет 2-5%, у азиатов - 3%. При этом у жителей Кавказа частота данной патологии может доходить до 10% [30], у населения США - до 3-7%. При этом мужчины больше подвержены этому заболеванию, чем женщины, так на 1 женщину приходится от 2 до 7 мужчин с данным синдромом [1, 17]. Эти цифры свидетельствуют о том, что синдром Жильберта в популяции встречается чаще, чем диагностируется.
Известно, что синдром Жильберта развивается на почве генетически обусловленной энзимопатии - уридиндифосфатглюкурони-лтрансферазы (УДФГТ), проявляющийся нарушением внутрипеченочного обмена билируби-
на. Генетический субстрат болезни состоит в наличии дополнительного динуклеотида на промоторном участке ТАТАА гена иСТ1А1, расположенного на второй хромосоме [1, 12, 36]. При этом нарушение фермента глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы не имеет особой связи с синдромом Жильберта [24].
В патогенезе синдрома лежит нарушение захвата билирубина микросомами васку-лярного полюса гепатоцита, нарушение его транспорта глутатион-Б-трансферазой, доставляющей неконъюгированный билирубин к микросомам гепатоцитов, а также неполноценность фермента микросом уридиндифосфат-глюкуронилтрансферазы, при помощи которого осуществляется конъюгация билирубина с глюкуроновой и другими кислотами [20]. Особенностью является увеличение содержания неконъюгированного билирубина, который не растворим в воде, но хорошо растворим в жирах, поэтому может взаимодействовать с фос-фолипидами клеточных мембран, в особенности головного мозга, чем объясняется его нейротоксичность. Происходит снижение активности фермента на 30% и конъюгации билирубина в гепатоцитах на 80% по отношению к норме [22, 23].
Макроскопически печень при синдроме Жильберта не изменена (по крайней мере, в первые несколько лет от рождения). При гистологическом и гистохимическом исследованиях биоптатов обнаруживается отложение в гепатоцитах пигмента золотисто-коричневого цвета (сходного с липофусцином), желчные пигменты в гепатоцитах имеют повышенную электроплотность, регистрируется ожирение, глико-генез ядер, аномальное строение печеночных долек, активация клеток Купфера и дальнейшая клеточная инфильтрация, белковая или зернистая дистрофия гепатоцитов, фиброз портальных трактов. В ранние сроки указанные признаки заболевания могут не проявляться, но они закономерно появляются в более поздние сроки болезни [3].
Общее состояние больных чаще всего удовлетворительное. Основные жалобы пациентов на появление желтухи, неинтенсивную боль и чувство тяжести в правом подреберье, диспептические явления (тошнота, горечь во рту, снижение аппетита, отрыжка), вздутие живота, нередко нарушение стула (запоры или поносы), астеновегетативные проявления (подавленное настроение, утомляемость, плохой сон, головокружение). Указанные жалобы, а также появление желтухи провоцируются стрессовыми ситуациями (эмоциональный стресс, тя-
желая физическая нагрузка), эпизодами ин-теркурентной инфекции [1].
Желтуха является основным симптомом заболевания и имеет следующие характерные особенности: бывает интермиттирующей (возникает периодически после воздействия провоцирующих факторов - психической травмы, физической нагрузки, погрешностей в диете, приема алкоголя, лекарственных средств и др.) или хронической. Степень выраженности желтухи различная: у многих пациентов она проявляется только истеричностью склер, у ряда больных возможно достаточно выраженное диффузное матово-желтушное окрашивание кожи и видимых слизистых оболочек или только частичное окрашивание ладоней, стоп, подмышечных впадин. В отдельных случаях наблюдаются ксантелазмы век, пигментация лица, рассеянные пигментные пятна на коже. В некоторых случаях желтуха может отсутствовать, хотя уровень билирубина в крови повышен. Увеличение печени наблюдается у 25% больных, при этом печень выступает из-под реберной дуги на 1-4 см, консистенция ее обычная, пальпация безболезненная. Увеличение селезенки может быть у 10% больных [15, 21].
У новорожденных детей, независимо от того - доношенный ребенок или нет - при наличии синдрома Жильберта желтуха может развиться в первые 24 ч и принять довольно «агрессивный» характер и устойчивость в плане лечения фототерапией [34].
Синдром Жильберта относится к наследственным пигметным гепатозам и в Международной классификации болезней X пересмотра (МКБ-10) занимает раздел «Нарушение обмена веществ» (Е70-Е90), подраздел «Нарушение обмена порфирина и билирубина» (Е80). Синдром Жильберта кодируется по МКБ-10 как Е80.4
Исследователями предложена классификация синдрома Жильберта по клиническим вариантам. Впервые выделены клинические варианты течения синдрома Жильбера: дис-пептический (43,2%), астеновегетативный (15,9%), желтушный (14,8%), бессимптомный (26,1%). Установлено частое (в 38,6% случаев) сочетание синдрома Жильберта с эссенци-альным тремором. Если наряду с непрямым (неконъюгированным) билирубином повышается прямой билирубин - то такая форма синдрома Жильберта называется альтернирующей. Также синдром Жильберта может быть с гемолизом эритроцитов и анемией или без них [15, 21].
В практической деятельности данный синдром не расшифровывают. В постановке диагноза очень помогает тщательно собранный анамнез. Особенно если пациент указывает в анамнезе на периодические эпизоды умеренной желтухи, которые проявляют себя чаще после физического перенапряжения или инфекционного заболевания, после продолжительного голодания или соблюдения какой-либо низкокалорийной диеты. Возможно развитие токсических реакций при приеме следующих препаратов: парацетамол; морфин и антагонисты опиоидных рецепторов (налорфин и налтрексон); гиполипидемиче-ский препарат гемфиброзил; антигистаминное, противоаллергическое, противовоспалительное - дезлоратадин; противоопухолевое, цито-статическое - иринотекан; вазодилатирующее, антиангинальное, антиаритмическое - карве-дилол; антидепрессант - сертралин.
При составлении истории болезни необходимо расспросить про характер стула - он будет без изменений. Также стоит расспросить о наличии подобных симптомов у родственников пациента. Во время физикального обследования стоит обратить внимание на субикте-ричность кожных покровов и слизистых оболочек, тщательно пропальпировать печень и селезенку. Рутинные методы лабораторных обследований (общий анализ крови и общий анализ мочи) могут помочь исключить другую патологию, например, гемолитическую анемию. При синдроме Жильберта они будут в пределах нормы. При обострении синдрома в общем анализе мочи возможна уробилинурия и небольшое потемнение мочи.
В биохимическом анализе крови на высоте приступа отмечается повышение уровня неконъюгированного билирубина до 6 мг/дл (102,6 мкмоль/л). У большинства пациентов этот показатель билирубина не превышает 3 мг/дл (51,3 мкмоль/л). Содержание прямого билирубина составляет менее 20%. В 30% случаев уровень билирубина остается в пределах нормальных значений. При этом другие биохимические показатели, такие как уровень тран-саминаз, щелочная фосфотаза, белковые фракции и другие, остаются в пределах нормы [1]. У пациентов с синдромом Жильберта снижены липопротеины низкой плотности, а также средний объем тромбоцитов и уровень С-реактивного белка [11, 28, 33, 39, 41].
При диагностике синдрома Жильберта проводятся следующие провокационные пробы: проба с голоданием - отмечается увеличение уровня непрямого билирубина на фоне
голодания. В течение 48 ч больной получает питание энергетической ценностью 400 ккал/ сут. В первый день пробы натощак и спустя двое суток определяют билирубин сыворотки крови. При подъеме на 50-100% проба считается положительной. Также применяются проба с фенобарбиталом - снижение уровня билирубина на фоне приема фенобарбитала за счет индуцирования конъюгирующих ферментов печени; проба с никотиновой кислотой -внутривенное введение вызывает повышение уровня билирубина за счет уменьшения осмотической резистентности эритроцитов. Генетические методы обследования на определение мутации гена UGT1A1 и консультация клинического генетика являются «золотым» стандартом для постановки точного диагноза, но далеко не дешевыми методами рутиной диагностики. Также это один из методов, позволяющих точно дифференцировать синдром Жильберта от других пигментных гепатозов [1, 9, 10, 19]. Все гомозиготные и гетерозиготные полиморфизмы A(TA)7TAA в рамках TATA-бокс аллеля и экзона 1 G211A мутаций гена UGT1A1 были успешно идентифицированы по анализу ДНК. Данный анализ, следовательно, является эффективным молекулярным методом экспресс-диагностики синдрома Жильберта, так как он обнаруживает не только ТАТА-бокс полиморфизмы, но и G211A мутацию экзона 1, расположенного внутри гена UGT1A1 [2].
Одним из довольно новых методов генетической диагностики является метод специальных зондов-переносчиков, содержащих нуклеиновые кислоты (LNA), которые закреплены на микрочипе, чтобы обеспечить точную идентификацию. Разработанный метод микрочипов для идентификации полиморфных вариантов гена UGT1A1 [(ТП) 5, (ТА) 6, (ТА) 7, (ТА) 8] является перспективным и надежным диагностическим лабораторным инструментом, который может быть успешно реализован в клинической практике [19, 22].
Диагностика синдрома Жильберта до сих пор остается достаточно сложной, несмотря на развитие диагностических технологий. Диагноз, как правило, ставиться методом исключения, с применением пункционной биопсии печени. Все это занимает достаточно много времени и приводит зачастую к гипердиагностике хронических гепатитов, или нередко больные остаются недообследованными. При наличии огромного количества функциональных тестов (гипокалорийный, рифампициновый, с никотиновой кислотой, с фенобарбиталом) до сих пор не выработано оптимального алгоритма при-
менения, основанного на их чувствительности и специфичности [23]. Выявлено нарушение функционального состояния печени у 60,0% больных с синдромом Жильберта, которое проявилось падением клиренса антипирина вследствие снижения активности печеночных моноаминооксидаз. Впервые установлено уменьшение синтеза норантиприна и увеличение синтеза гидрооксиантипирина у больных синдромом Жильберта, что может являться одной из причин развития побочных реакций при приеме медикаментов, метаболизирую-щихся системой микросомальных ферментов печени у данной группы больных. Разработаны современные критерии диагностики синдрома Жильберта на основании генетических и функциональных методов исследования, позволяющих уменьшить необходимость проведения диагностической биопсии печени. Достоверная диагностика синдрома Жильберта осуществима при последовательном применении функциональных тестов: низкокалорийной диеты и пробы с фенобарбиталом. Одним из разработанных генетических методов является денатурирующая высокоэффективная жидкостная хроматография (DHPLC). Анализ позволяет определить дефектность гена UGT1A1 и наличие полиморфизма (TA) [9].
Как правило, пациенты в специальном лечении не нуждаются, поскольку синдром Жильберта - это не заболевание, а индивидуальная, генетически обусловленная особенность организма. Основное значение имеет соблюдение режима питания, труда, отдыха, учебы. Крайне нежелательны при этом заболевании алкогольные напитки и жирная пища, грейпфруты; физические перегрузки (профессиональные занятия спортом); длительное пребывание на солнце; большие перерывы между приемами пищи, голодание, ограничение жидкости; прием гепатотоксических препаратов (парацетамол, морфин, антагонисты опиоидов, антигистаминные, противоопухолевые, цитостатические препараты и др.) [4, 8, 14, 19, 34]. Также противопоказаны тепловые физиопроцедуры на область печени. Обязательны санация хронических очагов инфекции и лечение имеющейся патологии желче-выводящих путей.
Выведение конъюгированного билирубина возможно с помощью усиленного диуреза, применения активированного угля, адсорбирующего билирубин в кишечнике. Посредством фототерапии достигается разрушение билирубина, фиксированного в тканях, тем самым высвобождаются периферические рецепторы,
которые могут связать новые порции билирубина, предотвращая его проникновение через гематоэнцефалический барьер.
В доступной литературе описан случай лечения новорожденного, у которого помимо синдрома Жильберта был наследственный сфероцитоз. При этом генетически был подтвержден только синдром Жильберта. Так как в первые 24 ч начала нарастать желтуха, были проведены курсы фототерапии, инфузия 10% декстрозы, антибиотикотерапия, но без особого эффекта, уровень непрямого билирубина продолжал нарастать. В терапевтических дозах решили давать фенобарбитал, и уровень билирубина начал постепенно уменьшаться [32].
Определены группы риска больных с синдромом Жильберта по развитию побочных реакций при медикаментозной терапии [25]. В целом прогноз благоприятный. Гипербилиру-бинемия сохраняется пожизненно, имеет волнообразное течение, однако не сопровождается значительными деструктивными прогрессирующими изменениями в печени и повышением смертности. Возможно развитие воспаления в желчевыводящих путях, ЖКБ, психосоматические расстройства [3].
Необходимо отметить, что родители детей, страдающих этим синдромом, должны проконсультироваться у клинического генетика перед планированием очередной беременности. Аналогичным образом следует поступать, если у родственников семейной пары, планирующей рождение детей, диагностирован этот синдром.
Синдром Жильбера не является поводом для отказа от прививок. Многочисленные исследования доказывают, что у пациентов с синдромом Жильберта очень низкий риск развития атеросклероза и на фоне этого ишеми-ческой болезни сердца. Кардиопротективное действие выражено на 34% [11, 28, 33, 39, 41]. У таких пациентов повышен уровень сывороточного адипонектина (APN) и снижена толщина жировой эпикардиальной ткани (EAT) [7].
Также скорость распространения пульсовой волны при исследовании крупных сосудов (аорты, бедренной артерии) на определении их повышенной резистентности у пациентов с данным синдромом более низкая по сравнению с группой контроля. Это также является показателем, что риск развития атеросклероза значительно снижен [29]. Помимо «защитного» действия непрямого билирубина от атеросклеротических изменений сосудов, он
урежает частоту сердечных сокращений, положительно влияет на дисперсию QТ-интервала и Р-волны, что снижает риск развития аритмий [35]. Пациенты с синдромом Жильберта имеют низкие уровни оксидативного стресса, связанного с гипербилирубинемией, и повышение эндотелий-зависимой вазодилатации [6].
В одном из исследований генотипирова-ние гена UGT1A1 показало явное распределение общего ACTAXnyrM полиморфизма по отношению к европейскому населению. Из-за большей опасности гипербилирубинемии и наследственной гемолитической анемии диагностика синдрома Жильберта в этой группе пациентов является очень важным аспектом [26].
Выявлена положительная связь между неконъюгированным билирубином и свободным плазменным гемом, железом и карбоксильным гемоглобином. Кроме того, снижение индекса массы тела у пациентов с синдромом Жильберта было связано со снижением воспаления, на которое могут оказывать влияние циркулирующие гемаоксигеназы, и способствующим снижению риска неинфекционных заболеваний в этой группе населения [16].
При проведении хирургических операций более эффективно использование такого препарата для наркоза, как изофлуран, который считается наиболее безопасным (<0,2% метаболизируется печенью), также он сохраняет печеночный кровоток. Диклофенак натрия и пентазоцин можно использовать для послеоперационного обезболивания. Рекомендуется избегать использования парацетамола и морфина [18]. Описан случай успешной операции по протезированию митрального клапана у женщины 72 лет с синдромом Жильберта, который был выявлен случайно [42].
Наличие Синдрома Жильберта не является ограничением по трансплантологии правой доли печени, о чем свидетельствует ряд проведенных успешных операций [5, 31]. Есть данные, что непрямой билирубин обладает цитопротективным действием и защищает эпителиальные клетки от злокачественного перерождения, что в свою очередь способствует снижению риска развития рака легких и рака толстого кишечника и прямой кишки. Но при этом пациенты с синдромом Жильберта имеют мутацию гена UGT1A1, ответственного за фермент УДФГТ, расщепляющий 4-OH-эстрогены. Эти продукты катаболизма являются хорошо известными канцерогенами. В теории у пациентов с данным синдромом происходит накопление 4-OH-эстрогенов и, следовательно, мо-
жет быть более высокий риск развития рака молочной железы, особенно при воздействии высоких доз эстрогенов [27, 40].
Относительно новорожденных были проведены исследования, которые показывают, что данный синдром может привести к индуци-руванию так называемой желтухи от грудного молока (у 42,0% обследуемых новорожденных против 12,8% у группы контроля), или вызвать у новорожденного затянувшуюся желтуху [13]. Смертность наблюдаемых пациентов с синдромом Жильберта в общей численности населения почти вдвое меньше, чем людей без данной патологии (были проведены когортные исследования с участием 350 000 человек) [37].
ВЫВОДЫ
1. В целом синдром Жильберта выявляется редко. Генетический скрининг по синдрому Жильберта в Республике Казахстан не проводится, а другие методы диагностики, такие как провокационные пробы с фенобарбиталом или голоданием, не являются эффективными и могут представлять опасность для новорожденных. Не разработаны эффективные классификации данного состояния. Прогноз для жизни благоприятен.
2. Особую настороженность представляют новорожденные с данным синдромом, так как при непрямой гипербилирубинемии возникает риск развития билирубиновой энцефалопатии.
Конфликт интересов: Конфликт интересов не заявляется
Благодарности: Выражаем благодарность доценту, кандидату медицинских наук, почетному профессору КГМУ К. А. Кенжебае-вой как наставнику за общую поддержку в ходе реализации исследования, а также интерну-хирургу М. В. Беркут за техническую поддержку.
ЛИТЕРАТУРА
1 Рамазанов В. О. Синдром Жильберта /В. О. Рамазанов, Д. М. Габитова //Успехи современного естествознания. - 2011. - №11 -С. 99.
2 Arslan E. Investigation of the aortic pulse wave velocity in patients with Gilbert's syndrome /E. Arslan, M. Çakar, H. §arlak //Clin. Exp. Hypertens. - 2013. - V. 35(7). - P. 512-515.
3 Best. Pract. Res. Clin. Gastroenterol. Hy-perbilirubinemia syndromes (Gilbert-Meulengracht, Crigler-Najjar, Dubin-Johnson, and Rotorsyndrome) //Strassburg CP. - 2010 - V. 24 (5). - P. 555-571.
4 Boon A. C. Reduced circulating oxidized LDL is associated with hypocholesterolemia and
enhanced thiol status in Gilbert syndrome /A. C. Boon, C. L. Hawkins, K. Bisht //Free Radic. Biol. Med. - 2012. - V. 52(10). - P. 2120-2127.
5 Cure E. The effect of Gilbert's syndrome on the dispersions of QT interval and P-wave: an observational study /E. Cure, S. Yuce, Y. Ciçek, M. C. Cure //Anadolu Kardiyol Derg. - 2013. - V. 13(6). - P. 559-565.
6 Demirbas T. Right-lobe liver transplant from donors with Gilbert syndrome /T. Demirbas, T. Piskin, M. Dayangac //Exp. Clin. Transplant. -2012. - V. 10(1). - P. 39-42.
7 Deterding K. Gilbert's syndrome and antiviral therapy of hepatitis C /k. Deterding, K. Grungreiff, T. O. Lankisch //Ann. Hepatol. - 2009. - V. 8(3). - P. 246-250.
8 Drug Metab Rev. Gilbert-Meulengracht's syndrome and pharmacogenetics: is jaundice just the tip of the iceberg? //Strassburg CP. - 2010. -V. 42(1). - P. 168-181.
9 Ehmer U.Gilbert syndrome redefined: a complex genetic haplotype influences the regulation of glucuronidation /U. Ehmer, S. Kalthoff, B. Fakundiny //Hepatology. - 2012. - V. 55(6). - P. 1912-1921.
10 Fretzayas A. Gilbert syndrome /A. Fret-zayas, M. Moustaki, O. Liapi //Eur. J. Pediatr. -2012. - V. 171(1). - P. 11-15.
11 Hemmati F. Gilbert syndrome in Iran, Fars Province /F. Hemmati, F. Saki, N. Saki //Ann. Saudi. Med. - 2010. - V. 30(1). - P. 84.
12 Hsieh T. Y. Rapid molecular diagnosis of the Gilbert's syndrome-associated exon 1 mutation within the UGT1A1 gene /T. Y. Hsieh, T. Y. Shiu, N. F. Chu //Genet. Mol. Res. - 2014. -V. 13(1). - P. 670-679.
13 Ismail A. Q. Intractable neonatal jaundice due to hereditary spherocytosis and Gilbert's syndrome /A. Q. Ismail, A. Gandhi, N. El-Shimy // BMJ Case Rep. - 2011. - V. 34. - P. 16-25.
14 James S. Jaundice and Cholestatic /S. James, S. F. Anna, K. Andrew //Burrows Illnesses of a liver and bilious systems. - NY, 2011. - P. 234-256.
15 Kalotychou V. Contribution of G71R mutation to Gilbert's syndrome phenotype in a Greek patient: A case report /V. Kalotychou, M. Karako-sta, R. Tzanetea //World J. Gastrointest. Pharmacol. Ther. - 2011. - V. 2(5). - P. 42-45.
16 Lee H. J. A case of concomitant Gilbert's syndrome and hereditary spherocytosis /H. J. Lee, H. S. Moon, E. S. Lee //Korean J. Hepatol. -2010. - V. 16(3). - P. 321-324.
17 Lopardo G. Short communication: fasting increases serum concentrations of bilirubin in patients receiving atazanavir: results from a pilot study /G. Lopardo, E. Bissio, L. Espinola //AIDS research and human retroviruses. - 2013. - V. 29 (3). - P. 456.
18 Matsui K. Combined effect of regulatory polymorphisms on transcription of UGT1A1 as a cause of Gilbert syndrome /K. Matsui, Y. Maruo, H. Sato //BMC Gastroenterol. - 2010. - V. 8. - P. 10-57.
19 Mlakar S. J. Development of a new DHPLC assay for genotyping UGT1A (TA)n polymorphism associated withGilbert's syndrome /S. J. Mlakar, B. Ostanek //Biochem. Med. -2011. - V. 21(2). - P. 167-173.
20 Nag D. S. General anesthesia in a patient with Gilbert's syndrome /D. S. Nag, N. Sin-ha, D. P. Samaddar //J. Anaesthesiol. Clin. Pharmacol. - 2011. - V. 27(2). - P. 253-255.
21 Rawa K. Coexistence of Gilbert syndrome with hereditary haemolytic anaemias /K. Rawa, A. Adamowicz-Salach, M. Matysiak // Clin. Pathol. - 2012. - V. 65(7). - P. 663-665.
22 Rodrigues C. Impact of UGT1A1 gene variants on total bilirubin levels in Gilbert syndrome patients and in healthy subjects /C. Rodrigues, E. Vieira, R. Santos //Blood Cells Mol. Dis. - 2012. - V. 48(3). - P. 166-172.
23 Saki F. Prevalence of Gilbert syndrome in parents of neonates with pathologic indirect hyperbilirubinemia /F. Saki, F. Hemmati, M. Haghighat //Ann. Saudi. Med. - 2011. - V. 31(2). - P. 140-144.
24 Tapan S. Decreased small dense LDL levels in Gilbert's syndrome /S. Tapan, N. Kara-durmus, T. Dogru //Clin. Biochem. - 2011. - V. 44(4). - P. 300-303.
25 Varol E. Decreased mean platelet volume in Gilbert's syndrome: role of oxidative stress //Blood Coagul Fibrinolysis. - 2013. - V. 24 (6). - P. 673.
26 Zahedpasha Y. Relation between Neonatal Icter and Gilbert Syndrome in Gloucose-6-Phosphate Dehydrogenase Deficient Subjects /Y. Zahedpasha, M. Ahmadpour //Niaki Clin. Diagn. Res. - 2014. - V. 8(3). - P. 63-65.
27 Zaja O. Correlation of UGT1A1 TATA-box polymorphism and jaundice in breastfed new-borns-early presentation of Gilbert's syndrome /O. Zaja, M. K. Tiljak, M. Stefanovic //J. Matern. Fetal Neonatal. Med. - 2014. - V. 27(8). - P. 844 -850.
28 Zhu X. Y. Ultrastructure of hepatocytes in Gilbert's syndrome patients and chronic hepatitis B patients /X. Y. Zhu, L. X. Liu //Zhonghua Gan Zang Bing Za Zhi. - 2013. - V. 21(12). - P. 929-933.
29 Astolfi R. H. Is Gilbert syndrome a new risk factor for breast cancer? //R. H. Astolfi, D. D. Bugano, A. A. Francisco //Med. Hypotheses. -2011. - V. 77(2). - P. 162-164.
30 Bulmer A. C. Bilirubin and beyond: a review of lipid status in Gilbert's syndrome and its relevance to cardiovascular disease protection /A.
C. Bulmer, H. J. Verkade, K. H. Wagner //Prog. Lipid. Res. - 2013. - V. 52(2). - P. 193-205.
31 Canu G. Gilbert and Crigler Najjar syndromes: an update of the UDP-glucuronosyltransferase 1A1 (UGT1A1) gene mutation database /G. Canu, A. Minucci, C. Zuppi // Blood Cells Mol. Dis. - 2013. - V. 50(4). - P. 273280.
32 Cure E. The evaluation of relationship between adiponectin levels and epicardial adipose tissue thickness with low cardiac risk in Gilbert's syndrome: an observational study /E. Cure, Y. Ciçek, C. Cumhur //Anadolu. Kardiyol. Derg. -2013. - V. 13(8). - V. 791-796.
33 Fesenko E. E. Microarray with LNA-probes for genotyping of polymorphic variants of Gilbert's syndrome gene UGT1A1(TA)n / E. E. Fesenko, R. N. Heydarov, E. V. Stepanova // Clin. Chem. Lab. Med. - 2013. - V. 51(6). - P. 1177-1184.
34 Glimelius B. Prediction of irinotecan and 5-fluorouracil toxicity and response in patients with advanced colorectal cancer /B. Glimelius, H. Garmo, A. Berglund //The pharmacogenomics journal. - 2011. - V. 11(1). - P. 61.
35 Horsfall L. J. Gilbert's syndrome and the risk of death: a population-based cohort study /L. J. Horsfall, I. Nazareth, S. P. Pereira // Gastroenterol. Hepatol. - 2013. - V. 28(10). - P. 1643-1647.
36 Kathemann S. Gilbert's syndrome - a frequent cause of unconjugated hyperbilirubinemia in children after orthotopic liver transplantation /S. Kathemann, E. Lainka,
H. A. Baba //Pediatr. Transplant. - 2012. - V. 16 (2). - P. 201-204.
37 Maruhashi T. Hyperbilirubinemia, augmentation of endothelial function, and decrease in oxidative stress in Gilbertsyndrome / T. Maruhashi, J. Soga, N. Fujimura //Circulation.
- 2012. - V. 126(5). - P. 598-603.
38 Minami H. Successful operation for mitral regurgitation in a patient with Gilbert's syndrome /H. Minami, T. Asada, K. Gan //Gen. Thorac. Cardiovasc. Surg. - 2011. - V. 59(5). - P. 344-346.
39 Wallner M. Protection from age-related increase in lipid biomarkers and inflammation contributes to cardiovascular protection in gilbert's syndrome /M. Wallner, R. Marculescu, D. Doberer //Clinical science. - 2013. - V. 125(5).
- P. 257.
40 Wallner M. Effects of unconjugated bilirubin on chromosomal damage in individuals with Gilbert's syndrome measured with the micronu-cleus cytome assay /M. Wallner, S. M. Blassnigg, K. Marisch //Mutagenesis. - 2012. - V. 27(6). -P. 731-735.
41 Wang X. Diagnosis and treatment of a 16-year-old Chinese patient with concurrent hereditary hemochromatosis and Gilbert's syndrome /X. Wang, Y. Liu, Y. Chang //Eur. J. Med. Res. - 2014. - V. 28. - P. 19-51.
42 Yilmaz M. Can an extended right lobe be harvested from a donor with Gilbert's syndrome for living-donor liver transplantation? / M. Yilmaz, B. Unal, B. Isik //Transplant. Proc. -2012. - V. 44(6). - P. 1640-1643.
Поступила 18.02.2015 г.
V. D. Gussev, A. Avdi, Ye. S. Vladimirova, B. D. Aidarova, A. Zh. Zhetpisova, I. A. Serdalina DIFFICULTIES OF GILBERTS SYNDROME DIAGNOSTIC IN NEWBORNS
Gilbert's syndrome is a pigmentary hepatosis which is characterized by elevated levels of unconjugated bilirubin in the bloodstream (hyperbilirubinemia). The cause of this hyperbilirubinemia is the disorder of bilirubin's intracellular transport in hepatocytes to the place of its connection with Glucuronic Acid and autosomal-dominant type of inheritance. This disorder is benign, yet it proceeds as chronic disease. Gilbert's syndrome is being detected extremely rare, especially in newborns the Republic of Kazakhstan. Possibly, this syndrome is being accepted by practitioners as other nosology or even it is not being diagnosed by pediatricians due to about one third of patients with the Gilbert's syndrome do not have any complaints. Probably, the main reason is that genetic screening for the syndrome Gilbert is not available in the Republic of Kazakhstan. In additional, other diagnostic methods are not effective and it can be dangerous for newborns. The effective classification of this condition wasn't developed in view of the rarity of this syndrome. In General, the prognosis is favorable and in some cases patients with the syndrome of Gilbert are more secure. Special vigilance is being represented by infants with this syndrome. Because the syndrome can cause and exacerbate a neonatal jaundice or jaundice from breast milk which are difficult to treat.
Keywords: Gilbert's syndrome, newborns, hyperbilirubinemia in children, glucuronosyltransferase, Glucuronic
Acid
В. Д. Гусев, А. Авдил, Е С. Владимирова, Б. Д. Айдарова, д. Ж. Жетписова, И. А. Сердалина НЭРЕСТЕПЕРДЕГ1ЖИЛЬБЕРТ СИНДРОМЫНЫЦ ДИАГНОСТИКАПЫК, КИЫНДЫТЫ
Жильберт синдромы - гепатоциттерде билирубин транспортынын клетка шшк бузылысы^ни онын орнына глюкурон кышкылымен байланысатын жэне аутосомды-доминантты турде тукым куалау салдарынан кандаFы байланыспаFан билирубиннщ курамынын баяу жоFарлауымен сипатталатын пигментп гепатоз. Бул катераз бiрaк созылмалы турде ете™ ауру. Жильбер синдромы Казакстан Республикасында ете сирек,эаресе
нэрестелерде. МYмкiн бул синдром тэжiрибелiк дэргерлерде баска нозология Yшiн колданылады. Немесе мYлде назарсыз кетед^ейткеы Жильберт Синдромы бар пациенттердщ шамамен Yшiншiсi ешкандай шаFымсыз болады. Булай болуынын себебi Казакстан Республикасында Жильберт Синдромы бойынша генетикалык скринингтН кол жепмаздП болуы мYмкiн. Ал фенобарбиталмен провакациялык тест немесе ашыктыру сиякты баска диагностикалык эдiстер нэтижелi болып саналмайды,бiрак нэресте Yшiн каут барын керсетедi. Синдромнын сиректiгiне байланысты бул жаFдайдын нэтижелi классификациясы енделмеген. Болжамы турFысынан алFанда емiрге колайлы,ал кейбiр жаFдайда Жильберт Синдромы бар пациенттер кебiрек корFалFан/ Мундай синдромы бар нэрестелер ерекше абайлаушылыкты кажет етедг 0йткенi оларда бул синдром емдеуге нашар кенетiн узакка созылFан сарFаюды немесе емшек CYтiнен болFан сарFаюды тудырады жэне кYшейтедi.
Клт сездер1: Жильберт синдромы, нэресте, балалардаFы гипербилирубинемия, глюкуронозилтрансфераза, глюкурон кышкылы
