CC BY
93
ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ ■
23. Мустафин, Ч.К. Дисгормональные болезни молочной железы /Ч.К. Мустафин //Леч. врач. - 2009. - № 11. - С. 7-10.
24. Овсянникова, Т.В. Дисгормональная патология молочных желез - взгляд гинеколога /Т.В. Овсянникова, Е.Н. Андреева, Е.В. Ледне-ва //Доброкачественные заболевания молочных желез. Клинические лекции по материалам школы «Современные аспекты патогенеза, диагностики и лечения заболеваний молочных желез». - М., 2006. - С. 22-38.
25. Пиддубный, М.И. Сочетание миомы матки с дисгормональной патологией молочных желез: автореф. дис. ...канд. мед. наук /М.И. Пид-дубный. - М., 1994. - 23 с.
26. Прилепская, В.Н. Руководство по контрацепции /В.Н. Прилепская. - М., 2006. - 400 с.
27. Прилепская, В.Н. Фиброзно-кистозная болезнь молочных желез: возможности негормональной терапии /В.Н. Прилепская, Т.Т. Та-гиева //Медлайн-Экспресс. - 2008. - № 5. - С. 20.
28. Прилепская, В.Н. Современные подходы к лечению фиброзно-кистозной мастопатии /В.Н. Прилепская //Гинекология. - 2007. - Экстравыпуск. - С. 9-14.
29. Радзинский, В.Е. Комплексный подход к диагностике и лечению гинекологических и маммологических заболеваний и нарушений /В.Е. Радзинский, И.М. Ордиянц //Гинекология. - 2003. - № 4. - С. 144-147.
30. Радзинский, В.Е. Лекарственные растения в акушерстве и гинекологии /В.Е. Радзинский. - М., 2008. - 317 с.
31. Радзинский, В.Е. Лечение фиброзно-кистозной мастопатии /В.Е. Радзинский //Фарматека. - 2003. - № 11. - С. 46-49.
32. Радзинский, В.Е. Молочные железы и гинекологические болезни /В.Е. Радзинский и др. - М., 2010. - 304 с.
33. Рентгендиагностика заболеваний молочной железы /под ред. А.С. Павлова. - М., 1993. - 279 с.
34. Руководство по амбулаторно-поликлинической помощи в акушерстве и гинекологии /под ред. В.И. Кулакова, В.Н. Прилепской, В.Е. Радзинского. - М., 2006. - С. 840-846.
35. Сабиров, А.Х. Подходы к превентивной маммологии /А.Х. Сабиров //Клин. онкология. - 2009. - № 1. - С. 94-97.
36. Семиглазов, В.Ф. Неинвазивные и инвазивные опухоли молочной железы /В.Ф. Семиглазов. - СПб., 2005. - 350 с.
37. Сидоренко, Л.Н. Мастопатия /Л.Н. Сидоренко. - СПб., 2007. - 431 с.
38. Синицын, В.А. Лечение больных с фиброзно-кистозной мастопатией, сопровождающейся болевым синдромом /В.А. Синицын, Т.В. Руднева //Рос. вест. акуш.-гинек. - 2006. - № 2. - С. 1-2.
39. Тагиева, Т.Т. Доброкачественные заболевания молочных желез у женщин позднего репродуктивного возраста /Т.Т. Тагиева //Гинекология. - 2001. - № 3. - С. 23-28.
40. Тагиева, Т.Т. Доброкачественные заболевания молочных желез у женщин позднего репродуктивного возраста: возможности трансдермальной гестагенной терапии /Т.Т. Тагиева //Гинекология. - 2005. - № 4. - С. 284-289.
41. Тихонова, Н.Ю. Оптимизация диагностики и контроля эффективности лечения гиперпластических процессов молочных желез и матки: автореф. дис. . канд. мед. наук /Н.Ю. Тихонова. - Волгоград, 2011. - 24 с.
42. Филиппов, О.С. Доброкачественные заболевания молочных желез /О.С. Филиппов. - М., 2008. - 112 с.
43. Хасханова, Л.Х. Мастопатия и гинекологические заболевания /Л.Х. Хасханова, М.И. Пиддубный, Т.Д. Гуриев //Акуш. и гинек. - 1998. -№ 1. - С. 57-61.
44. Шхагапсоева, Т.Б. Диагностика заболеваний молочных желез у женщин старше 40 лет на фоне гинекологической патологии: автореф. дис. ... канд. мед. наук /Т.Б. Шхагапсоева. - М., 2010. - 30 с.
45. Fentiman, I.S. The pathophysiology and therapy of benign breast disease. In: Reproductive medicine: molecular, cellular and genetic fundamentals Fauser B. C. ed. Pathenon Publishing /I.S. Fentiman. - 2003. - P. 87-94.
46. Goehring, C. Epidemiology of benign breast disease, with special attention to histologic types /С. Goehring, А. Morabia //Epidemiol. Rev. -1997. - V. 19. - P. 310-327.
47. Gruber, C.J. Production and Action of Estrogens /C.J. Gruber, М. Walter, M.D. Tschugguel //New Engl. J. of Med. - 2002. - V. 346, N 5. -Р. 340-352.
48. Mansel, R.E. Brest pain and nodularity /R.E. Mansel, D.J.T. Webster, H.M. Sweetland //Bening disorders and diseases of the breast. Elevier. -2009. - P. 107-139.
49. Olawaiye, A. Mastalgia: a review of management /A. Olawaiye, М. Withiam-Leitch //J. Reprod. Med. - 2005. - N 12. - Р. 9-33.
^ ^ ^
Заднипряный И.В., Третьякова О.С., Сатаева Т.П.
Крымский государственный медицинский университет им. С.И. Георгиевского,
г. Симферополь, Украина
ТРИГГЕРНЫЕ ФАКТОРЫ АПОПТОЗА КАРДИОМИОЦИТОВ У НОВОРОЖДЕННЫХ
В миокарде новорожденных в условиях внутриутробной гипоксии развиваются обратимые, а в тяжелых случаях необратимые изменения как в кардиомиоцитах (проводящих и сократительных), так и в сосудах гемомикроциркуляторного русла, что является проявлением не только гипоксического повреждения сердечной мышцы, но и свидетельством ишемического характера развившихся повреждений миокарда. На ранних стадиях ишемии апоптоз является преобладающей формой гибели кардиомиоцитов. Типичной реакцией апоптоза при постгипоксических кардиомиопатиях является усиление его митохондриального пути. При этом выраженность индукции апоптоза зависит от стадии недостаточности кровообращения.
КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: гипоксия; апоптоз; кардиомиоциты; новорожденные; митохондрия.
Zadnipryany I.V., Tretyakova O.S., Sataieva T.P.
Crimea State Medical University named by S.I. Geogiyevsky, Simferopol, Ukraine THE TRIGGER FACTORS OF CARDYOMYOCYTE APOPTOSIS IN NEONATES
In the heart of newborn intrauterine hypoxia contributes into development of reversible and in severe cases irreversible changes in cardiomyocytes (conducting and contractile) and in microcirculatory vessels which is a manifestation of not only hypoxic damage of the heart muscle but also evidence of ischemic nature of myocardial damage. In the early stages of ischemia
сУ$(ръ и^ггя в^^узбассе
№2(57) 2014
ТРИГГЕРНЫЕ ФАКТОРЫ АПОПТОЗА КАРДИОМИОЦИТОВ У НОВОРОЖДЕННЫХ
apoptosis is the predominant form of death of cardiomyocytes. Typical apoptosis reaction in posthypoxic cardiomyopathy is strengthening of its mitochondrial route. Proved that chronic heart failure in children is accompanied by activation of all parts of programmed cell death, while the severity of apoptosis induction depends on the stage of heart failure.
KEY WORDS: hypoxia; apoptosis; cardiomyocytes; newborns; mitochondrion.
Ряд болезней неонатального, грудного и старшего возраста представляют собой пролонгированную патологию плода [1, 6, 14, 21]. Гипоксическое поражение сердечно-сосудистой системы встречается у 40-60 % новорожденных детей [2, 3, 5]. Возникающие изменения в энергетическом обмене миокарда приводят к быстрому снижению его сократительной функции. Этому способствуют рассеянный тип коронарных артерий с большим количеством анастомозов между правой и левой венечными артериями, их малый диаметр, а также це-реброкардиальный синдром [3-5, 14].
Гипоксия плода приводит к нарушению вегетативной регуляции коронарных сосудов, ухудшению энергетического обмена с резким уменьшением образования макроэргических соединений в митохондриях кардиомиоцитов [4]. Ацидоз, гиперкатехоламинемия, гипогликемия, ухудшение реологических свойств крови являются определяющими в патогенезе гипоксического поражения проводящих кардиомиоцитов у новорожденного, и служат причиной различных видов аритмий [3-5]. Известную роль в формировании нарушений сердечного ритма играют и нарушения вегетативной регуляции [6]. О связи гипоксического поражения миокарда с разнообразными нарушениями сердечного ритма и проводимости свидетельствуют данные морфологических и ультраструктурных исследований [7-9]. В проводящей системе сердца обнаруживаются признаки апоптоза и дистрофии, прослеживается определенная взаимосвязь выраженности морфологических изменений с клинически выявленными нарушениями ритма и проводимости. Конечным морфологическим итогом гипоксического поражения сердца может стать очаговая дистрофия, имеющая два варианта исходов: полное разрешение и восстановление функций, либо формирование очагового кардиосклероза [17, 19].
В настоящее время под кардиомиопатиями понимают заболевания неясной этиологии с преимущественным поражением миокарда, при котором сократительные белки миокарда теряют часть своих свойств, из-за чего процесс сокращения сердечной мышцы становится недостаточно эффективным [2, 3, 6]. В свою очередь, это негативным образом сказывается на всем кровообращении ребенка — возникают и постепенно нарастают симптомы сердечной недостаточности. Различают первичные (идиопатические) и вторичные кардиомиопатии [1, 2, 14].
Транзиторная постгипоксическая ишемия миокарда относится к вторичным кардиомиопатиям и регистрируется преимущественно в первые часы и дни
Корреспонденцию адресовать:
САТАЕВА Татьяна Павловна,
95022, Украина, г. Симферополь, пр. Победы, д. 208а, кв. 11. E-mail: [email protected]
жизни ребенка с максимальными проявлениями на
3-7-й день после рождения. Среди гемодинамических факторов существенную роль в развитии постгипоксической кардиомиопатии играют транзиторная легочная гипертензия, повышение артериального давления, закрытие фетальных коммуникаций, которые создают дополнительную рабочую нагрузку на миокард со сниженными функциональными возможностями [2, 11].
Поскольку к моменту родов и в зависимости от их исхода постгипоксический процесс может либо останавливаться, либо иметь продолжение, уровень и степень поражения сердечно-сосудистой системы будут неодинаковыми: неонатальная легочная гипертензия, персистирование фетальных коммуникаций, дисфункция миокарда с дилатацией полостей, ишемия миокарда, нарушения ритма сердца и проводимости [3, 12].
Гипоксическое состояние ведет к увеличению нагрузки на сердце, поскольку у ребенка происходит сужение сосудов, как в малом, так и в большом круге кровообращения, что является результатом освобождения катехоламинов и прямого действия углекислоты [21]. Увеличивается возврат крови к сердцу, повышается давление в правом желудочке, которое может стать равным системному артериальному давлению. Миокардиальный кровоток не может полностью обеспечить кардиомиоциты кислородом и, соответственно, потребность в нем растет. Развиваются коронарная недостаточность и ишемия миокарда [1, 2, 13, 17, 19, 21, 34, 35]. У каждого третьего ребенка, перенесшего перинатальную гипоксию, сохраняются остаточные явления в виде минимальных признаков легочной гипертензии и снижения контрактильных свойств миокарда. Минимальные признаки легочной гипертензии проявляются в увеличении кардиоторакального индекса, обеднении легочного рисунка по периферии на рентгенограмме грудной клетки с расширением корня легкого и неполной блокадой правой ножки пучка Гиса на ЭКГ, и могут сохраняться до 3-летнего возраста. Стойкая неполная блокада правой ножки пучка Гиса позволяет предположить наличие очагового кардиосклероза как морфологического субстрата, обеспечивающего стойкость данного ЭКГ-феномена [2-4].
Антенатальный гипоксический стресс не может не отразиться на морфологических и функциональных характеристиках сердечно-сосудистой системы, претерпевающей интенсивный рост и ремоделирование на всех этапах онтогенеза, прежде всего, в ходе внутриутробного развития. Показано, что дефицит массы тела при рождении может сочетаться со снижением количества кардиомиоцитов. Компенсация дефицита массы миокарда у детей с малой массой тела при рождении и нарушением внутриутробного развития не означает полного восстановления
№2(57) 2014 с/^ть и^пя вс7|узбассе
ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ ■
дефицита тканевых структур сердца. Период естественной гиперплазии мышечных волокон сердца завершается к моменту рождения ребенка. В то же время, компенсаторный рост сердца, реализующийся преимущественно за счет гипертрофии, в условиях дефицита структурных элементов может приводить к формированию диспропорционального варианта развития [3, 11, 12].
Проводящая система сердца также претерпевает ряд существенных морфологических и функциональных изменений в анте- и постнатальный периоды. Атипично протекающий процесс перемоделирования проводящей ткани сердца и связанных с ней структур может способствовать формированию аберрантных, нередко функционально значимых путей проведения, являющихся потенциальным анатомическим субстратом жизнеугрожающих аритмий [4, 11, 12].
Многие исследователи демонстрируют, что перинатальная гипоксия индуцирует клеточную смерть, активируя как апоптотический, так и некротический путь, в зависимости от типа клеток [28]. Исследование молекулярных механизмов апоптоза при различных формах патологии сердца является одной из актуальных проблем медицинской науки. Длительное время считалось, что апоптоз не характерен для высокодифференцированных тканей. Однако в последние несколько лет выявлен апоптоз кардиомиоцитов при остром и хроническом миокардите [1, 5, 24]. Вместе с тем, недостаточно изучены особенности индукции и течения апоптоза кардиомиоцитов внутриутробно.
Таким образом, целью данного обзора явилось обобщение данных по триггерному воздействию перинатальной гипоксии на механизм апоптоза кардиомиоцитов у новорожденных, поскольку это один из механизмов, ведущих к необратимому нарушению сократительной способности миокарда при перинатальной гипоксии.
Патологические изменения, возникающие при ишемической кардиомиопатии у новорожденных, непосредственно вызывают изменения в иммунной системе. Это может быть обусловлено синтезом специфических кардиомиоцитарных антител под влиянием свободнорадикального повреждения мембран при гипоксии и развитием аутоиммунного процесса против антигенов ткани сердца [17, 30].
Известно, что апоптоз, в отличие от некроза, представляет собой активный и высокорегулируемый процесс, для реализации которого задействуется каскад специфических сигнальных и эффекторных молекул, взаимодействующих друг с другом с высокой степенью селективности и последовательности [20, 25]. В результате развивается сморщивание клетки и ее
ядра, фрагментация ДНК, конденсация хроматина с последующим формированием «апоптозных телец». Впоследствии эти «апоптозные тельца» либо фагоцитируются, либо деградируют с распадом. Однако и в том, и в другом случаях воспалительная реакция не развивается [5, 10, 21, 29].
Апоптоз является характерной особенностью сосудистой патологии человека. Предположительно, он может модулировать клеточные повреждения и слущивание эндотелия, приводящие к закупорке сосудов [5, 10]. Апоптоз зависит от длительности реперфузии: ишемия, продолжающаяся менее 1 часа, не вызывает гибель клетки [11]. Апоптотические клетки выявляются после 90-минутной реперфузии. Эти результаты подтверждаются фрагментацией ДНК при реперфузии сердца в течение 120 мин [11, 12].
Программируемая клеточная гибель участвует в постнатальном морфогенезе проводящей системы сердца: синусного и атриовентрикулярного узла, пучка Гиса [2]. Апоптоз пейсмейкерных клеток может играть роль в развитии пароксизмальных аритмий и нарушений проводимости и в генезе внезапной коронарной смерти. В настоящее время интенсивно исследуются процессы апоптоза в патогенезе дилатационной и ишемической кардиомиопатий, аритмо-генной дисплазии правого желудочка, отторжения трансплантата при аортокоронарном шунтировании [5, 11].
Для клеток, имеющих терминальную дифферен-цировку, а к таковым относятся кардиомиоциты, апоптоз не является характерным. Однако при кардиомиопатиях, гипертрофии миокарда и хронической сердечной недостаточности различной этиологии часто происходит прогрессивное снижение сократительной способности левого желудочка. Причем нередко этот процесс протекает в отсутствии каких-либо признаков ишемии миокарда. Поэтому в качестве рабочей гипотезы, объясняющей механизм развития сердечной недостаточности, был использован апоптоз кардиомиоцитов, что подтверждается рядом опытов [5, 10].
В культуре неонатальных кардиомиоцитов крыс программированная гибель клеток развивалась под влиянием гипоксии [20, 27, 31]. Причем апоптоз в этих условиях сочетался с гиперэкспрессией Fas-рецептора. При использовании метода микроэмболизации коронарных артерий у собак с хронической сердечной недостаточностью (величиной фракции выброса 27 ± 1 %) с помощью электронной микроскопии и иммуногистохимического исследования было обнаружено, что апоптотический тип клеток был зафиксирован не только на границе очагов инфаркта, но и в отдаленных от них участках миокарда. Од-
Сведения об авторах:
ЗАДНИПРЯНЫЙ Игорь Владимирович, доктор мед. наук, профессор, кафедра нормальной анатомии человека, Крымский государственный медицинский университет им. С.И. Георгиевского, г. Симферополь, Украина.
ТРЕТЬЯКОВА Ольга Степановна, доктор мед. наук, профессор, кафедра социальной медицины и экономики здравоохранения, Крымский государственный медицинский университет им. С.И. Георгиевского, г. Симферополь, Украина.
САТАЕВА Татьяна Павловна, канд. мед. наук, ассистент, кафедра медицинской биологии, Крымский государственный медицинский университет им. С.И. Георгиевского, г. Симферополь, Украина. E-mail: [email protected]
с/$(ръ и^ггя в^^узбассе
№2(57) 2014
ТРИГГЕРНЫЕ ФАКТОРЫ АПОПТОЗА КАРДИОМИОЦИТОВ У НОВОРОЖДЕННЫХ
нако в зоне некроза общая встречаемость апоптоти-ческих клеток, вне зависимости от гистохимической принадлежности, в 3-4 раза превышала фоновый уровень [13]. В норме среди кардиомиоцитов апоптоз вообще не был зарегистрирован. При микроэмболизации в зоне очаговых поражений встречаемость апоптоза кардиомиоцитов была в 20 раз выше, чем в отдаленных участках миокарда [10]. На модели ишемии (30 мин) и последующей реперфузии в течение часа сердца у кроликов R. Gottlieb и соавт. показали, что в ответ на реперфузию, но не на ишемию, развивается программированная гибель кардиомиоцитов [12]. Клиническое значение этих данных состоит в том, что, очевидно, поздняя постинфарктная гибель кардиомиоцитов имеет не некротическую, а апоптическую природу.
Запуск программы апоптоза КМЦ при гипоксии может инициироваться большим количеством различных стимулов. Однако все эти пути активации сходятся на активации системы аспартатспецифических цистеиновых протеаз, называемых каспазами [5, 10, 16, 19, 24], которые конституционально экспрессированы в клетках, где представляют собой неактивные зимогены. После того как под воздействием стимуляторов апоптоза каспазы подвергаются димеризации или специфическому протеолизу, они становятся активными и посредством каскада протеолитических реакций инициируют развитие всех биохимических и морфологических изменений, которые и представляют собой картину апоптоза [16, 24, 27].
Существуют два основных пути активации системы каспаз: внешний и внутренний. Внешний механизм начинается со связывания специфических лигандов, т.н. «лиганды смерти», (FasL) со специфическими трансмембранными рецепторами Fas/ CD95/Apo1 или связывания фактора некроза опухоли а (ФНО-а) со своим рецептором. Конформа-ционные изменения указанных рецепторов, развивающиеся в них после взаимодействия с лигандом, приводят к связыванию рецепторов с внутриклеточными адаптерными протеинами — FADD (Fas Associated Death Domain) для рецептора Fas и TRADD (TNF-а Receptor Associated Death Domain) для рецептора ФНО-а [31]. В результате связывания указанных адаптеров с рецепторами в мембране образуется сигнальный комплекс DISC (Death Inducing Signaling Complex), который димеризует и активирует прокаспазу-8. Активная каспаза-8 расщепляет и активирует прокаспазу-3 (в клетках типа I, подвергающихся апоптозу по пути, зависимому от апоптоз-ных рецепторов плазматической мембраны без участия митохондриальных белков) или Bid (агонист домена смерти, взаимодействующего с ВН3), проа-
поптозный белок семейства Bcl-2, являющийся связующим звеном внутреннего и внешнего путей (в клетках типа II, подвергающихся апоптозу по пути, зависимому от митохондриального цитохрома С) [22, 32].
Необходимо отметить, что ФНО-а может стимулировать развитие апоптоза и по другому пути, который включает активацию специфического белка FAN (Factor associated with Neutral Sphingomyelinase) [10, 20]. FAN взаимодействует с мембраносвязанной нейтральной сфингомиелиназой, которая, в свою очередь, вызывает генерацию церемида, активирующего развитие апоптоза [17]. Наличие рецептор-опосредован-ного (внешнего) механизма развития апоптоза КМЦ показано при ряде кардиальных патологий [1, 31]. Тем не менее, необходимо подчеркнуть, что, несмотря на возможность развития апоптоза по рецептор-опосредованному механизму, всё же в КМЦ, как классических представителях клеток II типа, значительно большую роль играет внутренний (митохондриальный) путь активации апоптоза [27, 32].
Нами доказано, что при перинатальной гипоксии, помимо биохимических проявлений ишемии миокарда, как у обследуемых новорожденных, так и в эксперименте, были выявлены ультраструктурные проявления в виде мембранолиза сарколеммы сердечных клеток, повреждения их органелл [8, 13-15]. Среди органелл значительные изменения претерпевали митохондрии, в условиях кислородного дефицита теряли не только фрагменты мембран, но и имели признаки разрушения крист, что делало их энергетически несостоятельными [6-9, 37]. Это явление, в сочетании с выходом за пределы сердечных клеток кардиоспецифического изофермента, рассматривается как проявление вторичной митохондриальной недостаточности, сопровождающей тяжелую транзиторную ишемию миокарда новорожденных [6, 9, 33]. Ультраструктурным признаком ишемического повреждения сердечной мышцы, свидетельством нарушения клеточной проницаемости являются также выявление липидных включений в кардиомиоцитах, вакуолизация последних [9].
Ключевым моментом запуска апоптоза при повреждении митохондрий такого рода является выход цитохрома С из межмембранного пространства митохондрий в цитозоль, что индуцируется набуханием митохондрий, вызываемым в том числе тяжелым ишемическим повреждением миокарда [5, 7, 23]. Находящийся в цитоплазме цитохром С связывается с APAF-1 (Apoptosis Protease Activating Factor), что приводит к олигомеризации APAF-1 и его связыванию с прокаспазой-9. Формирование этого каспазак-тивирующего комплекса, именуемого апоптосомой,
Information about authors:
ZADNIPRYANY Igor Vladimirovich, doctor of medical sciences, professor, department of human anatomy, Crimean State Medical University named by S.I. Geogiyevsky, Simferopol, Ukraine.
TRETYAKOVA Olga Stepanovna, doctor of medical sciences, professor, department of social medicine and the economics of public health, Crimea State Medical University named by S.I. Geogiyevsky, Simferopol, Ukraine.
SATAIEVA Tatiana Pavlovna, candidate of medical sciences, assistant, department of medical biology, Crimea State Medical University named by S.I. Ge-ogiyevsky, Simferopol, Ukraine. E-mail: [email protected]
№2(57) 2014 с/^ть h^Stm вс7|узбассе
ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ ■
приводит к активации прокаспазы-9, которая, в свою очередь, активирует уже эффекторные каспазы, прежде всего прокаспазу-3 [16]. Помимо цитохрома С, митохондрии могут индуцировать развитие апоптоза посредством ряда других медиаторов: Smac/Di-ablo, Omi/HtrA2, AIF (Apoptosis-Inducing Factor), Puma и эндонуклеазы G [15]. Важную роль в активации митохондрий-опосредованного апоптоза играет повреждение эндоплазматического ретикулума. Наиболее вероятным пусковым механизмом здесь является выход из эндо(сарко)плазматического ретикулума большого количества ионов Са2+ [2, 5, 8]. Повышение цитозольной концентрации Са2+ приводит к ряду важных последствий: повышению активности Са2+-зависимой протеазы калпаина, активирующего каспазу-12 [29], открытию MPTP, являющейся основным регулятором проницаемости митохондриальной мембраны, и выходу белков из межмембранного пространства [30]. Возможна также роль в развитии апоптоза индукции каспазы-4 при повреждении саркоплазматического ретикулума, являющейся функциональным гомологом каспазы-12 [24].
Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что при ишемическом и реперфузионном (постишемическом у новорожденных) повреждении миокарда ми-тохондрий-опосредованный путь развития апоптоза играет ключевую роль [23, 27]. При этом каспаза-9 активируется при ишемии миокарда, а каспаза-8 (один из основных факторов активации внешнего пути развития апоптоза) — при реперфузии. Поддержание стабильно высокой активности каспазы-9 в период реперфузии опосредуется протеолизом Bid
каспазой-8 [16]. Митохондрий-индуцированный апоптоз регулируется белками семейства Bcl-2. На сегодняшний день идентифицированы 18 протеинов, входящих в это семейство, которые объединяет наличие, как минимум, 1 из 4 специфических доменов BH (Bcl-2 Homology)1-BH4. Взаимодействия этих белков между собой и с другими структурами, участвующими в реализации про- или антиапоптозной активности клеток, носят очень сложный и многогранный характер и до конца неизучены. Тем не менее, следует отметить, что одним из ключевых действий белков семейства Bcl-2 является повышение проницаемости митохондриальной мембраны [22, 27, 35].
В заключение обзора можно сделать отдельные обобщения и выдвинуть ряд гипотез в отношении роли апоптоза в кардиопатологии. На ранних стадиях ишемии апоптоз является преобладающей формой гибели кардиомиоцитов у новорожденных. Типичной реакцией апоптоза при кардиомиопатиях гипоксической этилогии и врожденных пороках сердца является усиление его митохондриального пути. Доказано, что хроническая сердечная недостаточность у детей раннего возраста, возникшая вследствие перинатальной гипоксии, сопровождается активацией всех звеньев программированной клеточной гибели, при этом выраженность индукции апоптоза зависит от стадии недостаточности кровообращения. Динамику показателей апоптоза — лимфоцитов с активированной экспрессией CD95+, в крови больных с хронической сердечной недостаточностью можно использовать как критерий оценки эффективности проводимой терапии.
ЛИТЕРАТУРА:
1. Басаргина, Е.П. Новый взгляд на патогенетические основы лечения сердечной недостаточности у детей /Басаргина Е.П. //Рос. вест. перинат. и пед. - 2003. - № 1. - С. 38-44.
2. Бокерия, Л.А. Сердечно-сосудистая хирургия 2006: Болезни и врожденные аномалии системы кровообращения /Бокерия Л.А., Гудкова Р.Г. - М., 2007. - 118 с.
3. Верченко, Е.Г. Роль диастолической дисфункции миокарда левого желудочка в развитии сердечной недостаточности и аритмоген-ной кардиомиопатии при тахикардиях у детей /Верченко Е.Г. //Вест. аритмол. - 2003. - № 32. - С. 65-69.
4. Залесский, В.Н. Апоптоз кардиомиоцитов, сердечная недостаточность и постинфарктное ремоделирование (проблемы и перспективы) /В.Н. Залесский, С.Н. Поливода //Запорож. мед. журн. - 2003. - № 5. - С. 55-58.
5. Залесский, В.Н. Апоптический и аутофагический пути гибели клетки при гипертрофии и ремоделировании миокарда /В.Н. Залесский, JI.A. Стаднюк, Н.В. Великая //Журн. АМН Украины. - 2003. - Т. 9, № 4. - С. 699-712.
6. Заднипряный, И.В. Морфо-функциональные изменения при перинатальной гипоксии и возможные пути их коррекции /И.В. Заднип-ряный, Т.П. Сатаева //Таврич. мед.-биол. вестн. - 2013. - Т. 16, № 1, Ч. 2(61). - С. 252-257.
7. Заднипряный, И.В. Применение антигипоксантов в коррекции антенатаьной гипоксии с позиций ее морфо-функциональных особенностей /И.В. Заднипряный, Т.П. Сатаева //J. Clin. Exp. Med. Res. - 2013. - V. 1, № 1. - P. 8-12.
8. Заднипряный, И.В. Структурные изменения миокарда новорожденных крысят в условиях гипоксии /И.В. Заднипряный, Т.П. Сатаева //Особ-ливосп модерызацГУ предмету доспщжень представниюв медичних наук: Зб. тез. мiжнар. наук.-практ. конф. - КиУв, 2013. - С. 32-35.
9. Заднипряный, И.В. Морфологический субстрат вторичной митохондриальной дисфункции при транзиторной ишемии миокарда у крысят /И.В. Заднипряный, О.С. Третьякова, Т.П. Сатаева //Таврич. мед.-биол. вестн. - 2013. - Т. 16, № 3, Ч. 1(63). - С. 174-178.
10. Казначеева, К.С. Механизмы развития цитокининдуцированного апоптоза /Казначеева К.С. //Гематол. и трансфуз. - 2001. - Т. 44, № 1. - С. 40-43.
11. Капелько, В.И. Внеклеточный матрикс миокарда и его изменения при заболеваниях сердца /Капелько В.И. //Кардиология. - 2005. -Т. 40, № 9. - С. 78-90.
12. Москалева, Е.Ю. Возможные механизмы адаптации клетки к повреждениям, индуцирующим программированную гибель. Связь с патологий /Москалева Е.Ю., Северин С.Е. //Патол. физиол. и эксперим. терапия. - 2006. - № 2. - С. 2-15.
13. Семенов, В.Н. Апоптоз и его роль в патогенезе критических состояний /Семенов В.Н., Пасечник И.Н. //Вест. интенс. терапии. - 2004. -№ 1. - С. 3-7.
14. Третьякова, О.С. Технолопя лкування та вторинна профтактика токсично ушкодженного мюкарда у новонароджених /О.С. Третьякова //Охорона здоров'я УкраУни. - 2003. - N 1(8). - С. 70-74.
15. Третьякова, О.С. Вторинна мiтохондрiальна недостатнкть кардюмюцилв як маркер енергетичноУ неспроможност мюкарду за умов перинатальноУ ппоксп /О.С. Третьякова, 1.В. Заднтряний //Перинат. та пед. - 2002. - N 4. - С. 15-17.
16. Шейбак, Л.Н. Перинатальная кардиология: справ. руков. для врачей и студ. /Шейбак Л.Н. - Гродно, 2007. - 57 с.
17. Adderley, S.R. Oxidative damage of cardiomyocytes is limited by extracellular regulated kinases 1/2-mediatedInduction of cyclooxygenase-2 /Adderley S.R., Fitzgerald D.J. //J. Biol. Chem. - 2009. - V. 274. - P. 5038-5046.
18. Heat-shock protein 70 inhibitsapoptosis by preventing recruitment of procaspase-9 to the Apaf-1apoptosome /Beere H.M., Wolf B.B., Cain K. et al. //Nat. Cell. Biol. - 2000. - V. 2. - P. 469-475.
с/$(ръ и^тя в^^узбассе
№2(57) 2014
ТРИГГЕРНЫЕ ФАКТОРЫ АПОПТОЗА КАРДИОМИОЦИТОВ У НОВОРОЖДЕННЫХ
19. Myocyte apoptosis during acute myocardial infarction in the mouse localizes to hypoxicregions but occurs independently of p53 /Bialik S., Geenen D.L., Sasson I.E. et al. //J. Clin. Invest. - 2007. - V. 100. - P. 1363-1372
20. Apoptosis-inducing factor (AIF): key to the conserved caspase-independent pathways of cell death? /Cande C., Cecconi F., Dessen P., Kro-emer G. //J. Cell Sci. - 2002. - V. 115. - P. 4727-4734.
21. Corsten, M.F. Optical characterization of arterial apoptosis /Corsten M.F., Bennaghmouch A. //Meth. Mol. Biol. - 2011. - V. 680. -P. 117-129.
22. Czerski, L. Apoptosome formation and caspase activation: is it different in the heart? /Czerski L., Nunez G. //J. Mol. Cell. Cardiol. - 2004. -V. 37. - P. 643-652.
23. Gustafsson, A.B. Mechanisms of apoptosis in the heart /Gustafsson A.B., Gottlieb R.A. //J. Clin. Immun. - 2003. - V. 23. - P. 447-459.
24. An essential role of the antioxidant gene Bcl-2 in myocardial adaptation to ischemia: an insight with antisense Bcl-2 therapy /Hattori R., Hernandez T.E., Zhu L. et al. //Antioxid. and Redox Signall. - 2001. - V. 3. - P. 403-413.
25. Hausenloy, D.J. The mitochondrial permeability transition pore: its fundamental role in mediating cell death duringischaemia and reperfusion /Hausenloy D.J., Yellon D.M. //J. Mol. Cell. Cardiol. - 2003. - V. 35. - P. 339-341.
26. Hill, M.M. Portrait of a killer: the mitochondrial apoptosome emerges from the shadows /Hill M.M., Adrain C., Martin S.J. //Mol. Interv. -2003. - V. 3. - P. 19-26.
27. Involvement of caspase-4 in endoplasmic reticulum stress-induced apoptosis and Abeta-induced cell death /Hitomi J., Katayama T., Eguchi Y. et al. //J. Cell. Biol. - 2004. - V. 165. - P. 347-356.
28. Chinonin, a novel drug against cardiomyocyte apoptosis induced by hypoxia and reoxygenation /Shen J.G., Quo X.S., Jiang B. et al. //Bioc-him. Biophys. Acta. - 2005. - V. 1500. - P. 217-226.
29. Adiponectin protects against myocardial ischemia-reperfusion injury through AMPK andCOX-2-dependent mechanisms /Shibata R., Sato K., Pimentel D.R. et al. //Nat. Med. - 2005. - V. 11. - P. 1096-1103.
30. Takashi, E. Activation of mitochondrial K (ATP) channel elicits late preconditioning against myocardialinfarction via protein kinase C signaling pathway /Takashi E., Wang Y., Ashraf M. //Circ. Res. - 1999. - V. 85. - P. 1146-1153.
31. U50.488H postconditioning reduces apoptosis after myocardial ischemia and reperfusion /Tong G., Sun Z., Wei X. et al. //Pei. J. Life Sci. -2011. - V. 88. - P. 458-459.
32. Postconditioning: a form of «modified reperfusion» protects the myocardium by activating the phosphatidylinositol 3-kinase-Akt pathway /Tsang A., Hausenloy D.J., Mocanu M.M., Yellon D.M. //Circ. Res. - 2004. - V. 95. - P. 230-232.
33. Hypoxia predisposes neonatal rat ventricular myocytes to apoptosis induced by activation of theFas (CD95/Apo-1) receptor: Fas- activation and apoptosis in hypoxic myocytes /Yaniv G., Shilkrut M., Lotan R. et al. //Cardiovasc. Res. - 2002. - V. 54. - P. 611-623.
34. Youle, R.J. The BCL-2 protein family: opposing activities that mediate cell death /Youle R.J., Strasser A. //Nat. Rev. Mol. Cell. Biol. - 2008. -V. 9. - P. 47-59.
35. Zadnipryany, I.V. Stunned and hibernating myocardium /I.V. Zadnipryany, T.P Sataieva //1нноваЫйний шлях розвитку суспгпьства: проб-леми, досягнення та перспективи: зб. наук. праць MixHap. наук.-практ. Ыт.-конф. - Тернопть, 2013. - С. 305-307.
Кулида Л.В., Майсина А.И., Перетятко Л.П.
Ивановский научно-исследовательский институт материнства и детства им. В.Н. Городкова,
г. Иваново
РОЛЬ МИТОХОНДРИАЛЬНОМ ДИСФУНКЦИИ В РАЗВИТИИ ПАТОЛОГИИ ПЛАЦЕНТЫ
В обзоре анализируются роль и механизмы участия митохондриальной дисфункции в патогенезе некоторых заболеваний человека, в т.ч. и в развитии патологии плаценты. Подчеркнута связь механизмов митохондриальной дисфункции со структурой и организацией митохондриального генома. Показано, что увеличение продукции активных форм кислорода в митохондриях плаценты приводит к истощению отдельных звеньев антиоксидантной защиты и развитию системного окислительного стресса организма, сопровождающегося развитием плацентарной недостаточности. КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: митохондриальная дисфункция; активные формы кислорода; плацента.
Kulida L.V., Peretyatko L.P., Maysina A.I.
Ivanovo scientific research institute of maternity and childhood V.N. Gorodkova, Ivanovo
THE ROLE OF MITOCHONDRIAL DYSFUNCTION IN THE DEVELOPMENT OF PLACENTAL PATHOLOGY
The review examines the role and mechanisms of participation mitochondrial dysfunction in the pathogenesis of several human diseases , including and in the pathology of the placenta. The linkage mechanisms of mitochondrial dysfunction with the structure and organization of mitochondrial genome are underscored. It is shown that the increase in production of reactive oxygen species in mitochondria placenta leads to the depletion of the individual units of antioxidant protection and the development of systemic oxidative stress of the body, accompanied by the development of placental insufficiency-tare.
KEY WORDS: mitochondrial dysfunction; reactive oxygen; placenta.
В последнее десятилетие в медицине интенсивно развивается, так называемое, «метаболическое» направление, основной целью которого является теоретический и прикладной анализ обменных процессов, составляющих основу или являющихся фоном для многих болезней.
Метаболизм на всех уровнях структурной организации макроорганизма представляет собой комплекс
сложнейшим образом организованных процессов, обеспечивающих жизнедеятельность живой материи. Ключевым звеном метаболизма в клетке являются митохондрии, играющие основную роль в обеспечении организма энергией, в регенерации супероксид-радикала, реализации механизмов программированной гибели клетки (аутофагия, апоптоз, некроз) и в депонировании внутриклеточных ионов Ca2+ [1, 4, 15].
№2(57) 2014 с/^ть и^пя вс7|узбассе
