CC BY
222
А.Н. ВАСИЛЬЕВ, д.биол.н., директор Центра экспертизы и контроля ГЛС, Р.Д. СЮБАЕВ, д.м.н., начальник управления экспертизы ЛС №4, Е.В. ГАВРИШИНА, км.н., главный эксперт управления экспертизы ЛС №3, Р.Р. НИЯЗОВ, км.н., ведущий эксперт управления экспертизы ЛС №2, Т.В. ЕРЕМЕНКОВА, эксперт 1-й категории управления экспертизы ЛС №4, АА. СНЕГИРЕВА, эксперт 2-й категории управления экспертизы ЛС №3, Центр экспертизы и контроля ГЛС ФГБУ «НЦЭСМП» Минздрава России
ТРЕБОВАНИЯ К БЕЗОПАСНОСТИ И ЭФФЕКТИВНОСТИ РАСТИТЕЛЬНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ:
СРАВНЕНИЕ ОТЕЧЕСТВЕННОГО И ЕВРОПЕЙСКОГО ПОДХОДОВ
В статье рассмотрены особенности терминологии, применяемой в области обращения лекарственных препаратов из растительного сырья, подробно проанализированы действующие в Европейском союзе процедуры допуска растительных лекарственных препаратов в оборот; проведено сравнение этих процедур между собой и с применяющимися в РФ, выделены их квалифицирующие признаки. Охарактеризована работа Комитета по растительным лекарственным препаратам EMA, освещена его деятельность в вопросах подготовки информации, необходимой для правильного медицинского применения этой группы лекарственных препаратов.
Ключевые слова: растительный лекарственный препарат, растительное сырье, растительная фармацевтическая субстанция, регистрация, внесение в реестр, растительная статья Сообщества
• ВВЕДЕНИЕ
Традиция лечения лекарственными растениями и продуктами природного происхождения насчитывает тысячелетия. В настоящее время, несмотря на достижения химии и биотехнологии, растительные лекарственные препараты продолжают занимать определенную нишу в арсенале средств для профилактики и лечения заболеваний человека.
Безопасность и эффективность растительных лекарственных препаратов в силу богатого опыта их применения зачастую не вызывает сомнений. Однако ввиду непостоянства химического состава используемого в производстве растительного сырья (он может колебаться под влиянием таких факторов, как период вегетации, место произрастания и сбора, способ сушки, измельчения, хранения и т. п.), а также в силу наличия множества действующих компонентов, примесей и балластных веществ применение стандартных способов под-
тверждения безопасности и эффективности к растительным лекарственным препаратам невозможно. В настоящей статье будут рассмотрены предпосылки, приведшие к созданию в Европейском союзе (ЕС) специальных регистрационных процедур в отноше-
нии растительных лекарственных препаратов, а также произведен подробный анализ самих процедур, который позволит понять суть этой довольно сложной проблемы. Поскольку в РФ особые регистрационные процедуры для лекарственных препаратов растительного происхождения не предусмотрены, мы считаем, что знание зарубежного опыта позволит усовершенствовать отечественную систему регулирования обращения этой группы лекарственных препаратов.
• СТАНДАРТНЫЕ
РЕГИСТРАЦИОННЫЕ ТРЕБОВАНИЯ В ЕС
В ЕС можно выделить три основные процедуры официального допуска лекарственных препаратов в обращение:
Keywords: Herbal medicinal product, herbal substance, herbal preparation, authorization, registration, Community herbal monograph
In this paper, specific terminology applied to medicinal products produced from herbal substances is discussed; a detailed analysis of marketing authorization procedures effective in the European Union with regard to herbal medicinal products is given, comparison of these procedures with each other and those effective in Russia was conducted; their specific characteristics were emphasized. The Committee for Herbal Medicinal Products of the European Medicines Agency is depicted and its activities in the area of compiling information in view of proper use of herbal medicinal products are described.
AN VASILIEV, D.Sc. (Biology), director of the Center for Expertise and Control of Finished Medicinal Products, RD SYUBAEV, MD, head of drug expertise administration No. 4, EV GAVRISHINA, PhD in medicine, senior expert at drug expertise administration No. 3, RR NIYAZOV, PhD in medicine, leading expert at drug expertise administration No. 2, TV EREMENKOVA, category 1 expert at drug expertise administration No. 4, AA SNEGIREVA, category 2 expert at drug expertise administration No. 3, Center for Expertise and Control of Ready-Prepared Drugs, Scienti'c Center for Expertise of Medical Products, Russia's Ministry of Health. SAFETY AND EFFICACY REQUIREMENTS FOR HERBAL MEDICINAL PRODUCTS: COMPARISON OF DOMESTIC AND EUROPEAN APPROACHES.
1) Регистрация оригинальных лекарственных препаратов, в отношении которых проведен полный комплекс доклинических и клинических исследований, предполагающий исчерпывающие доклинические фармакодина-мические, фармакокинетические и токсикологические исследования и клинические исследования 1—Ш фаз (количество которых, как правило, превышает 15-20).
2) Регистрация воспроизведенных лекарственных препаратов — на основании подтверждения эквивалентной биодоступности по отношению к лекарственному препарату сравнения (модель биоэквивалентности); доклиническая и клиническая разработка в классическом ее понимании не проводится.
3) Регистрация биоаналогичных лекарственных препаратов — на основании подтверждения сопоставимости по показателям качества, безопасности и эффективности по отношению к биологическому лекарственному препарату сравнения (модель сопоставимости, биоаналогичности); доклиническая и клиническая разработка направлена на подтверждение эквивалентности свойств биоаналога по отношению к лекарственному препарату сравнения, а не на простое установление доклинических и клинических свойств биоаналога как таковых. Остальные способы (например, регистрация с разрешения оригинатора, регистрация гибридного лекарственного препарата и т. д.) допуска на фармацевтический рынок (за исключением допуска гомеопатических и традиционных растительных лекарственных препаратов) являются производными от вышеупомянутых и представляют ту или иную их модификацию.
Несмотря на ряд специфических особенностей, в РФ в целом применяются те же основные подходы к государственной регистрации лекарственных препаратов.
Следует отметить, что описанные выше три способа хорошо подходят для лекарственных препаратов, содержащих производимые в промышленном масштабе фармацевтические субстанции, представляющие собой продукты химического синтеза или биотехнологии. Производство и качество таких фармацевтических субстанций, как правило,
высокооднородно и воспроизводимо. А готовый препарат в целом представляет собой комбинацию веществ, которую четко определил сам производитель.
• ОТЛИЧИТЕЛЬНЫЕ ОСОБЕННОСТИ РАСТИТЕЛЬНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ
В отличие от упомянутых выше высоко-стандартизированных лекарственных препаратов лекарственные препараты на основе растений, представляя собой, по сути, обработанные части живого организма, содержат сложную смесь органических молекул. Часть из них обладает фармакологической активностью, часть не несет сколь-нибудь значимой терапевтической пользы, часть может быть токсичной. То есть, помимо действующего начала, растительный лекарственный препарат содержит много балластных веществ, не играющих особой роли в реализации лечебного эффекта. Однако и само действующее начало неоднородно: оно представляет собой смесь различных биологически активных веществ, зачастую до конца не изученных или даже вовсе не установленных. А наличие эффективности определяется путем анализа ретроспективного опыта ^^ применения без проведения формальной последователь- ^Б^Н ной разработки. ^Н
Нижеперечисленные обсто- Ш ятельства накладывают соот- ^^ ветствующие ограничения на подходы к введению в оборот растительных лекарственных препаратов:
1) Невозможность получать лекарственный препарат с одинаковыми от серии к серии свойствами, поскольку растительное сырье очень сложно поддается стандартизации в той степени, которая требуется для «стандартных» лекарственных препаратов, что обусловлено их биологическим происхождением.
2) Невозможность до конца предсказать все последствия применения лекарственного препарата, особенно в долгосрочной перспективе, поскольку неизвестен точный состав всех веществ (а также их количества), оказывающих влияние на организм.
3) Применение при легких, как правило, не требующих медицинского вмешательства заболеваниях и состояниях, которые описываются в разделе «Показания к применению» скорее с точки зрения симптоматики (к примеру, легкие желудочно-кишечные расстройства, облегчение кашля и симптомов простуды [1]), а не посредством специфической медицинской терминологии, характерной для «стандартных» лекарственных препаратов, когда дается указание нозологической формы, стадии заболевания, степени тяжести и прочих значимых факторов (например, дополнительная терапия парциальных судорог с вторичной генерализацией или без нее у пациентов с эпилепсией старше 12 лет [2]).
4) Недостаточный формальный опыт применения в экспериментальных условиях, т. е. в рамках адекватных и строго контролируемых исследований (концепция, впервые введенная американским законодательством [3] и подробно развитая FDA, а впоследствии ставшая общепризнанной).
Первый тезис подводит к вопросу: почему растительные лекарственные препараты не относят к биологическим — со всеми вытекающими последствиями с точки зрения подтверждения их качества, безопасности ^ и эффективности? Строго гоН воря, определение биологического лекарственного препарата, данное во втором аб-^^ заце пп. «Ь» п. 3-2.1.1 ч. I Дополнения I к Директиве 2001/83/ЕС (лекарственный препарат, содержащий субстанцию, продуцируемую биологическим источником или получаемую из него) [4], распространяется и на растительные лекарственные препараты. Таким образом, растительные лекарственные препараты — это классический пример биологических лекарственных препаратов. Однако, учитывая перечисленные выше особенности, распространить на них общие правила подтверждения качества, безопасности и эффективности, применяемые в отношении других биологических лекарственных препаратов, — значит фактически запретить их официальное применение, поскольку эти требования на сегодняшний день нереализуемы. Именно
поэтому путем внесения поправок в законодательство ЕС (Директивой 2004/24/ЕС внесены дополнения в основополагающий законодательный акт ЕС в сфере обращения лекарственных препаратов — Директиву 2001/83/ЕС) в отношении большинства растительных лекарственных препаратов были введены специальные (упрощенные) процедуры допуска в оборот [5]. Четвертый тезис является прямым следствием третьего: легкие, зачастую самоограничивающиеся заболевания и состояния редко требуют агрессивного терапевтического подхода. Это, в свою очередь, определяет нежелание медицинского сообщества, а равно и фармацевтической отрасли глубоко и подробно изучать группу лекарственных препаратов, применяемых при таких состояниях, затрачивать большие усилия (которых требует доклиническая и клиническая разработка), поскольку полученные результаты едва ли будут сулить прорыв в медицине, а это значит, что фармацевтическая отрасль вряд ли извлечет ощутимую прибыль. Дешевизна, характерная для большинства растительных лекарственных препаратов, также является причиной нежелания затрачивать большие ресурсы на разработку.
Приступая к подробному анализу регистрационных процедур ЕС, применяемых в отношении растительных лекарственных препаратов, следует начать с используемой в европейском законодательстве терминологии и сравнения ее с отечественной.
• ДЕЙСТВУЮЩАЯ ТЕРМИНОЛОГИЯ
При сопоставлении представленных терминов обращает на себя внимание порядок слов: растительный лекарственный препарат (ЕС) и лекарственный растительный препарат (Россия). Поскольку речь идет о лекарственных препаратах вообще, то слово «растительный» в определении «растительный лекарственный препарат» выделяет эти препараты в отдельный класс (т. е. является квалифицирующим признаком определенной группы лекарственных препаратов, а не квалифицирующим признаком определенной группы растительных препаратов (как в России)), что предполагает применение в отношении них как общих требований, предъявляемых к лекарственным препаратам вообще, так и частных требований, вытекающих из их «растительного» характера. Именно поэтому упоминание фасовки и упаковки несколько избыточно, поскольку все лекарственные препараты должны подвергаться этим процессам.
Терминология, используемая в ЕС в отношении растительных лекарственных препаратов, является сквозной во всех нормативно-правовых актах и компендиумах, регламентирующих вопросы подтверждения качества, безопасности и эффективности препаратов этой группы. О важности терминологии и классификации также свидетельствует факт наличия растительной АТХ-клас-сификации [7].
• РЕГИСТРАЦИОННЫЕ ПРОЦЕДУРЫ, ПРИМЕНЯЕМЫЕ В ЕС В ОТНОШЕНИИ РАСТИТЕЛЬНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ
Основные термины и определения, используемые в ЕС в отношении растительных лекарственных препаратов, содержатся в той же Директиве 2001/83/ЕС (ч. 29-32 ст. 1). Терминология, применяемая в отечественной практике регулирования обращения растительных лекарственных препаратов, содержится в федеральном законе от 12.04.2010 №б1-ФЗ «Об обращении лекарственных средств» [6]. В таблице 1 сопоставлены основные термины и проведен краткий сравнительный анализ определений.
В соответствии со ст. 6 Директивы 2001/83/EC ни один лекарственный препарат не может быть введен в оборот страны — члена ЕС без его регистрации (marketing authorization) Европейской комиссией (с одобрения Европейского агентства по лекарственным средствам) или уполномоченными органами этой страны-члена. Проанализировав ст. 8—10, 10a, 10b, 10c Директивы 2001/83/EC (регистрационные статьи), а также положения Дополне-
ния I к упомянутой Директиве, можно заключить, что регистрация — это формальная процедура, позволяющая ввести лекарственный препарат в оборот и официально применять его в медицинской практике. Основанием регистрации, помимо административных формальностей, является научное подтверждение качества, безопасности и эффективности лекарственного препарата самим заявителем: путем представления им результатов соответствующих испытаний и исследований (либо обоснования нецелесообразности их проведения). Таким образом, регистрация характеризуется двумя квалифицирующими признаками: 1) необходимостью подтверждения качества, безопасности и эффективности лекарственного препарата; 2) осуществлением такого подтверждения заявителем регистрации. Иными словами, регистрация лекарственного препарата без подтверждения его качества, безопасности и эффективности, выполненного заявителем, невозможна. Если лекарственный препарат допущен в оборот без подтверждения его качества, безопасности и эффективности заявителем, то можно сказать, что была применена другая процедура допуска (рассматриваемая далее). Как указывалось выше, требования к безопасности и эффективности (но не к качеству) растительных лекарственных препаратов, удовлетворяющие общим требованиям к лекарственным препаратам, крайне сложно выполнить. Поэтому в отношении этого класса лекарственных препаратов были предусмотрены упрощенные процедуры допуска в оборот. Первая основана на длительном широком медицинском применении (well-established use) и также относится к регистрации (поскольку происходит формальное подтверждение безопасности и эффективности заявителем). Эта процедура в первую очередь предназначена для регистрации «воспроизведенных» растительных (и некоторых других, см. далее) лекарственных препаратов, поскольку подтверждение биоэквивалентности лекарственных препаратов, которым присущи вышеперечисленные особенности, на сегодняшний день методологически трудновыполнимо.
таблица Сравнение терминологии ЕС и России, применяемой в области обращения растительных лекарственных препаратов
ЕС Россия
Под растительным сырьем понимают (herbal substance) все преимущественно целые, измельченные или нарезанные растения, их части, а также водоросли, грибы, лишайники в необработанной, как правило, высушенной форме, в некоторых случаях свежие. Определенные вытяжки, которые не подвергались специальной обработке, также являются растительным сырьем. Растительное сырье исчерпывающе определяется использованной частью растения и ботаническим названием по биноминальной системе (род, вид, вариант и автор) Лекарственное растительное сырье — свежие или высушенные растения либо их части, используемые для производства ЛС организациями — производителями ЛС или изготовления лекарственных препаратов аптечными организациями, ветеринарными аптечными организациями, индивидуальными предпринимателями, имеющими лицензию на фармацевтическую деятельность
В определении, принятом в ЕС, в отличие от России, кроме частей растений, указана возможность заготовки грибов, водорослей или лишайников (согласно современной ботанической номенклатуре, не являющихся растениями [31]). Также в определении ЕС отмечается, что растения (или их части) должны быть необработанными (фактически допускается лишь измельчение и сушка). Важное дополнение — требования к названию сырья, что позволяет его правильно стандартизировать (в т. ч. устанавливать подлинность), понимать его биологические свойства. Упоминание производителей и изготовителей в отечественном определении, на наш взгляд, избыточно
Растительной фармацевтической субстанцией (herbal preparation) называют субстанции, получаемые после обработки растительного сырья с помощью таких методов, как экстракция, дистилляция, отжим, фракционирование, очистка, концентрирование и ферментация. К ним относятся мелкоиз-мельченное или порошкообразное растительное сырье, настойки, экстракты, эфирные масла, отжатые соки и обработанные вытяжки Термин отсутствует
Это определение растительных фармацевтических субстанций эквивалентно понятию «фармацевтическая субстанция "стандартных" лекарственных препаратов». Понятие растительной фармацевтической субстанции в России отсутствует, что не позволяет в полной мере регламентировать качество активного фармацевтического ингредиента, непосредственно включаемого в состав готового препарата. В связи с этим в отечественной практике в целях восполнения данного пробела в группировочное наименование лекарственного растительного сырья часто включают способ обработки, которому оно подверглось (экстракт плодов шиповника, настойка плодов боярышника)
Растительный лекарственный препарат (herbal medicinal product) — всякий лекарственный препарат, содержащий в качестве активных компонентов исключительно одну или более одной разновидности растительного сырья, либо одну или более одной растительной фармацевтической субстанции, либо одну или более одной разновидности такого растительного сырья в комбинации с одной или более одной такой фармацевтической субстанцией Лекарственный растительный препарат — лекарственный препарат, произведенный или изготовленный из одного вида лекарственного растительного сырья или нескольких видов такого сырья и реализуемый в расфасованном виде во вторичной (потребительской) упаковке
Определение, принятое в России, не отражает возможности использования фармацевтической(их) субстанции(ий) в процессе производства, хотя фактически такие субстанции используются; упоминание фасовки и упаковки, а также производства и изготовления видится избыточным, поскольку это общие характеристики всех лекарственных препаратов. Кроме того, в отечественном определении отсутствует указание на то, что растительный лекарственный препарат должен содержать растительное сырье именно в качестве активного ингредиента
Однако предусмотрена и другая процедура допуска в оборот, не являющаяся регистрационной, а именуемая внесением в реестр (registration; не следует путать с процедурой включения фармацевтической субстанции, не используемой при производстве лекарственных
препаратов, в государственный реестр, предусмотренной отечественным зако-нодательством)1. Внесение в реестр —
это допуск в оборот без подтверждения заявителем с помощью положительных результатов соответствующих исследо-
1 Таким образом, отечественному термину «регистрация» соответствует европейский термин authorization; европейская процедура registration переводится на русский язык как «внесение в реестр» (чтобы отличить ее от регистрации); отечественная процедура «внесения фармацевтической субстанции в государственный реестр» не имеет ничего общего ни с authorization (регистрация ЛП), ни с registration (внесение ЛП в реестр).
ваний (или представления обоснований нецелесообразности их проведения) безопасности и эффективности. Отличие внесения лекарственного препарата в реестр от регистрации заключается в наличии или отсутствии квалифицирующих признаков регистрации: при внесении в реестр подтверждение безопасности и эффективности осуществляется не заявителем (а третьим лицом), либо такое подтверждение фактически вовсе не осуществляется, или оно является ненаучным. Тем не менее внесение в реестр — это процедура допуска лекарственного препарата в оборот. Таким образом, в результате процедуры внесения в реестр не исключено попадание в обращение лекарственных препаратов с недоказанной безопасностью и(или) эффективностью. Для применения указанных процедур должен быть выполнен ряд условий, описанных ниже. Если эти условия не выполняются, растительный лекарственный препарат вводится в оборот (регистрируется) в общем порядке.
Следует отметить, что возможность внесения лекарственного препарата в реестр, предусмотренная ст. 13 и 16а Директивы 2001/83/ЕС, противоречит ст. 6 упомянутой Директивы (требующей проведения регистрации), т. е. возникает коллизия, однако, поскольку нормы о возможности внесения в реестр являются специальными (ст. 13 и 16а), а норма о необходимости регистрации является общей (ст. 6), коллизия разрешается в пользу специальных норм.
Таким образом, допуск растительных лекарственных препаратов в оборот ЕС
осуществляется с помощью трех процедур:
1) регистрации на основании широкого медицинского применения,
2) внесения в реестр,
3) регистрации на общих основаниях. Первые две процедуры применяются в подавляющем большинстве случаев, последняя — очень редко.
• ШИРОКОЕ МЕДИЦИНСКОЕ ПРИМЕНЕНИЕ
Широкое медицинское применение — это одна из облегченных процедур регистрации (т. е. подтверждение безопасности и эффективности, выполненное заявителем), позволяющих вводить в оборот ЕС лекарственные препараты без проведения каких-либо доклинических и клинических исследований. Процедура вводится ст. 10а все той же Директивы 2001/83/ЕС, которая гласит: «...заявитель вправе не представлять результаты доклинических испытаний и клинических исследований, если он докажет, что фармацевтические субстанции лекарственного препарата находились в широком медицинском применении в Сообществе не менее десяти лет и обладают доказанной эффективностью и приемлемой степенью безопасности в соответствии с условиями, указанными в Дополнении I [к Директиве 2001/83/ЕС]. В этом случае результаты испытаний и исследований заменяются соответствующей научной литературой». Формат представления обзора научной литературы подробно изложен в вышеупомянутом Дополнении I к Директиве 2001/83/ЕС и включает:
1) перечисление факторов, подлежащих учету, при подтверждении широкого медицинского применения компонентов лекарственных препаратов;
2) указание на всесторонность документации, обосновывающей безопасность и эффективность;
3) необходимость освещения таких аспектов безопасности и эффективности, которые не удалось найти в открытых источниках, но которые необходимо описать при регистрации лекарственного препарата;
4) необходимость обоснования всех отличий регистрируемого лекарственного препарата от соответствующего лекарственного препарата, на широкий опыт применения которого ссылается заявитель;
5) пострегистрационный опыт применения других лекарственных препара-
тов, содержащих те же компоненты. В связи с этим заявителям необходимо уделять этому вопросу особое внимание.
Исходя из смысла правовой конструкции широкого медицинского применения, а также принимая во внимание общие регистрационные требования (в особенности требования к регистрации воспроизведенных лекарственных препаратов), можно заключить, что эта процедура в первую очередь распространяется на «воспроизведенные» лекарственные препараты, в отношении которых сложно/нецелесообразно проводить исследования биоэквивалентности (как in vivo, так и in vitro), при этом у таких лекарственных препаратов отсутствуют формальные основания для биовейвера (biowaiver — освобождение от необходимости проведения исследования биоэквивалентности in vivo), например, они не являются водным раствором фармацевтических субстанций, полученных путем химического синтеза и предназначенных для внутривенного введения [8, 9]. Однако в отношении таких лекарственных препаратов должен быть накоплен большой опыт медицинского применения. Такими лекарственными препаратами в первую очередь являются растительные, однако в эту группу также попадают и некоторые другие, нерастительные лекарственные препараты, например ментол, камфора, гидроксире-зорцинол, амилметакрезол, цеталкония хлорид [10]. Важным условием регистрации на основании широкого медицинского применения, направленным на защиту интересов общества, является не только факт наличия в обороте «аналогичных» растительных лекарственных препаратов в течение необходимого срока (достаточного, по мнению европейского законодателя, для установления безопасности и эффективности), но и проведение заявителем формального анализа пользы и рисков применения растительного лекарственного препарата.
Поскольку очевидно, что производство лекарственных препаратов на основе, к примеру, цветков ромашки или листьев мяты перечной в целом хорошо воспроизводимо, то закономерно ожидать, что производители захотят зарегистри-
ровать такие лекарственные препараты, зная, что «аналоги» уже находятся в обороте. Если объем данных о безопасности и эффективности достаточный, то они вправе рассчитывать на регистрацию по широкому медицинскому применению, т. е. без проведения дополнительных исследований на живых системах. Достаточность в данном случае — это возможность с помощью библиографических источников научно охарактеризовать пользу и риски, принимая во внимание стандартные регистрационные требования к безопасности и эффективности (см., например, модули 2.4, 2.5, 2.6, 2.7, 4 и 5 Общего технического документа [11], а также [12, 13]). Так, например, необходимо уделить достаточное внимание геноток-сичности растительного сырья и растительных фармацевтических субстанций (это требование справедливо и при внесении в реестр) [14]. Вместе с тем, в отличие от внесения в реестр, при регистрации по широкому медицинскому применению заявитель самостоятельно готовит ту часть регистрационного досье, в которой содержится подтверждение безопасности и эффективности. Таким образом, эта процедура допуска в оборот содержит все признаки регистрации.
Сходством же является то, что подобно процедуре внесения в реестр по традиционному применению активное участие в регистрации по широкому медицинскому применению принимает Комитет по растительным лекарственным препаратам, предоставляя свои знания и опыт в целях составления достоверной информации о растительном лекарственном препарате. Следует отметить, что в последнее время среди уполномоченных органов стран — членов ЕС наметилась тенденция запрашивать дополнительные данные (т. е. собственные результаты некоторых доклинических и(или) клинических исследований) при подаче библиографических досье, что в определенной мере обесценивает саму процедуру регистрации на основании широкого медицинского применения [15], однако
все это направлено на повышение охраны общественного здоровья.
• ВНЕСЕНИЕ В РЕЕСТР
Упрощенная процедура допуска в оборот — внесение в реестр — распространяется исключительно на традиционные растительные лекарственные препараты (traditional herbal medicinal product), в связи с чем она также именуется внесением в реестр по традиционному применению (traditional-use registration). Требования к таким растительным лекарственным препаратам установлены гл. 2a «Специальные положения, распространяющиеся на традиционные растительные лекарственные препараты» разд. III Директивы 2001/83/EC (ст. I6a-i). Определение традиционного растительного лекарственного препарата дано в ч. 1 ст. 16a Директивы 2001/83/EC. Согласно норме закона таковыми признаются растительные лекарственные препараты, удовлетворяющие всем нижеперечисленным критериям: а) их показания к применению характерны исключительно для традиционных растительных лекарственных препаратов, которые в силу их состава и цели предназначены для применения без контроля со стороны медицинского работника за правильностью диагностики, назначения или осуществления лечения;
b) предназначены для применения только в определенной дозировке и при определенном режиме дозирования;
c) предназначены для приема внутрь, наружного и(или) ингаляционного применения;
d) достигнута необходимая продолжительность традиционного применения [равная 30 годам до даты подачи заявления, из которых не менее 15 лет — в ЕС];
e) данные о традиционном применении растительного лекарственного препарата достаточны, в частности, доказано, что растительный лекарственный препарат не приносит вреда в оговоренных условиях применения, а фар-
макологические эффекты и эффективность растительного лекарственного препарата, согласно опыту его длительного применения, убедительны. Кроме того, в соответствии с ч. 2 той же статьи, наличие в растительном лекарственном препарате витаминов или минералов, чья безопасность должным образом подтверждена, не препятствует процедуре внесения в реестр по традиционному применению при условии, что действие витаминов или минералов является вспомогательным по отношению к действию растительных компонентов растительного лекарственного препарата по предложенному(ым) по-казанию(ям) к применению. Помимо указанных выше требований, для внесения уполномоченным органом отдельной страны-члена традиционного растительного лекарственного препарата в реестр (т. е. официального разрешения к медицинскому применению) должны быть соблюдены и другие условия, подробно изложенные в гл. 2 a разд. III Директивы 2001/83/EC. Важной особенностью внесения традиционного растительного лекарственного препарата в реестр является активное участие ЕС в лице EMA в этой процедуре. Напомним, что в соответствии со ст. 55 Постановления (EC) №726/2004 Агентство отвечает за координацию наличных научных ресурсов, предоставленных в его распоряжение странами-членами, в целях экспертизы, надзора и фармаконадзора за лекарственными препаратами [16]. Научным подразделением EMA, на которое возложены эти обязанности, является Комитет по растительным лекарственным препаратам (Committee for herbal medicinal products, HMPC, см. ниже). Таким образом, помимо общих квалифицирующих признаков внесения в реестр, процедура внесения традиционных растительных лекарственных препаратов в реестр имеет две дополнительные особенности: 1) в оборот допускаются лекарственные препараты, не подтвердившие свою безопасность и эффективность с помощью адекватных и строго контролируемых исследований, их медицинское применение разрешается лишь на основании опыта применения в «народной медицине»;
2) в регистрационной процедуре активное участие принимает общеевропейский экспертный орган — ЕМА Внесение в реестр по традиционному применению допускается лишь при невозможности регистрации на основании широкого медицинского применения вследствие недостаточности данных, требуемых Директивой 2001/83/ЕС для такой регистрации [17]. В чем смысл внесения в реестр, если оно позволяет допустить в оборот лекарственные препараты с недоказанной безопасностью и эффективностью? Формализация процедуры допуска в оборот таких лекарственных препаратов с не доказанной (или малодо-казанной) общенаучными методами безопасностью и(или) эффективностью позволяет тем не менее взять их под более строгий контроль, а это лучше, чем не контролируемое регулятором и(или) медицинским сообществом потребление веществ растительного происхождения, которое, несомненно, нельзя предотвратить простым запретом их применения. Таким образом, европейский законодатель выбирает меньшее из зол: разрешает применение, но повышает контроль и надзор, он наделяет соответствующие уполномоченные органы инструментами быстрого реагирования для недопущения или минимизации вреда общественному здоровью, если выясняется, что лекарственный препарат с недоказанной безопасностью и(или) эффективностью несет угрозу обществу [18].
• КОМИТЕТ ПО РАСТИТЕЛЬНЫМ ЛЕКАРСТВЕННЫМ ПРЕПАРАТАМ
В соответствии с п. d ч. 1 ст. 56 Постановления (ЕС) №726/2004 и ч. 1 ст. 1611 Директивы 2001/83/ЕС в составе ЕМА учреждается Комитет по растительным лекарственным препаратам (КРЛП), на который возлагаются следующие функции:
1) по запросу страны-члена устанавливать выполнение условия о 30-летнем (из них 15 лет в ЕС) применении растительных лекарственных препаратов, содержащих определенное растительное сырье, как одного из условий внесения в реестр по традиционному применению;
2) проверять на основании обращения страны-члена соблюдение остальных условий внесения в реестр по традиционному применению, если на эту упрощенную процедуру претендует растительный лекарственный препарат, опыт применения которого в ЕС не достигает 15 лет;
3) выступать в качестве арбитра (от имени EMA), если между странами-членами возникают разногласия относительно растительных лекарственных препаратов, внесенных в реестр по традиционному применению;
4) разрабатывать перечень растительного сырья, растительных фармацевтических субстанций и их комбинаций, подлежащих использованию в традиционных растительных лекарственных препаратах. Такой перечень должен в отношении каждого растительного сырья содержать показание к применению, дозировку и способ применения, путь введения и иные сведения, необходимые для безопасного применения растительного сырья в качестве традиционного лекарст- dta венного препарата;
5) разрабатывать статьи Сообщества (Community monograph) — эквивалент инструкций по применению — на традиционные растительные лекарственные препараты;
6) разрабатывать растительные статьи Сообщества (Community herbal monograph) — эквивалент инструкций по применению — на растительные лекарственные препараты, регистрируемые по процедуре широкого медицинского применения;
7) выступать в качестве арбитра, если иные лекарственные препараты, содержащие растительное сырье, направлены в EMA с целью разрешения противоречий между странами-членами. Первые пять задач вытекают из процедуры внесения в реестр по традиционному применению (этим еще раз можно подчеркнуть важную роль КРЛП в этой процедуре), остальные касаются прочих растительных лекарственных препаратов.
Создание и функционирование КРЛП в составе EMA — очередное свидетельство сложности проблемы регулирования растительных лекарственных препаратов. Кроме растительных лекарствен-
ных препаратов, лишь лекарственные препараты для передовой терапии «удостоились» создания отдельного комитета. ЕС был вынужден пойти на этот шаг, чтобы в условиях недостаточной научной проработанности вопросов безопасности и эффективности применения растительных лекарственных препаратов со стороны заявителей предоставить странам-членам и органам ЕС (а фактически его гражданам) наилучшие научные ресурсы для составления объективного мнения по вопросам обращения растительных лекарственных препаратов.
КРЛП, подобно остальным комитетам ЕМА, формируется на основании демократических принципов, однако при этом члены КРЛП избираются с учетом их научного вклада и опыта экспертизы растительных лекарственных препаратов и представляют уполномоченные национальные органы. В КРЛП по его собственной инициативе Ь ^ могут быть кооптированы А дополнительные члены, обладающие специаль-V ными научными знания-Д Д ми. Полномочия каждого члена КРЛП длятся три года, имеется возможность их продления в ходе очередных выборов. Мандат кооптированных членов продлению не подлежит. КРЛП работает в соответствии с регламентом [19]. Таким образом, по существу, Комитет является научным представительным органом, который голосует в пользу либо против того или иного вопроса, находящегося на повестке дня. Вся научная проработка вопросов осуществляется экспертами, являющимися членами уполномоченных органов стран-членов или ЕМА.
Как указано выше, в числе задач КРЛП — составление растительных статей Сообщества на растительные лекарственные препараты, регистрируемые по широкому медицинскому применению, и статей Сообщества на традиционные растительные лекарственные препараты. На наш взгляд, это одни из основных функций вышеупомянутого Комитета.
В связи с широкой общественной дискуссией по поводу составления типовых инструкций по применению на ле-
карственные препараты, находящиеся в обороте в РФ, целесообразно рассмотреть схему составления статей Сообщества Комитетом по растительным лекарственным препаратам ЕМА.
• ИНФОРМАЦИЯ О РАСТИТЕЛЬНОМ ЛЕКАРСТВЕННОМ ПРЕПАРАТЕ
В отличие от разработчиков оригинальных синтетических и биотехнологических лекарственных препаратов разработчики растительных лекарственных препаратов, как правило, не обладают большим научным потенциалом, что затрудняет сбор, обобщение, анализ и составление всесторонне выверенной и научно обоснованной инструкции по применению. В связи с этим функции по подготовке инструкций по применению для растительных лекарственных препаратов, вводимых в оборот на основании облегченных процедур, взял на себя КРЛП. Разработчикам воспроизведенных и биоаналогичных лекарственных препаратов составлять собственную инструкцию по применению не требуется, поскольку они используют данные оригинальной инструкции по применению [20]. Подтверждение безопасности и эффективности (а равно и качества) не безобъектно, оно всегда осуществляется в отношении некоторого способа применения (т. е. в отношении некоторого показания к применению при некотором пути введения при некотором режиме дозирования у некоторой группы субъектов) [21]. Таким образом, информация о безопасном и эффективном применении лекарственного препарата выстраивается вокруг этого объекта. Процесс составления статьи Сообщества и растительной статьи Сообщества условно можно разделить на две части: содержательную и процессуальную. Содержательная, как видно из самого названия, есть непосредственный процесс подготовки документа, наполнения его значимыми для безопасного и эффективного применения фактами на основании научного поиска. КРЛП подготовил два документа, регламентирующих требования к данным, которые должны содержаться в статьях: в статье Сообщества [22] и растительной статье Сообщества [23] соответственно, — а
также шаблон растительной статьи Сообщества [24]. Рекомендации по осуществлению анализа библиографических данных по безопасности и эффективности, их научной ценности приведены в соответствующем руководстве ЕМА [25]. При этом, в соответствии с Директивой 2001/83/ЕС [4], в раздел «Показания к применению» статей Сообщества, составляемых на традиционные растительные лекарственные препараты, необходимо включать фразу «Препарат представляет собой традиционный растительный лекарственный препарат, разрешенный для применения по оговоренным показаниям на основании исключительно опыта длительного применения». Таким образом, потребитель предупреждается о потенциальной небезопасности и(или) неэффективности такого лекарственного препарата при таких показаниях к применению.
Процессуальная же часть направлена на обеспечение объективности, всесторонности и полноты статьи, отражения в ней консенсуального мнения всех заинтересованных сторон (при этом во главу угла ставятся интересы пациента); она же задает временные рамки и предельные сроки подготовки документа. Как и полагается, процессуальная часть подробно регламентирована соответствующей стандартной операционной процедурой и состоит на сегодняшний день из более чем 70 этапов, начиная с получения запроса на составление статьи, предварительных и основных заседаний Комитета и его рабочих групп, работы экспертов и докладчиков, голосования в Комитете, доработки, согласования и повторного согласования и заканчивая публикацией на официальном веб-портале ЕМА [26]. Учитывая то обстоятельство, что ЕМА в лице КРЛП взяло на себя обязательство по подготовке инструкции по применению растительных лекарственных препаратов, логично предположить, что ее обновлением тоже должно заниматься Агентство. Поскольку применение растительных лекарственных препаратов приводит к накоплению опыта о них, очевидно, что объем сведений об их безопасности и эффективности со временем будет увеличиваться; будут появляться новые клинически значимые
данные, требующие отражения в инструкции по применению [27]. В связи этим не реже чем каждые 5 лет ЕМА проводит систематический обзор данных о применении растительных лекарственных препаратов и обновляет соответствующие (растительные) статьи Сообщества; этот процесс для отдельно взятой статьи занимает 12 мес. [28].
Таким образом, очевидно, что ЕС придерживается серьезного, выверенного и непрерывного подхода к анализу и составлению информации, содержащейся в инструкциях по применению растительных лекарственных препаратов.
• ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Популярность использования в медицине лекарственных растений требует от государства как стража здоровья и благополучия его граждан выверенной регуляторной политики в отношении этой группы лекарственных препаратов. В настоящее время в России действуют несколько десятков производителей растительных лекарственных препаратов [29]. В РФ их государственная регистрация осуществляется в общем порядке: необходимо проведение доклинических и клинических исследований либо, если выполняется условие «20 лет», проводятся только доклинические исследования.
На сегодняшний день производители и другие заинтересованные стороны, в т. ч. и само государство, озабочены текущим состоянием регулирования обращения этой группы лекарственных препаратов. Несомненно, законодательство в этой сфере подвергнется дальнейшему совершенствованию. Мы надеемся, что представленный выше анализ зарубежного опыта будет способствовать построению и внедрению научно обоснованной правовой модели, учитывающей терминологические особенности, отражающие природу и свойства растительных лекарственных препаратов, специфику регистрационных процедур и требований к информации.
В статье почти не рассматриваются зарубежные требования к производству и контролю качества растительных ле-
карственных препаратов, которые имеют ряд особенностей и обусловлены спецификой соответствующих исходных материалов: цельных растений, растительного сырья и растительных фармацевтических субстанций. Следу-
ет отметить, что в ЕС такие требования достаточно глубоко проработаны и представляют собой систему взаимосвязанных документов [30], которые также следует учитывать в процессе обновления сферы регулирования обра-
щения растительных лекарственных препаратов. Вопросы качества растительных лекарственных препаратов — предмет отдельной статьи.
ИСТОЧНИКИ
1. Final Community herbal monograph on Mentha x piperita L., aetheroleum. European Medicines Agency [официальный сайт]. URL: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Herbal_-_Community_herbal_monograph/2010/01/WC500059313.pdf (дата обращения: 26.02.2014).
2. Fycompa: EPAR — Product Information. European Medicines Agency [официальный сайт]. URL: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/doc-ument_library/EPAR_-
_Product_Information/human/002434/WC500130815.pdf (дата обращения: 26.02.2014).
3. Title 21 — Food and Drugs Chapter 9 — Federal Food, Drug, and Cosmetic Act Subchapter, V-Drugs and Devices, Part A — Drugs and Devices, Sec. 355 — New drugs. United States Food and Drug Administration [официальный сайт]. URL: http://www.gpo.gov/fdsys/pkg/USC0DE-2010-title21/pdf/USC0DE-2010-title21-chap9-subchapV-partA-sec355.pdf (дата обращения: 27.02.2014).
4. Directive 2001/83/EC of the European Parliament and of the Council of 6 November 2001 on the Community code relating to medicinal products for human use (Consolidated version: 20/01/2011). OJ L 311, 28.11.2001, 67. URL: http://ec.europa.eu/health/files/eudralex/vol-1/dir_2001_83/2001_83_ec_en.pdf (дата обращения: 21.12.2013).
5. Amended by Directive 2004/24/EC of the European Parliament and of the Council of 31 March 2004 amending, as regards traditional herbal medicinal products, Directive 2001/83/EC on the Community code relating to medicinal products for human use (Official Journal L 136, 30/4/2004, 85-90). URL: http://ec.europa.eu/health/files/eudralex/vol-1/dir_2004_24/dir_2004_24_en.pdf (дата обращения: 13.02.2014).
6. Федеральный закон от 12 апреля 2010 г. №61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств» [Принят Госдумой 24 марта 2010 года с изменениями и дополнениями по состоянию на 6 декабря 2011 г.]. Российская газета — федеральный выпуск №5157 от 12 апреля 2010 г.
7. Herbal ATC. The Uppsala Monitoring Centre. URL: http://www.umc-products.com/DynPage.aspx?id=73574&mn1=1107&mn2=1139&mn3= 6034&mn4=6174 (дата обращения: 14.03.2014).
8. Investigation of bioequivalence (CPMP/EWP/QWP/1401/98 Rev. 1). European Medicines Agency [официальный сайт]. URL: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_gui deline/2010/01/WC500070039.pdf (дата обращения: 23.02.2014).
9. Миронов А.Н., Кукес В.Г, Петров В.И. [и др.]. Изучение биоэквивалентности воспроизведенных лекарственных средств. Руководство по экспертизе лекарственных средств, I. М.: Гриф и К, 2013: 174-215.
10. Iain Colquhoun. Medicines with a 'well established use'. The Journal of the European Medical Writers Association. 18, 1, 2009: 18-20.
11. Presentation and format of the dossier. Common Technical Document (CTD) // Volume 2B, Notice to Applicants, Medicinal products for human use. EudraLex. 2. Pharmaceutical Legislation Notice to applicants and regulatory guidelines medicinal products for human use [официальный сайт]. URL: http://ec.europa.eu/health/files/eudralex/vol-2/b/update_200805/ctd_05-2008_en.pdf (дата обращения: 28.01.2014).
12. Non-Clinical Documentation for Herbal Medicinal Products in Applications for Marketing Authorization (Bibliographical and Mixed Applications) and in Applications for Simplified Registration (EMEA/HMPC/32116/05). European Medicines Agency [официальный сайт]. URL: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/ Scientific_guideline/2009/09/WC500003576.pdf (дата обращения: 08.03.2014).
13. Assessment of clinical safety and efficacy in the preparation of Community herbal monographs for well-established and of Community herbal monographs/entries to the Community list for traditional herbal medicinal products/substances/preparations (EMEA/HMPC/104613/05). European Medicines Agency [официальный сайт]. URL: http://www.ema. europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guide-line/2009/09/WC500003644.pdf (дата обращения: 08.03.2014).
14. Assessment of genotoxicity of herbal substances/preparations (EMEA/HMPC/107079/07). European Medicines Agency [официальный сайт]. URL: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/ Scientific_guideline/2009/09/WC500003569.pdf (дата обращения: 08.03.2014).
15. Paolo Biffignandi. What Is a Well-Established Use Application and When Can it be Used? European Pharmaceutical Manufacture (26/11/2013). URL: http://wwwepmmagazine.com/blogs/regulatory-affairs-column/what-is-a-well-established-use-application/ (дата обращения: 09.03.2014).
16. Regulation (EC) No 726/2004 of the European Parliament and of the Council of 31 March 2004 laying down Community procedures for the authorisation and supervision of medicinal products for human and veterinary use and establishing a European Medicines Agency / Volume 1 — Pharmaceutical Legislation Medicinal Products for Human Use. The rules governing medicinal products in the European Union (Eudralex) [официальный сайт]. URL: http://ec.europa.eu/health/files/eudralex/vol-1/reg_2004_726/reg_2004_726_cons_en.pdf (дата обращения 27.02.2014).
17. Herbal Medicinal Products — Major developments. European Commission [официальный сайт]. URL: http://ec.europa.eu/health/ human-use/herbal-medicines/developments/index_en.htm (дата обращения: 08.03.2014).
18. Report on the experience acquired as a result of the application of the provisions of Chapter 2a of Directive 2001/83/EC, as amended by Directive 2004/24/EC, on specific provisions applicable to traditional herbal medicinal products. EUR-Lex [официальный сайт]. URL: http://eur-lex.europa.eu/LexUriServ/LexUriServ.do?uri =C0M:2008:0584:FIN:EN:PDF (дата обращения: 08.03.2014).
19. HMPC Rules of procedure (1 April 2013, EMA/HMPC/139800/2004 Rev. 3). European Medicines Agency [официальный сайт]. URL: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Regulatory_a nd_procedural_guideline/2009/10/WC500004738.pdf (дата обращения: 07.03.2014).
20. 21 CFR Ch. I (4-1-13 Edition). U.S. Government Printing Office [официальный сайт]. URL: http://www.gpo.gov/fdsys/pkg/CFR-2013-title21-vol5/pdf/CFR-2013-title21-vol5-sec314-94.pdf (дата обращения: 08.03.2014).
21. Васильев А.Н., Гавришина Е.В., Ниязов Р.Р., Парфенова Е.Ю., Ере-менкова Т.В. Инструкция по применению лекарственного препарата — ключевой элемент регистрационного досье. Разработка и регистрация лекарственных средств, 2013. 4(5): 142-149.
22. Procedure for the preparation of Community monographs for herbal medicinal products with well-established medicinal use (EMEA/HMPC/182352/2005 Rev. 2, London, 11 January 2007). European Medicines Agency [официальный сайт]. URL: http://www.ema. europa.eu/docs/en_GB/document_library/Regulatory_and_procedural_g uideline/2009/12/WC500017016.pdf (дата обращения: 07.03.2014).
23. Procedure for the preparation of Community monographs for traditional herbal medicinal products (EMEA/HMPC/182330/2005 Rev. 2, London, 11 January 2007). European Medicines Agency [официальный сайт]. URL: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/ Regulatory_and_procedural_guideline/2009/12/WC500017012.pdf (дата обращения: 07.03.2014).
24. Template for a Community herbal monograph (EMEA/HMPC/ 107436/2005 Rev 6, 12 July 2011). European Medicines Agency [официальный сайт]. URL: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/ docu-ment_library/Template_or_form/2009/12/WC500017411.pdf (дата обращения: 07.03.2014).
25. Assessment of clinical safety and efficacy in the preparation of Community herbal monographs for well-established and of Community herbal monographs/entries to the Community list for traditional herbal medicinal products/substances/preparations (EMEA/HMPC/104613/05). European Medicines Agency [официальный сайт]. URL: http://wwwema. europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2009/09/ WC500003644.pdf (дата обращения: 07.03.2014).
26. Standard operating procedure (SOP/H/3163). European Medicines
Agency [официальный сайт]. URL: http://www.ema.europa.eu/docs/ en_GB/document_library/Standard_Operating_Procedure_-_S0P/2009/09/WC500002999.pdf (дата обращения: 07.03.2014).
27. Reflection paper on the reasons and timelines for revision of final Community herbal monographs and Community list entries (24 January 2012, EMA/HMPC/326440/2007, Rev. 2). European Medicines Agency [официальный сайт]. URL: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_ library/0ther/2009/12/WC500017022.pdf (дата обращения: 07.03.2014).
28. Procedure for the systematic review of Community herbal monographs and supporting documents (24 January 2012, EMA/HMPC/ 124695/2011). European Medicines Agency [официальный сайт]. URL: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Regulatory_a nd_procedural_guideline/2011/07/WC500109143.pdf (дата обращения: 07.03.2014).
29. Крепкова Л.В. Современные подходы к доклинической оценке безопасности лекарственных средств растительного происхождения. Биомедицина, 2011. 4. URL: http://cyberleninka.ru/article/ n/sovremennye-podhody-k-doklinicheskoy-otsenke-bezopasnosti-lekarstvennyh-sredstv-rastitelnogo-proishozhdeniya (дата обращения: 08.10.2013).
30. Quality: Herbal medicinal products. European Medicines Agency [официальный сайт]. URL: http://www.ema.europa.eu/ema/ index.jsp?curl=pages/regulation/general/general_content_000365.jsp&m id=WC0b01ac0580029569 (дата обращения: 08.03.2014).
31. McNeill J, Barrie FR, Buck WR et al., eds. (2012). International Code of Nomenclature for algae, fungi, and plants (Melbourne Code), Adopted by the Eighteenth International Botanical Congress Melbourne, Australia, July 2011 (electronic ed.). Bratislava: International Association for Plant Taxonomy.
