CC BY
1107
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА РАСТИТЕЛЬНОГО ПРОИСХОЖДЕНИЯ В СОВРЕМЕННЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМАХ: ХАРАКТЕРИСТИКА И КЛАССИФИКАЦИЯ
И.В. Сакаева, Н.Д. Бунятян, Е.И. Саканян, Л.И. Шишова,
Л.В. Корсун, О.А. Мочикина, А.Г. Ложкин
Федеральное государственное бюджетное учреждение «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Министерства здравоохранения Российской Федерации, Москва [email protected]
Резюме: Лекарственные средства растительного происхождения являются востребованной на отечественном фармацевтическом рынке продукцией, о чем свидетельствует постоянно протекающий процесс их регистрации и перерегистрации. Количество лекарственных форм, в виде которых происходит регистрация лекарственных средств растительного происхождения, значительно. Вместе с тем, на некоторые виды указанных лекарственных форм стандарты качества, представленные общими фармакопейными статьями в отечественной фармакопее и/ или монографиями в зарубежных фармакопеях, либо отсутствуют, либо их содержание существенно отличается. Данная статья содержит обзор данных отечественной и зарубежных фармакопей, нормативных документов и Государственного реестра лекарственных средств по характеристике и классификации лекарственных форм, в которых могут быть представлены современные лекарственные средства растительного происхождения.
Ключевые слова: лекарственная форма, лекарственное средство растительного происхождения, лекарственное растительное сырье, общая фармакопейная статья/монография, классификация, характеристика, гармонизация.
HERBAL MEDICINES IN MODERN DOSAGE FORMS: CHARACTERISTICS AND CLASSIFICATION I.V. Sakaeva, N.D. Bunyatyan, E.I. Sakanyan, L.I. Shishova,
L.V. Korsun, O.A. Mochikina, A.G. Lozhkin
Federal State Budgetary Institution «Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products» of the Ministry of Health of the Russian Federation, Moscow Abstract: Herbal medicines are in demand in the domestic pharmaceutical market, as evidenced by the amount of marketing authorization and renewal applications. The number of dosage forms of herbal medicines applied for the marketing authorization is significant. However, for some types of the mentioned formulations the quality standards, represented by the general pharmacopoeia monographs in the national pharmacopoeia and/or in foreign pharmacopoeias, are either missing or their content significantly differs. The present article provides an overview of the information on characteristics and classification of the dosage forms of modern herbal medicines, represented in the national and foreign pharmacopoeias, as well as in the regulations and in the State Register of medicinal products.
Key words: dosage form, herbal medicine, herbal substance, general pharmacopoeia monograph, classification, characteristics, harmonization.
Необходимый лечебный эффект лекарственного препарата (ЛП), его биологическая доступность обеспечиваются не только фармакологическим действием ЛП, но и лекарственной формой (ЛФ), выбранной для их создания и применения.
Лекарственная форма — состояние ЛП, соответствующее способам его введения и применения и обеспечивающее достижение необходимого лечебного эффекта [1].
Лекарственные средства (ЛС), полученные на основе лекарственного растительного сырья (ЛРС) принято называть «лекарственными средствами растительного происхождения» (ЛСРП). Зарубежные фармакопеи и нормативные документы различных стран устанавливают собственные, не идентичные между собой, определения терминов «растительные ЛС», «растительные ЛП», «растительные лекарственные продукты» и т.д.
ЛРС, используемое в качестве исходного материала для получения ЛСРП, представляет собой цельные, фрагментированные или измельченные (резанные, порошкообразные) растения или части растений, морских водорослей, грибов или лишайников, обычно высушенные, а иногда свежие [2—6], в отдельных случаях — замороженные [7]. Некоторые экссудаты (выделения) из растений, которые не были подвергнуты специальной обработке, могут быть отнесены к ЛРС [3, 6]. В качестве исходных материалов при производстве ЛСРП, в ряде случаев, регламентируется использование «промежуточных продуктов из растительного сырья» — продуктов, полученных путем переработки растительного сырья, например, экстракцией, перегонкой, отжимом, разделением на фракции, очисткой, концентрацией или ферментацией. К таким продуктам относят измельченное или
ГОСУДАРСТВЕННАЯ ФАРМАКОПЕЯ
ГОСУДАРСТВЕННАЯ ФАРМАКОПЕЯ
превращенное в порошок ЛРС, настойки, экстракты, эфирные масла и вещества, выделенные в процессе переработки [2].
Полная информация о ЛП, зарегистрированных в Российской Федерации (РФ), представлена в Государственном Реестре лекарственных средств (Реестр) [8]. Общее количество ЛФ, в виде которых зарегистрированы ЛС, представленные на отечественном фармацевтическом рынке, составляет 41 наименование [9], но внутри каждой группы ЛФ имеется значительное число подгрупп, обозначающих способ введения или место нанесения ЛП, агрегатное состояние, скорость высвобождения действующего вещества и предназначение, наименование корригентов и другие характеристики ЛФ.
ЛСРП внесены в Реестр как «средства растительного происхождения» с указанием фармакологического действия: «желчегонное средство растительного происхождения», «седативное средство растительного происхождения» и т.д. ЛСРП имеются более чем в 50 фармакологических группах Реестра, в числе которых: отхаркивающие, общетонизирующие, спазмолитические, седативные, слабительные, желчегонные, диуретические, вяжущие и др. Представленные в этих группах ЛС зарегистрированы в виде различных ЛФ.
В Реестре имеется группа ЛС, которые фактически являются исходными материалами, включая промежуточные продукты, предназначенными для получения ЛСРП. Эти ЛС, тем не менее, внесены в Реестр с обозначениями, включающими указание ЛФ «Сырье растительное» или «Сырье растительное» с добавлением дефиниций: «Сырье растительное — измельченное», «Сырье растительное — порошок», «Сырье растительное — порошок и резано-прессованное», «Сырье растительное — экстракт жидкий», «Сырье растительное — экстракт густой», «Сырье растительное — экстракт сухой», «Сырье растительное — масло для приготовления ЛФ», «Сырье растительное — сок для приготовления ЛФ» [8].
Наиболее простым, в отношении его производства, лекарственным растительным препаратом (ЛРП) является расфасованное в потребительскую (вторичную) упаковку ЛРС одного вида. Расфасованное ЛРС может быть дозированным и недозированным и иметь различную измельченность: цельное, измельченное, шинкованное, в виде порошка. Отдельные требования к качеству конкретных наименований расфасованного ЛРС указаны в частных фармакопейных статьях (ФС) на ЛРС, включенных в Государственную Фармакопею СССР Х изд. (ГФ Х) [10], Государственную Фармакопею СССР XI изд. (ГФ XI) [11, 12], в нормативной документации (НД) производителей.
В ГФ XI имеется ОФС «Сборы», введенная взамен статьи ГФ X «Сборы лекарственные». Сборы представляют собой смеси нескольких видов измельченного, реже цельного, ЛРС, иногда с добавлением солей, эфирных масел. В ОФС не обозначено, что сборы пред-
ставляют собой ЛФ, нет четких указаний в отношении способа применения — одного из основных параметров ЛФ, но в Отраслевом стандарте «91500.05.001.00 -Стандарты качества лекарственных средств. Основные положения» (ОСТ) ЛФ «Сборы лекарственные» четко определена [13]. ЛРП, представляющие собой расфасованное ЛРС или сборы, согласно требованиям частных ФС, упаковывают в пачки картонные или пакеты бумажные с последующим вложением в пачки картонные или пакеты полиэтиленовые.
Ведущие зарубежные фармакопеи не дают характеристику ЛФ, полученным на основе одного или нескольких видов ЛРС. Подобная информация содержится только в Государственной фармакопее Республики Беларусь (ГФ РБ). В ОФС ГФ РБ «Лекарственное растительное сырье цельное или измельченное фасованное» приведено определение: «Лекарственное растительное сырье цельное или измельченное фасованное представляет собой измельченное, реже цельное, ЛРС, иногда с добавлением солей, эфирных масел, с определенным действием, предназначенное для применения в лечебных целях после изготовления водных извлечений, как указано в статье «Настои, отвары и чаи», расфасованное в соответствующую товарную упаковку» [14]. ОФС на «Сборы» содержатся в ГФ РБ и Государственной фармакопее Украины (ГФУ), текст их аналогичен статье ГФ XI. Дополнительно в ГФУ приведена информация о том, что сборы для внутреннего применения аналогичны растительным чаям, а в ГФ РБ уточнено, что сборы предназначены для применения в лечебных целях после изготовления водных извлечений, как указано в статье «Настои, отвары и чаи», а также то, что сборы могут быть дозированными и недозированными».
В Европейской Фармакопее (ЕФ), Британской Фармакопее (БФ), а также в ГФУ и ГФ РБ содержится ОФС «Растительный чай». По характеристике растительный чай близок к расфасованному ЛРС и сборам, предназначенным для приготовления водных вытяжек для внутреннего применения [3, 6, 14, 15].
Согласно НД для упаковки дозированных ЛРС и сборов используют, как правило, фильтр-пакеты. Некоторые источники позиционируют упаковку «фильтр-пакет» как один из видов ЛФ. Отечественная фармакопея не содержит информации о фильтр-пакетах, показателях качества содержимого фильтр-пакетов и о правилах получения водных вытяжек из них. Согласно МР 64-03-004-2004 «Графическое оформление лекарственных средств. Общие требования» фильтр-пакет представляет собой пакет, изготовленный из пористого материала, который при погружении в горячую воду обеспечивает проникновение ее внутрь пакета и извлечение действующих веществ из сбора или ЛРС, помещенного в пакет. Для ЛРС и сборов измельченных или порошкованных используют двухсторонний фильтр-пакет из термосвариваемой непромокаемой бумаги. Содержимое фильтр-пакетов чаще всего представляет собой из-
мельченное в порошок ЛРС — одного вида или в виде сбора, в количестве 1,5—4 г. Для любых фильтр-пакетов, независимо от измельченности содержащегося в нем ЛРС или сборов (порошок, измельченное, резано-прессованное), числовые показатели измельченности, указанные в НД, являются постоянными, а именно: фильтр-пакеты должны содержать не более 10% частиц, не проходящих сквозь сито с отверстиями размером 2 мм и не более 10% частиц, проходящих сквозь сито с отверстиями размером 0,18 мм [8].
Рассматривая выполняемую фильтр-пакетом функцию первичной упаковки, помещенной во вторичную (пакет, пачка), необходимо учитывать, что на качество получаемых водных вытяжек, например, на полноту извлечения действующих веществ и др. показатели, могут оказывать влияние различные характеристики материала, из которого изготовлен фильтр-пакет.
В Японской Фармакопее (ЯФ) приведено описание препаратов из лекарственного сырья, подобное фильтр-пакетам. Эти препараты обозначены в ЯФ как «Чайные пакетики» (Teabags): «Чайные пакетики — препараты, как правило, представляющие собой однодневную или однократную дозу лекарственного сырья, степень измельченности которого варьируется от крупнозернистого порошка до крупноизмельчен-ного сырья, упакованного в бумажные или матерчатые пакетики». Указано, что чайные пакетики обычно используются согласно способу приготовления, приведенному в разделе «Настои и отвары» [16].
Расфасовка и упаковка ЛРС и сборов в форме брикетов в настоящее время в РФ теряет актуальность: дата последней регистрации ЛСРП в виде брикетов — 1999 год. Характеристика брикетов приведена в ОСТ: «Брикеты — твердая дозированная ЛФ, получаемая прессованием измельченного ЛРС или смеси различных видов растительного сырья без добавления вспомогательных веществ и предназначенная для приготовления настоев и отваров». Из зарубежных фарма-копей только в ГФУ имеется национальный стандарт на «Брикеты», содержащий определение: «Брикеты представляют собой ЛРС или сборы, спрессованные в брикет и используемые в качестве ЛС. Они должны выдерживать требования, приведенные для ЛРС или сборов соответственно» [15].
Требования к ЛФ, представляющими собой водные вытяжки из ЛРС, установлены отечественной и некоторыми зарубежными фармакопеями. В ОФС «Настои и отвары» ГФ XI дано следующее определение: «Настои и отвары — жидкие ЛФ, представляющие собой водные извлечения из ЛРС, а также водные растворы сухих и жидких экстрактов (концентратов)». К водным извлечениям могут быть добавлены лекарственные вещества, сиропы, настойки, жидкие экстракты, при необходимости — разрешенные к применению консерванты [12].
В ГФ РБ включена ОФС «Настои, отвары и чаи», имеющая национальный статус и характеризующая
указанные ЛФ, как: «...свежеприготовленные водные извлечения из ЛРС, сборов, растительных чаев», а также как «.водные растворы сухих или жидких экстрактов (концентратов) для внутреннего и наружного применения» [14]. ЯФ характеризует настои и отвары, как жидкие препараты, получаемые, как правило, методом мацерации лекарственного сырья в воде и приводит специфическую, отличающуюся от отечественной, технологию их приготовления.
В ЕФ 7.6 имеется общая монография 01/2013:2620 «Быстрорастворимые растительные чаи» (Herbal teas, instant), согласно которой «. быстрорастворимые рас-тигельные чаи состоят из одного или более растительных препаратов (в первую очередь экстрактов с добавлением или без добавления эфирных масел) и предназначены для приготовления раствора для приема внутрь непосредственно перед употреблением. Могут также содержать в дополнение к растительным лекарственным препаратам, подходящие наполнители, такие как мальтодекстрин, и ароматизаторы». Согласно ГФУ: «. растворимые лекарственные растительные чаи состоят из порошка или гранул одного или нескольких видов ЛРС, предназначенных для приготовления водного раствора для внутреннего применения непосредственно перед использованием». Фактически быстрорастворимые растительные чаи можно отнести к представителям следующей группы ЛФ — экстрактам.
Экстракты обеспечивают необходимое фармакологическое действие ЛП растительного происхождения за счет активных действующих веществ, извлеченных из ЛРС (или экссудатов) различными методами экстракции ЛРС одним или несколькими экстрагентами. В качестве последних, как правило, применяются водно-спиртовые смеси различных концентраций. Для их получения используются различные варианты экстракции: мацерация (настаивание), перколяция (вытеснение), реперколяция, противоточная и циркуляционная экстракция и др. ЛФ этой группы по консистенции могут быть жидкими (жидкие экстракты, настойки, эликсиры и др.), вязкими (густые экстракты, смолы и др.) или сухими (сухие экстракты).
ОФС (общие монографии) на «Экстракты» включены во все фармакопеи. Вместе с тем, только в отечественной фармакопее экстракты позиционируются как ЛФ, в других (ЕФ, БФ, ГФУ, ГФ РБ, Фармакопеи США (ФСША), ЯФ) — как ЛП или ЛС. ГФ XI и ОСТ определяют экстракты как концентрированные извлечения из ЛРС, представляющие собой подвижные, вязкие жидкости или сухие массы. Другие фармакопеи, исключая ЯФ, не акцентируют внимания на том, что извлечения являются концентрированными. Согласно монографии ЕФ 7.0 04/2008:0765 «Экстракты» (Extracts. Extracta), а также аналогичным монографиям БФ, ГФУ и ГФ РБ, они представляют собой ЛП (или ЛС), получаемые из ЛРС или материалов животного происхождения, как правило, в высу-
ГОСУДАРСТВЕННАЯ ФАРМАКОПЕЯ
ГОСУДАРСТВЕННАЯ ФАРМАКОПЕЯ
шенном виде. В монографии «Растительные экстракты» (Botanical extracts) ФСША экстракты определены как продукты, полученные экстракцией из продуктов растительного происхождения.
В ОФС (общих монографиях) имеются указания касательно производства экстрактов. Измельчен-ность ЛРС, предназначенного для получения экстрактов, должна соответствовать требуемой в частных ФС (частных монографиях). Для извлечения действующих веществ из ЛРС ГФ XI рекомендует использовать воду, этиловый спирт различной концентрации и др. экстрагенты различной степени полярности, иногда с добавлением кислот, щелочей, глицерина, хлороформа и др. Отечественная и зарубежные фармакопеи приводят развернутую характеристику экстракционного процесса продуктов растительного происхождения, технологии их получения методами перколяции и мацерации, отмечают особенности процесса производства. Следует заметить, что одинаковые названия методов в фармакопеях («перколя-ция», «мацерация»), не всегда означают соответствие именно этим методам получения извлечений из ЛРС. В ГФ XI указано, что если в полученных экстрактах содержание действующих веществ выше норм, регламентируемых частными ФС, то экстракты разбавляют веществами, разрешенными к медицинскому применению.
Основные классификации экстрактов, приводимые в фармакопеях — по агрегатному состоянию и по виду активного вещества. Для указания консистенции фармакопеи используют индивидуальные термины: экстракты могут быть жидкими, густыми (мягкими, полутвердыми) или твердыми (сухими, порошкованными).
В зависимости от вида активного вещества различают экстракты:
■ стандартизованные — экстракты, в которых содержание компонентов с известной терапевтической активностью регулируется в определенных пределах. Стандартизация достигается смешиванием экстракта с инертным материалом или другими сериями экстракта;
■ количественные (квантифицированные) — экстракты, имеющие определенный количественный состав компонентов, их стандартизацию проводят смешением различных серий экстрактов;
■ остальные экстракты, которые характеризуются процессом их производства (состоянием используемого ЛРС, экстрагентом, условиями экстракции) и спецификацией на них [3-5].
В процессе производства стандартизованных и количественных экстрактов могут быть использованы методики очистки, которые увеличивают содержание активных компонентов по сравнению с ожидаемыми значениями. Такие экстракты называют «очищенными» [3]. Частные ФС на 13 наименований экстрактов были включены в ГФ Х.
Следующей, не менее распространенной ЛФ являются настойки. Согласно определению, включенному в соответствующую ОФС ГФ XI: «Настойки представляют собой окрашенные жидкие спиртовые, или водно-спиртовые извлечения из ЛРС, получаемые без нагревания и удаления экстрагента». В ОСТ уточнено, что настойки являются жидкой ЛФ, но ЕФ, БФ, ГФУ и ГФ РБ рассматривают настойки как ЛП (ЛС) и классифицируют настойки как разновидность жидких экстрактов. В ФСША раздел «Настойки» включен в общую монографию «Растительные экстракты» (Botanical extracts), согласно которой настойки представляют собой «жидкие препараты, которые обычно готовятся экстракцией растительных материалов спиртом или водно-спиртовыми смесями». Определение настоек в ЯФ аналогично ФСША.
БФ содержит также общую монографию «Настойки Британской Фармакопеи» (Tinctures of British Pharmacopoeia), в которой приведена информация о том, что определенные препараты, обозначенные как «Настойки БФ», не имеют строгого соответствия определению настоек в ЕФ для данного ЛП, вследствие чего применение некоторых требований ЕФ для них является некорректным. Несоответствия в требованиях указаны в частных монографиях на настойки БФ [6].
В ГФ Х содержались частные ФС на 10 наименований настоек, на некоторые настойки ФС были пересмотрены, но не были включены в последующие издания фармакопеи. В ЕФ содержится 15 частных монографий на настойки. В Реестр включено значительное количество ЛП в виде ЛФ «Настойка». В основном это спирто-водные извлечения из одного вида ЛРС (валерианы настойка, пустырника настойка и т.д.), а также немногочисленные настойки, получаемые из смеси ЛРС: комплексная настойка «Кристина», настойка «Герботон» и т.п.
К категории густых экстрактов, помимо самих экстрактов, ЕФ, БФ и ГФУ относят смолы и определяют «Смолы» (Oleoresins — oleoresina), как густые экстракты, состоящие из смолы в растворе эфирного и (или) жирного масла, полученные путем выпаривания растворителя(-лей), используемых при их получении. Указано, что требования статьи не распространяются на смолы, которые получают экстракцией, а также натуральные смолы. Отечественная фармакопея, ФСША не дают определения смолам.
Близкой к ЛФ «Настойка» в отношении производства и требованиям к качеству, в соответствии с ОСТ, является ЛФ «Эликсиры». Согласно ОСТ: «Эликсиры — жидкая ЛФ, представляющая собой прозрачную смесь спирто-водных извлечений из ЛРС с добавлением лекарственных веществ, сахаров и ароматизаторов». Отечественная фармакопея ЛФ «Эликсиры» не характеризует. Частные ФС на эликсиры были включены в ГФ VII. Это статьи на «Сложный померанцевый эликсир», «Лакричный эликсир» и «Галлеров эликсир». Первые два эликсира содержат
спирто-водные извлечения или экстракты из ЛРС с добавлением ароматических веществ; последний эликсир представляет собой смесь серной кислоты со спиртом. ФС на указанные эликсиры в последующие годы не пересматривались.
В отличие от отечественных подходов к определению ЛФ «Эликсиры», ФСША и ЯФ не рассматривают их как препараты, полученные путем извлечения из ЛРС, а относят их к растворам или жидким препаратам для внутреннего применения. ФСША указывает, что большое количество растворов для внутреннего применения, содержащих спирт в качестве сораство-рителя, издавна называют эликсирами. В монографии <1151> «Фармацевтические лекарственные формы» (Pharmaceutical dosage forms) ФСША приведено следующее определение эликсира (Elixir): «Эликсир — препарат, который обычно представляет собой прозрачный ароматизированный подслащенный водно-спиртовой раствор, предназначенный для орального применения». Указано, что термин «Эликсир» обычно используется в аптечной практике и что данный термин не является предпочтительным по отношению к термину «Раствор» и данный термин не следует использовать в новых статьях ФСША. Тем не менее, ФСША подчеркивает, если «Раствор для внутреннего применения» заявлен как «Эликсир», то он в обязательном порядке должен содержать спирт. В ЯФ определение термина «Эликсиры» (Elixirs) дано в подразделе «Жидкости и растворы для орального применения» раздела «Монографии на препараты»: «Эликсиры представляют собой чистые, подслащенные и ароматические жидкие препараты, содержащие этиловый спирт и предназначенные для приема внутрь. Эликсиры готовят путем растворения твердой активной субстанции(ий) или экстрактивных веществ в этаноле и воде очищенной с добавлением ароматических веществ и сахарозы, других сахаров или подсластителей».
ЛФ «Сиропы» отечественная фармакопея не рассматривает как ЛФ, полученную только на основе ЛРС. В ГФ XI сиропы характеризуются как концентрированные водные растворы сахарозы, представляющие собой густые, прозрачные жидкости, содержащие лекарственные вещества, фруктовые пищевые экстракты и имеющие, в зависимости от состава, характерный вкус и запах. Вместе с тем, исходя из положения ГФ XI о том, что готовят сиропы растворением сахара при нагревании в воде или извлечениях из ЛРС и о том, что лекарственные сиропы можно получить добавлением лекарственных веществ (настойки, экстракты) к сахарному сиропу, то такую группу сиропов, названную в фармакопее «лекарственными сиропами», можно отнести к ЛФ, содержащим извлечения из ЛРС или промежуточные продукты, полученные из ЛРС. В состав сиропов, аналогично эликсирам, может также входить ароматизатор, эликсирный колер и др. вспомогательные вещества. Сиропы, которые в качестве действующих активных веществ содержат извле-
чения из ЛРС или промежуточных продуктов, полученных из ЛРС, являются аналогами эликсиров.
ФСША и ЯФ характеризуют сиропы как «Растворы для внутреннего применения». В монографии «Фармацевтические ЛФ» ФСША указано, что термин «Сироп» (Syrup) обозначает раствор, содержащий высокие концентрации сахарозы или других сахаров и используется в основном в аптечной практике. Так же, как в случае эликсиров, в ФСША указано, что вместо термина «Сироп» предпочтительнее использовать термин «Раствор». Сироп также может быть составной частью любой другой ЛФ для внутреннего применения, полученной с использованием сладкого и вязкого растворителя, в том числе суспензий для внутреннего применения. В ЯФ характеристика сиропам дана в подразделе «Препараты для внутреннего применения» раздела «Монографии на препараты»: «Сиропами являются вязкие жидкости или твердые препараты, содержащие сахара или подсластители, и предназначенные для приема внутрь». Сиропы, согласно ЯФ, готовятся путем растворения, смешивания, суспендирования или эмульгирования активной субстанции(ий) в растворе сахарозы, других сахаров или подсластителей, или в сахарном сиропе. ЯФ выделяет группу «Сухие сиропы», к которым отнесены препараты в форме гранул или порошков, предназначенные для приготовления сиропов после растворения или суспендирования их в воде.
Следующим, достаточно распространенным классом ЛС, полученных на основе ЛРС, являются масла — эфирные масла и растительные жирные масла. Масла чаще всего используются в качестве исходного или промежуточного продукта для производства ЛСРП и характеризуются как фармацевтические субстанции или фармацевтические вспомогательные вещества.
В отечественной фармакопее характеристика эфирных масел приведена в статье 471 ГФ X «Масла эфирные» (Olea aetherea): «Эфирные масла представляют собой смесь летучих душистых веществ, принадлежащих к различным классам органических соединений. Главной составной частью эфирных масел являются терпены и их кислородосодержащие производные, реже ароматические и алифатические соединения. Эфирные масла получают из различных органов растений путем отгонки с водой или водяным паром, экстракцией органическими растворителями, прессованием и другими способами».
В ЕФ имеется общая монография ЕФ 01/2008:2098 «Эфирные масла» (Essential oils. Aetherolea); монографии БФ и ГФУ идентичны ЕФ. Согласно этой монографии: «Эфирные масла — это пахучие ЛС, обычно сложного состава, полученные из ЛРС путем перегонки с водяным паром, сухой дистилляцией или подходящими механическими воздействиями без нагревания» [3]. В ГФ X были включены три частные ФС на эфирные масла: эвкалиптовое, мяты перечной, масло терпентинное очищенное (скипидар).
ГОСУДАРСТВЕННАЯ ФАРМАКОПЕЯ
ГОСУДАРСТВЕННАЯ ФАРМАКОПЕЯ
Эфирные масла являются исходным материалом для получения ЛФ «Ароматные воды». Отдельные фармакопеи указывают, что ароматные воды могут быть изготовлены и не на основе эфирного масла. Кроме того, ароматные воды могут использоваться не только из-за содержащихся в них действующих веществ — эфирных масел, но и из-за своих ароматических свойств, что является причиной для рассмотрения возможности их использования в качестве вспомогательных веществ — корригентов. Общая статья на ЛФ «Воды» (Aquae) была включена в ГФ VIII. В ГФ IX была представлена только частная ФС на «Воду горько-миндальную». В последующих изданиях отечественной фармакопеи статьи на ЛФ «Ароматные воды» не содержались. В настоящее время в отечественной фармации ЛФ «Ароматные воды» сохранилась только в аптечной практике.
В зарубежных фармакопеях представлены монографии на ароматные воды. Согласно общей монографии БФ «Ароматные воды» (Aromatic Waters), ароматные воды представляют собой: «. насыщенные растворы эфирных масел или других ароматических веществ в воде; которые обычно используются из-за их ароматических, а не медицинских свойств». Указано, что ароматные воды обычно готовят путем разбавления концентрированного спиртового раствора ароматического вещества водой, поэтому ароматные воды содержат небольшое количество этанола. ФСША дает следующее определение: «Ароматная вода (Aromatic water) — прозрачный насыщенный водный раствор эфирных масел или других ароматических или летучих веществ» и указывает, что предпочтительнее использовать для таких ЛФ термин «Растворы». Идентичная характеристика ароматных вод приведена в ЯФ.
К числу ЛСРП следует также отнести масла жирные. Общая характеристика жирных масел, полученных на основе ЛРС, дана в статье 472 ГФ X «Масла жирные» (Olea pinguia), в соответствии с которой «. жирные масла представляют собой смеси глицеридов различных высокомолекулярных жирных кислот. Жирные масла получают прессованием из семян и плодов. Для приготовления инъекционных растворов применяют масла, получаемые холодным прессованием из свежих семян».
Согласно общей монографии ЕФ 01/2008:1579 «Растительные жирные масла» (Vegetable fatty oils. Olea herbaria) и аналогичных монографий БФ, ГФУ и ГФ РБ: «Растительные жирные масла представляют собой главным образом твердые или жидкие триглицериды жирных кислот. Они могут содержать небольшие количества других липидов, таких как воски, свободные жирные кислоты, частичные глицериды или неомыляемые вещества. Растительные жирные масла получают из семян, плодов или косточек/зерен/ядер различных растений путем отжима и/или экстракции растворителями и затем, по возможности, последующей очистки. В ЕФ и гармонизиро-
ванных с ней фармакопеях подробно описаны этапы производства жирных масел, такие как получение сырого масла, очистка, охлаждение, гидрирование, хроматографическая очистка. Из растений с высоким содержанием масел жирные масла обычно получают путем отжима при нагревании с последующей экстракцией. Из растений с низким содержанием масел масла обычно получают путем прямой экстракции. В ФСШA имеется общая монография <401> «Жиры и жироподобные вещества» (Fats and fixed oils), требования которой, как указано, применимы к жирам, жироподобным веществам, воскам, смолам, бальзамам и подобным веществам. Характеристики указанных групп ЛС, включая растительные жирные масла, отсутствуют.
Частные ФС на 4 наименования жирных масел включены в ГФ X: миндальное, персиковое, касторовое и масло какао. Частные монографии на растительные жирные масла имеются в ЕФ, БФ, ГФ, ГФ РБ и ФСША
В Реестр включены несколько ЛСРП, зарегистрированных в виде ЛФ «Бальзамы». Частные ФС на бальзамы были представлены в ГФ VII: «Бальзам Гофмана», представляющий собой раствор шести эфирных масел и перуанского бальзама в 90° спирте; «Веймарский бальзам» — извлечение из шпанских мушек экстрагентом, содержащим скипидар, камфорный спирт, мыльный спирт и раствор аммиака. В последующие издания фармакопеи ЛФ «Бальзамы» не включалась и определение ЛФ «Бальзамы» в отечественных НД отсутствует. Aнализ НД на ЛП, включенные в Реестр, показал, что в виде ЛФ «Бальзам» зарегистрированы: «Винилин, бальзам» (Бальзам Шостаковского), «Бальзам «Золотая звезда»; «Бальзам «Золотая звезда», бальзам жидкий» и «Оригинальный большой бальзам Биттнера®». Amra-ными компонентами бальзамов «Золотая звезда» являются четыре эфирных масла из ЛРС и две фармацевтические субстанции (левоментол и камфора), доведенные вспомогательными веществами (жидкий парафин, парафин, ланолин, воск пчелиный, вазелин) до определенной консистенции. Согласно НД Бальзам «Золотая звезда» представляет собой «...бальзам твердой однородной консистенции...», а жидкий бальзам «Золотая звезда» — прозрачную жидкость. ЛП «Оригинальный Большой Бальзам Биттнера®» является спирто-водным извлечением из 23 видов ЛРС, мирры с добавлением фармацевтических субстанций и вспомогательных веществ; представляет собой прозрачную жидкость, содержащую не менее 35% спирта этилового.
Таким образом, проведенный анализ не выявил наличия единого подхода к определению ЛФ «Бальзам». В ФСШA термин «бальзамы» упоминается в общей монографии <401> «Жиры и жироподобные вещества» (Fats and fixed oils) в том контексте, что к качеству бальзамов применимы те же требования, что и к качеству жиров, жироподобных веществ, восков, смолам и подобным веществам.
В фармацевтической практике термин «бальзам» употребляется также для обозначения некоторых природных продуктов жизнедеятельности деревьев (выделений, истечений, экссудатов и т.п.), зарегистрированных в качестве ЛС. В ГФ VII дана характеристика и регламентированы методы контроля качества бальзамов копайского и перуанского. Оба бальзама представляют собой жидкости маслянистой (копайский бальзам) или густой консистенции (перуанский бальзам), добываемые из различных видов деревьев. В последующих изданиях отечественной фармакопеи ФС на бальзамы не пересматривалась. В ЕФ включены частные монографии на толуан-ский бальзам (01/2008:1596) и на перуанский бальзам (01/2008:0754), которые являются исходным сырьем растительного происхождения для получения ЛФ.
В некоторых фармакопеях указано, что к ЛСРП относятся также соки (выжатые соки, обработанные соки), однако фармакопеи, в т.ч. и отечественная, не дают определение этому виду ЛФ. Вместе с тем в Реестр включено несколько ЛСРП в виде ЛФ «Сок»: сок алоэ, сок подорожника большого, сок эхинацеи и др. Обобщая данные НД на такие ЛСРП, можно заключить, что ЛФ «Сок» представляет собой сок, получаемый из свежего ЛРС, содержащий в качестве консерванта спирт этиловый в установленной концентрации (не менее 18%) [8].
В разделе ЯФ «Монографии препаратов на основе лекарственного сырья», в котором содержатся, в том числе, монографии на препараты, полученные на основе ЛРС, включены монографии на «Пилюли» (Pills) и «Спирты» (Spirits). Относятся ли данные монографии к ЛФ, полученным на основе ЛРС, не указано. В монографиях пилюли определены как препараты сферической формы, предназначенные для внутреннего применения, спирты — как жидкие препараты, которые получают путем растворения лекарственных субстанций, содержащих летучие вещества, в этаноле или в смеси этанола и воды.
Для следующей группы ЛСРП в качестве исходных материалов могут быть использованы все вышеуказанные промежуточные продукты из ЛРС: измельченное и порошкованное ЛРС, экстракты любой консистенции, настойки, эфирные масла, раститель-
ЛИТЕРАТУРА:
1. Федеральный закон «Об обращении лекарственных средств» от 12.04.2010 N 61-ФЗ (ред. от 25.12.2012).
2. Национальный стандарт Российской Федерации. ГОСТ Р 52249-2009 Правила производства и контроля качества лекарственных средств
(GMP)
3. Европейская Фармакопея 7.0. Том 1. - М.: Ремедиум, 2011. - 1812 с.
4. Guideline on quality of herbal medicinal products/traditional herbal medicinal products [Электронный ресурс]. - London: European Medicines Agency, 2011. - 13 р. - Режим доступа: http://www.ema.europa.eu/docs/ en_GB/document_library/Scientific_guideline/2011/09/WC500113209.pdf
5. Guideline on specifications: test procedures and acceptance criteria for herbal substances, herbal preparations and herbal medicinal products / traditional herbal medicinal products [Электронный ресурс]. - London: European Medicines Agency, 2011. - 25 р. - Режим доступа:
ные жирные масла, соки и т.д. Такие ЛСРП, содержащие в качестве активных ингредиентов вещества растительного происхождения и/или препараты на их основе, представлены в Реестре всем многообразием современных ЛФ. Отдельными представителями ЛФ, в виде которых указаны ЛСРП в Реестре, являются: гранулы (например, «Мукофальк»), таблетки («Септилин плюс»), капсулы («Миртилене форте»), драже («Синупрет®»), пастилки («Доктор МОМ®, растительные пастилки от кашля»), капли («Циклодинон»), мазь («Хелепин-Д», крем («Рума-лайя крим»), линимент («Алоэ линимент»), эмульсия («Аурон»), суппозитории («Бетиол»), пленки («Об-лекол»), пластыри («Перцовый пластырь»), жидкость (Берестин®), раствор для приема внутрь («Доппель-герц Виталотоник»), раствор для инъекций («Алоэ экстракт жидкий для инъекций», «Панавир®, раствор для внутривенного введения») [8].
Таким образом, в соответствии с данными Реестра, специфическими видами ЛФ для ЛСРП являются «экстракты», «настойки», «сборы растительные» и «сырье растительное». Значительное число ЛСРП отмечено среди таких видов ЛФ, как: «сиропы», «эликсиры», «бальзамы», «соки». Удельный вес ЛСРП в остальных видах ЛФ небольшой, но включает практически всю номенклатуру современных ЛФ.
Требования и основные характеристики традиционных ЛФ для ЛСРП, к которым можно отнести экстракты, настойки, настои, отвары, сборы установлены фармакопеями, включая ГФХ1. Вместе с тем, некоторые ЛСРП в Реестре зарегистрированы в виде таких ЛФ, на которые отсутствуют ОФС как в отечественной, так и в зарубежных, фармакопеях — эликсиры, бальзамы, соки. Представляется целесообразным уточнение классификационных признаков для ЛФ «Масла» и определения необходимости наличия подклассификаций этой ЛФ.
Проведенный анализ данных нормативных документов, отечественной и зарубежных фармакопей и Реестра выявил необходимость актуализации и разработки фармакопейных требований к ЛСРП и отдельным видам ЛФ, предназначенных для создания современных ЛРП и гармонизации их с аналогичными требованиями зарубежных фармакопей.
http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_
guideline/2011/09/WC500113210.pdf
6. British Pharmacopoeia. V. 1-4. - British Pharmacopoeia Commission, 2012. - P.15455.
7. Guidance for Industry. Botanical Drug Products. - U.S. Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research (CDER), 2004. - Р. 52. [электронный ресурс] URL: http://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceCompli-anceRegulatoryInformation/Guidances/ucm070491.pdf
8. Реестр зарегистрированных лекарственных средств ФГБУ «НЦЭСМП> http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_ guideline/2011/09/WC500113210.pdf
9. И.В. Сакаева, А.Н. Васильев, Н.Д. Бунятян, Е.И. Саканян, Л.А. Колганов «Современное состояние вопроса классификации и стандартизации
ГОСУДАРСТВЕННАЯ ФАРМАКОПЕЯ
ГОСУДАРСТВЕННАЯ ФАРМАКОПЕЯ
лекарственных форм в Российской Федерации». Ведомости научного центра экспертизы лекарственных средств. 2012, №2.с.52-55
10. Государственная фармакопея СССР: X издание. Сборник обязательных общегосударственных стандартов и положений, нормирующих качество лекарственных средств, под ред. Машковского М.Д. // М.: Медицина. 1968. - 1078 с.
11. Государственная фармакопея СССР: Вып. 1. Общие методы анализа / МЗ СССР. - 11-е изд., доп. - М.: Медицина, 1987. - 336 с.
12. Государственная фармакопея СССР: Вып. 2. Общие методы анализа. Лекарственное растительное сырье/ МЗ СССР. - 11-е изд., доп. - М.: Медицина, 1989. - 400 с.
13. Отраслевой стандарт «91500.05.001.0. Стандарты качества лекарственных средств. Основные положения».
14. Государственная фармакопея Республики Беларусь. Том 1-3. -Минск: УП «Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении», 2009.
15. Государственная фармакопея Украины. Дополнения 1.0-1.4. -Харьков: Научно-экспертный фармакопейный центр. 2012 г.
16. The Japanese Pharmacopeia Sixteenth Edition. - Pharmaceuticals and medical devices agency, 2011. - p. 2320
17. United States Pharmacopeia, 36th edition. - United States Pharmacopeial Convention, 2013. [электронный ресурс] URL: http://www.uspnf.com/ uspnf/login. Доступ по подписке.
ИТОГИ АУДИТА ЛАБОРАТОРИЙ ИСПЫТАТЕЛЬНОГО ЦЕНТРА ЭКСПЕРТИЗЫ КАЧЕСТВА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ФГБУ «НЦЭСМП» МИНЗДРАВА РОССИИ
В период с 15 по 17 октября 2013 года четыре лаборатории Испытательного центра экспертизы качества лекарственных средств ФГБУ «НЦЭСМП» Минздрава России проходили внешний аудит со стороны представителей Европейского директората по качеству лекарственных средств и здравоохранению (EDQM) Совета Европы на подтверждение соответствия требованиям международного стандарта ISO/ IEC 17025 «General requirements for the competence of testing and calibration laboratories» (Общие требования к компетентности испытательных и калибровочных лабораторий).
Создание Европейской сети официальных лабораторий по контролю лекарств (Official Medicines Control Laboratories network, сети OMCL) было инициировано в 1994 году на встрече руководителей лабораторий по контролю лекарств Европы, организованной EDQM при поддержке Совета Европы. Работа Сети OMCL координируется EDQM, при этом на сегодняшний день в ее состав входят лаборатории не только стран Европейского союза и Европейской экономической зоны, но также стран Центральной и Восточной Европы. На текущий момент в ее состав входят 57 полноправных, 7 ассоциированных и 3 ограниченных члена Сети OMCL. Ориентируясь на создание источника информации относительно технической компетенции и общих положений Системы менеджмента качества, работа Сети OMCL направлена на гармонизацию технических и административных аспектов деятельности лабораторий OMCL и выработку стратегии дальнейшего развития.
ФГБУ «НЦЭСМП» Минздрава России является ассоциированным членом Сети OMCL и с 2010 года две лаборатории Испытательного центра экспертизы качества лекарственных средств (далее Центра) — лаборатория химикофармацевтических препаратов № 2 (начальник—Е.Б. Нечаева) и лаборатория антибиотиков (начальник — С.И. Кулешова) были аккредитованы на соответствие требованиям стандарта ISO/IEC 17025. Однако в этом году помимо повторного аудита указанных лабораторий впервые был проведен аудит лаборатории нанолекарств, препаратов для клеточной и гено-терапии (начальник — В.А. Яшкир), а также лаборатории биотехнологических препаратов (начальник — О.А. Ваганова).
В группу аудиторов лабораторий Центра входили: Ульрих Роуз — научный сотрудник EDQM и руководитель группы аудиторов; Жак де Бир — руководитель научной службы медицинского контроля Научного института общественного здоровья Бельгии; Тумир Хрвое — заместитель генерального директора по лекарственным препаратам, изделиям медицинского назначения и управлению качеством Хорватского Агентства по лекарственным препаратам и изделиям медицинского назначения; Ханна Кружевска — сотрудник польского Национального института медицины.
На протяжении трех дней аудиторы всесторонне изучали аспекты функционирования вышеупомянутых лабораторий. Помимо проверки организации проведения испытаний лекарственных средств с использованием различных методов физико-химического анализа соответствующего лабораторного оборудования, в задачи аудита входила проверка испытания лекарственных средств по показателю «микробиологическая чистота», а также документации системы менеджмента качества Центра. В этой связи следует особо подчеркнуть слаженную работу специалистов Управления обеспечения качества (начальник — Е.В. Гладкая) и других структурных подразделений, которые принимали участие в аудите в качестве опрашиваемых лиц.
В целом, результаты аудита, которые были оглашены после окончания мероприятия, являются положительными. Более того, по словам аудиторов, некоторые сферы деятельности лабораторий Центра, в частности, управление стандартными образцами для проведения сравнительных испытаний качества лекарственных препаратов, реализуются на исключительно высоком уровне, который редко удается встретить при аудите зарубежных лабораторий. В процессе работы аудиторами был выявлен ряд несоответствий, однако Ульрих Роуз особо отметил, что несоответствия не являются принципиальными и существенными, и после их устранения Центр подтвердит свой статус в качестве ассоциированного члена сети ОЫСЬ уже в составе четырех лабораторий.
Большую работу в организации подготовки аудита и его проведения выполнили сотрудники отдела международного сотрудничества, которые на этапе подготовки осуществили перевод всех требуемых материалов. Во время проведения аудита сотрудники отдела обеспечивали двухстороннюю коммуникацию между экспертами Испытательного центра и аудиторами и сопровождали аудиторов при их участии в различных мероприятиях.
После завершения работы группы аудиторов генеральный директор ФГБУ «НЦЭСМП» Минздрава России А.Н. Миронов поблагодарил команду аудиторов за проделанную работу и всех сотрудников, принимавших участие в подготовке и успешному проведению аудита, и выразил надежду, что при проведении следующей процедуры аккредитации список лабораторий будет расширен, и Испытательный центр экспертизы качества лекарственных средств по праву будет являться аккредитованным ассоциированным членом Европейской сети официальных лабораторий по контролю лекарств.
А.А. Матюшин,
Отдел международного сотрудничества ФГБУ «НЦЭСМП.» Минздрава России
