CC BY
211
2004 ноябрь РШШШМ
ПРАКТИКУМ ПО GMP
Владимир СТОЛЫПИН, к.х.н., Любовь ГУРАРИЙ, к.х.н., НПЦ «Эректон»
Требования GMP к упаковке
ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ (ЧАСТЬ II
В статье рассмотрена организационная структура и работа складской зоны, а также проведение производственного процесса упаковки готовых лекарственных средств на примере укупоривания резиновыми пробками стеклянной тары с инъекционными и инфузионными растворами. Показано, что использование упаковки, выпускаемой производителем высококачественной продукции, подтвержденной соответствующими сертификатами GMP (ISO), является выгодным и с производственной, и с экономической точек зрения для предприятий-производителей лексредств.
ОГИСТИКА ВЫБОРА УПАКОВОЧНЫХ МАТЕРИАЛОВ
Складская зона. Как нетрудно заметить из приведенных выше правил GMP, для упаковочных материалов прослеживается существенная разница между использованием упаковки, произведенной предприятиями, не имеющими сертификата GMP (ISO) и обладающими указанными сертификатами. Для предприятий-производителей лекарственных средств этот факт играет очень существенную роль при выборе поставщика и производителя упаковки. Продукция первых (не имеющих сертификата) должна удовлетворять следующим требованиям: + Закупка, обращение и контроль первичного и маркированного упаковочного материала должны быть такими же, как и для исходного сырья. « Каждая серия маркированных упаковочных материалов после получения должна быть проверена. « Для продукции вторых, т. е. предприятий, производящих упаковочные материалы в условиях GMP, допустимо: Вместо проведения испытания производителем может быть принят сертификат анализа поставщика при условии, что производитель установил достоверность анализа поставщика посредством периодической валидации результатов испытаний поставщика и посредством проводимых у поставщика аудитов его возможностей. В терминах логистики [9] это означает реализацию различных вариантов организации части складской зоны, явля-
ИМИ
The analysis of the GMP requirements for packaging materials and for the testing of packaging materials and the requirements of Russian Medicinal Standards for the materials of primary packaging in the terms of logistics for the selection of packaging materials suppliers by the manufacturer of medicinal products was produced. The organized structure, storage operations and packaging operations of medicinal products on the example of the sealing of the injection and infusion solutions glasses by rubber stoppers was considered. It is shown that the using of the package producing by the manufacturer of high quality productions and confirming by the Certificate GMP (ISO) is beneficial on the industrial and economical terms for the manufacturer of medicinal products. V.Stolypina, LGurary, k.x.h, the Scientific Producer Centre «Electron». GMP requirements for drug packages.
ющейся участком хранения упаковочных материалов, изображенных на рисунке 1 в виде логистической схемы. Вариант 1 представляет движение не-сертифицированных по GMP упаковочных материалов, включающее отбор проб, карантинное хранение и наличие участка сырья, разрешенного к производству, а также участка отбракованных материалов, который не всегда пустует. При этом трудовые и временные затраты достаточно велики. Вариант 2 характеризует использование сертифицированных по GMP упаковочных материалов, требующий лишь наличия участка их хранения, т.к. с учетом требований GMP к помещениям и материальным потокам, он же может быть и
участком хранения сырья, разрешенного к производству. Этот вариант устраняет и все излишние технологические операции с упаковочными материалами, а также излишние информационные потоки, связанные с оборотом необходимой сопроводительной документации всех уровней административной подчиненности. Сравнение обоих вариантов по выбору поставщика упаковочных материалов в стоимостном выражении, несмотря на разницу в ценовых показателях этой упаковочной продукции в рамках концепции обеспечения качества производимой продукции, как правило, всегда в пользу более качественного товара.
Производственные процессы упаковки ГЛС. Рассмотрим в этом же ракурсе технологические производственные процессы на этапе упаковки изготовленных лекарственных препаратов на примере резиновых пробок для уку-поривания стеклянной тары с вакцинами, питательными средами, инъекционными и инфузионными растворами и глазными каплями. Так, в производственном процессе уку-поривания указанных лекарственных средств осуществляется обработка резиновых пробок в соответствии с ТУ 38.106618-95 [10] по рекомендуемой методике, приведенной в таблице 1 с указанием временных затрат на каждую операцию.
Данная методика означает проведение производственного процесса, включающего всего 14 операций общей продолжительность 250^315 мин., т.е. более 5 час., что составляет около 60% продолжительности рабочей смены. Таким образом, возникают немалые трудовые и материальные затраты. Кроме того, вали-дация данного процесса представляет определенные сложности. Это процедура аналогична рассмотренной в предыдущем разделе реализации варианта 1,
87
РЕМШ1ШМ 2004 ноябрь
ПРОМЫШЛЕННОСТЬ
рисунок 1
| Логистическая схема организации движения потоков упаковочных материалов по двум вариантам
когда используются несертифицирован-ные упаковочные материалы. При закупке аналогичных пробок, произведенных на предприятии, выпускающем высококачественную подтвержденную соответствующим сертификатом GMP (ISO) продукцию, т.е. при выборе варианта 2, в обсуждаемом технологическом процессе надобность в обработке пробок полностью отпадает, т.к. они поставляются в виде и состоянии продукции готовой к производству. Таким образом, несмотря на заметную разницу в стоимости упаковочных средств для сравниваемых вариантов, безусловно, второй вариант выглядит явно предпочтительнее. Если же учесть, что и в складской зоне для указанных материалов также реализуется вариант 2, то с логистических позиций этот вариант альтернативы не имеет. Проведенное логистическое рассмотрение проблемы выбора упаковочных материалов и средств не является полным, т.к. не охватывает вопросов требований к помещениям, оборудованию, документации, контролю и вали-дации процессов упаковки. Технико-экономическое обоснование указанного выбора также не является предметом нашего исследования. Но приведенных аргументов вполне достаточно для оценки требований GMP как надежного инструмента достижения надлежащего качества производства лекарственных средств с точки зрения процессов упаковки в соответствии с Федеральным законом «О лекарственных средствах» [11].
таблица Щ Рекомендуемая (на основе ТУ 38.106618-95) методика
обработки пробок типа ПА 1-1, 4Ц -, ПК и др.
№ Наименование операции Время, мин.
1 Мойка водопроводной водой —
2 Мойка водопроводной водой —
3 Мойка очищенной или дистиллированной водой S
4 Кипячение в 1% растворе натрия гидрокарбоната 30^40
S Мойка проточной водопроводной водой S
б Ополаскивание очищенной/дистиллированной водой —
7 Кипячение в 0,1% растворе ортофосфорной кислоты S
8 Мойка горячей проточной водопроводной водой 10
9 Мойка очищенной или дистиллированной водой S
10 Мойка очищенной или дистиллированной водой S
11 Мойка очищенной или дистиллированной водой S
12 Силиконирование эмульсией КЭ-1016 при t = +50^60°С 10^20
13 Сушка воздухом при температуре + 60^80°С 120
14 Стерилизация в автоклаве при температуре + 120^125°С 4S^90
НАДЛЕЖАЩАЯ ПРОИЗВОДСТВЕННАЯ ПРАКТИКА УПАКОВОЧНЫХ СРЕДСТВ | (ОБЕСПЕЧЕНИЕ КАЧЕСТВА^ИИ RAL-GZ-493 [12])
Согласно немецкому закону о лекарственных препаратах упаковка является одним из основных компонентов лекарственных средств. В соответствии с данной точкой зрения Предписания и рекомендации ВОЗ (World Health Organisation — WHO) и Руководство EG-GMP по надлежащей производственной практике (Good Manufacturing Practices — GMP) медикаментов (январь 1989 г., документ Ш/2244/87.) требуют, чтобы первичный упаковочный и маркировоч-
ный материалы считались исходным фармацевтическим материалом. В предписаниях для фармацевтической промышленности, изложенных в списках оценок ошибок (Editio Cantor Verlag), определены требования к качеству фармацевтического упаковочного материала и вспомогательных упаковочных средств. При этом обходится вниманием то, что серьезные ошибки (например, смешивание) невозможно достоверно определить посредством начального и конечного контроля на базе статистического метода. Их можно избежать или свести к минимуму только посредством интегрированной системы управления качеством. Эта систе-
2004 ноябрь РШШШМ
ма управления качеством должна соответствовать требованиям Руководства по надлежащей производственной практике упаковочных средств Общества по качеству фармацевтической упаковки (GUtegemeinschaft Pharma-Verpackung — GPV) и соответствовать уровню техники на данном этапе. Постановления по качеству и контролю, а также инструкции о порядке исполнения, составленные GPV, исходят из того, чтобы действующий сертификат DIN ISO 9001 давал право присваивать фармацевтической упаковке знак качества RAL: GMP. Из-за высоких требований к безопасности лекарственных препаратов система управления качеством должна соответствовать принципам надлежащей производственной практики, быть ориентированной на данную отрасль, а также соответствовать структуре общепризнанной системы управления качеством. GPV разработало совместно со специалистами фармацевтической промышленности постановления, касающиеся контроля качества, а также соответствующие методы контроля, предназначенные для того, чтобы избежать рисков и, таким образом, защитить потребителя. Эти постановления должны представлять собой стандарты для обеспечения качества в ходе производства упаковочных средств для фармацевтической промышленности.
Данные постановления по качеству, контролю и инструкции по порядку их исполнения были основательно переработаны по сравнению с ноябрьским изданием 1993 г. В частности, сюда были включены требования, вытекающие из стандарта DIN EN 45012. Общее собрание членов GPV приняло эти постановления (Штутгарт, январь 2002 г.). Данный документ является национальным отраслевым стандартом Германии и служит важным пособием для выбора поставщиков, т.е. предприятий-производителей и дистрибьюторов упаковочных средств.
Список использованной литературы Вы можете запросить в редакции.
[ПО СЛЕДАМ ПУБЛИКАЦИЙ]
Письмо в редакцию
В номере «Ремедиума» за январь-февраль с.г. опубликована статья украинских авторов «К стратегии внедрения правил GMP в странах СНГ: иллюзии и реалии» и комментарии к ней российского специалиста. В апрельском выпуске помещено письмо в редакцию академика РАМН, профессора, председателя Фармакопейного комитета Минздрава России А.П.Арзамасцева с резким несогласием по поводу ряда тезисов из упомянутых выше публикаций.
Следует приветствовать инициативу одного из руководителей отечественной контрольно-разрешительной системы в сфере обращения лекарств участвовать в дискуссии по этой актуальной теме. Однако письмо мало прибавляет нашему пониманию затронутых в исходных публикациях важных проблем. Его содержание не идет дальше бездоказательного объявления ошибочными высказанных ранее соображений. За этим следует вывод о неполной компетентности автора, а заодно выражено сомнение относительно чистоты его помыслов. Содержание письма заставляет вспомнить о стандартных ответах Минздрава России на критику в печати, составленных по формуле: «Мы всегда все делали и делаем правильно. Значит, наши критики не разобрались в проблеме; к тому же они нехорошие люди».
Напомним, что в комментариях речь шла о причинах затягивания сроков внедрения правил GMP в СССР. Особое неудовольствие уважаемого Александра Павловича вызвали следующие связанные между собой моменты:
— Мнение о том, что руководство Минздрава СССР и Минмедпрома оказалось неспособным своевременно, т.е. в конце 60-х и начале 70-х годов прошлого века, оценить перспективность концепции GMP.
— Упрек в адрес ученых, не обративших внимание указанных ведомств на то, что лекарственная промышленность СССР все больше отклонялась от магистрального пути развития мирового фармацевтического производства.
В ответ А.П.Арзамасцев разъясняет, что правила GMP не внедрялись по причине отсутствия соответствующего научно-технического уровня фармацевтической промышленности и страны в целом. Напомним читателям, что существенные возражения против этого тезиса уже высказали украинские коллеги в своем ответе на критику. Процитируем некоторые отрывки из их письма в «Ремедиум» (июнь 2004 г., с. 52).
«Без понимания ряда концептуальных вопросов лекарственного оборота, прежде всего, что такое качество лекарства (...), сроки перехода на международные правила будут постоянно переноситься».
«.вопрос повышения научно-технического уровня отрасли и перехода на GMP не следует сводить к евроремонту (...), требующему существенных инвестиций».
«Научно-технический уровень промышленности определяется теми правилами, которые ей устанавливаются, а к формированию этих правил отраслевая наука, в части, имеющей отношение к регуляторным функциям, имела и имеет сегодня прямое отношение».
«.следует напомнить о головных НИИ и базовых организациях по стандартизации (...). Именно они обеспечивали научно-технический уровень (...) отрасли и не допускали к отрасли «чужаков» и тем более новых идей и взглядов».
Разумеется, и в нашей стране немало специалистов понимают существо концепции GMP. Сошлемся на статью Ю.Т.Калинина под выразительным названием «GMP в умах, а не в кошельках». Президент ассоциации «Росмедпром» совершенно справедливо отмечает, что «в России изначально сформировалось неверное отношение к GMP как к стихийному бедствию». Однако, по мнению автора статьи, к настоящему времени «руководители предприятий (...) поняли, что самое главное во внедрении GMP - это психология людей и организация на производстве системы обеспечения качества продукции, а не миллиарды долларов, необходимые для закупки оборудования» (Фармацевтический вестник, №26 от 17 августа 2004 г., с. 6).
