CC BY
1376
ПРОМЫШЛЕННОСТЬ
89
РШШ1ШМ 2004 октябрь
ПРАКТИКУМ ПО GMP
Владимир СТОЛЫПИН, к.х.н., Любовь ГУРАРИЙ, к.х.н., НПЦ «Эректон»
Требования GMP к упаковке
ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ (ЧАСТЬ 1
В статье проведен анализ требований СМР к упаковочным материалам и испытаниям упаковочных материалов, а также требований национального отраслевого стандарта к материалам первичной упаковки в рамках логистического подхода к выбору предприятием-производителем лексредств поставщиков упаковочных средств.
ОСНОВНЫЕ ТЕРМИНЫ И ОПРЕДЕЛЕНИЯ
Упаковка является одной из важнейших составных частей и функций технологического процесса производства лекарственных средств. Вопросы качества упаковки и упаковочных материалов неотделимы от проблемы надлежащей производственной практики (GMP) фармацевтической индустрии [1].
Требования GMP к упаковке в широком понимании этого термина сформулированы в «Руководстве Всемирной организации здравоохранения. Надлежащая производственная практика для фармацевтических продуктов» [2], «Руководстве по надлежащей производственной практике лекарственных средств» Конвенции фармацевтических инспекций (схемы кооперации) PIC/S [3], «1997 Европейском Руководстве по надлежащей производственной практике» [4], ОСТ 42-51098 «Правила организации производства и контроля качества лекарственных средств (GMP)» [5], причем руководство [3] является нормативным документом для инспекционного корпуса стран ЕС, руководство [4] — нормативным документом для фирм-производителей лекарственных средств стран ЕС, а «Правила» [5] — отраслевым стандартом Российской Федерации.
В соответствии с ОСТ 64-803-01 [6] приняты следующие определения:
Упаковка — средство или комплекс средств, обеспечивающих: « защиту лекарственных средств от повреждений и потерь; 4 защиту окружающей среды от загрязнений;
Ф процесс обращения продукции медицинского назначения; « транспортирование, хранение и реализацию.
Упаковка — технологические стадии и операции, в т.ч. нанесение маркировки, в результате которых создается лекарственное средство, предназначенное для реализации потребителю.
Стандартная упаковка — упаковка, отвечающая требованиям соответствующей нормативной документации на лекарственные средства.
Упаковочный материал — материал, из которого изготавливают тару, вспомогательные упаковочные и укупорочные средства для продукции медицинского назначения.
Тара — основной элемент упаковки, представляющий собой изделие для размещения лекарственных средств.
Транспортная тара — тара, образующая самостоятельную транспортную единицу.
Потребительская тара — тара, в которой медицинская продукция поступает к потребителю и не выполняет функцию транспортной тары. Первичная и вторичная тара: Ф Первичная тара — тара, непосредственно контактирующая с продукцией. « Вторичная тара — тара, непосредственно неконтактирующая с продукцией. Необходимо отметить, что традиционно определения «первичная» и «вторичная» относятся к упаковке.
The authors analyses the GMP requirements for packaging materials and their testing, as well as the requirements of the national industry standard for the initial packaging in the framework of a logistic approach in choosing suppliers of packaging materials by manufacturers of drugs. V.Stolypina, LGurary, km, the Scientific Producer Centre «Electron». GMP requirements for drug packages.
Производственная тара — тара для хранения, перемещения и складирования сырья, вспомогательных материалов и лекарственных средств в производственных помещениях.
ОСНОВНЫЕ ПРИНЦИПЫ УПРАВЛЕНИЯ КАЧЕСТВОМ ПРОИЗВОДСТВА УПАКОВОЧНЫХ СРЕДСТВ I
В промышленности управление качеством в основном определяется как аспект функции управления, устанавливающий и осуществляющий «политику в области качества», т.е. все цели и направления организации касательно качества, официально продекларированные и утвержденные высшим руководством [2]. Производитель упаковочных средств для фармацевтической промышленности должен производить эти средства таким образом, чтобы обеспечить их пригодность для надлежащего применения и сводить к минимуму опасность дефектов продуктов, избегать ошибочных поставок, а также смешиваний. За достижение этой цели несет ответственность руководство предприятия, причем большую роль играет участие сотрудников различных подразделений и на всех уровнях предприятия, а также субпоставщиков и сбытовых фирм и их готовность к выполнению заданий. Чтобы достичь намеченной цели, предприятие должно располагать всеобъемлющей и правильно применяемой систе-
мой управления качеством (QM-Systеm), включающей надлежащую производственную практику. Данная система должна полностью подтверждаться документально, и её нормальное функционирование должно постоянно контролироваться (самоконтроль). Все сферы системы управления качеством необходимо укомплектовать компетентным персоналом в достаточном количестве и оснастить соответствующими помещениями и оборудованием.
Надлежащая производственная практика для производителей фармацевтической упаковки гарантирует, что упаковочные средства производятся неизменным способом согласно соответствующим для применения стандартам.
ОСНОВНЫЕ ТРЕБОВАНИЯ СМР | К УПАКОВОЧНЫМ МАТЕРИАЛАМ И ИХ ИСПЫТАНИЯМ
Требования GMP к упаковочным материалам:
+ Закупка, обращение и контроль первичного и маркированного упаковочного материала должны быть такими же, как и для исходного сырья. « Упаковочные материалы должны выдаваться для использования только назначенным для этого персоналом в соответствии с утвержденной и задокументированной методикой.
« Каждой поставке или серии маркированного или первичного упаковочного материала должен быть присвоен специфический номер или идентификационный знак.
+ Просроченный или вышедший из употребления первичный или маркированный упаковочный материал должен быть уничтожен, а это уничтожение должно быть запротоколировано. « Все продукты и предназначенные для использования упаковочные материалы должны проверяться перед поставкой в отдел упаковки на количество, идентичность и соответствие инструкции по упаковке.
Требования GMP к испытаниям упаковочных материалов:
« Перед разрешением упаковочного материала для использования, руководитель отдела контроля качества должен гарантировать, что материалы были ис-
пытаны на соответствие спецификациям по идентичности, чистоте и другим параметрам качества.
4 Каждая серия маркированных упаковочных материалов после получения должна быть проверена. « Вместо проведения испытания производителем может быть принят сертификат анализа поставщика при условии, что производитель установил достоверность анализа поставщика посредством периодической валидации результатов испытаний поставщика и посредством проводимых у поставщика аудитов его возможностей. Сертификаты должны быть представлены в оригинале (не фотокопии), в противном случае их подлинность должна быть подтверждена. Сертификаты должны содержать следующую информацию:
— идентификация выдавшего его поставщика, подпись компетентного официального лица и статус его(ее) квалификации;
— название и номер серии испытанного вещества или материала;
— заявление об использованных спецификациях и методах;
— заявление о полученных результатах испытания;
— дата проведения испытания.
ТРЕБОВАНИЯ К МАТЕРИАЛАМ ПЕРВИЧНОЙ УПАКОВКИ I
B соответствии с ОСТ 42-510-98 [5] и дополняющими его методическими указаниями МУ 64-801-00 [7] определен комплекс требований, предъявляемых к материалам первичной упаковки: 4 Тара и материалы, используемые для упаковки лекарственных средств, должны быть разрешены Минздравом России для применения и должны иметь Регистрационное удостоверение как медицинское изделие.
+ Тара и упаковочные материалы для лекарственных средств должны соответствовать действующей на них нормативной документации.
+ Все материалы первичной упаковки должны соответствовать специально разработанным и утвержденным на предприятии стандартам и инструкциям предприятия.
« Требования к таре и упаковочным материалам должны определяться свойст-
вами упаковываемых лекарственных средств.
« Конструкция первичной упаковки должна обеспечивать:
— защиту лекарственного средства от воздействия неблагоприятных условий внешней среды;
— предохранять от механических воздействий;
— герметичность и стабильность при необходимости;
— надежную защиту от микробного загрязнения;
— дозированное или поштучное извлечение лекарственного средства;
— в необходимых случаях контроль первого вскрытия;
— хороший вид и удобство пользования;
— безопасность.
+ Все материалы первичной упаковки должны поступать от поставщиков в упакованном виде, обеспечивающем их сохранность и предотвращающем возможность их загрязнения. + Упаковочные материалы должны храниться в приспособленных для этого помещениях с учетом возможности их смешивания и загрязнения. При транспортировке подготовленных материалов первичной упаковки из одного помещения в другое должны быть предусмотрены специальные устройства или приспособления, исключающие возможность их вторичного загрязнения или смешивания.
+ Для изготовления упаковки должны применяться материалы, не влияющие на стабильность и фармакотерапевтиче-ские свойства лекарственных средств. + В материалах первичной упаковки не допускается наличие:
— мышьяка, тяжелых металлов и других вредных примесей в количествах, превышающих соответствующие нормативы;
— красителей, не разрешенных для использования при контакте с лекарственным средством или выделяемых в последнее;
— канцерогенных веществ;
— токсичных компонентов;
— постороннего запаха;
— повреждения защитных покрытий;
— механических загрязнений;
— микроорганизмов в количестве выше нормы, установленной нормативной документацией.
ПРОМЫШЛЕННОСТЬ
91
РШШи и М 2004 октябрь
Ф Материалы для упаковки лекарственных средств, содержащих гигроскопические, летучие и окисляющиеся вещества, должны обладать показателями влаго-, па-ро- и газопроницаемости в пределах соответствующих показателей нормативной документации.
Ф Материалы для упаковки лекарственных средств на жировой основе должны иметь низкую жиропроницаемость. Ф Материалы для упаковки лекарственных средств, чувствительные к воздействию света, должны быть светонепроницаемы.
Ф Материалы, применяемые для упаковки стерильных лекарственных средств должны быть устойчивы к предстерилизаци-онной очистке и выдерживать методы стерилизации, определенные технологическим процессом.
Для инъекционных лекарственных средств материалы первичной упаковки должны проверяться на отсутствие механических включений. Кроме того, в отдельных случаях следует контролировать их стерильность и пирогенность. В силу удовлетворения приведенных требований каждый производитель лекарственных средств должен создать свою собственную систему документации, должен разработать инструкции, охватывающие все аспекты обращения с материалами первичной упаковки (ва-лидация производственных процессов, процесс подготовки, использование и методы контроля качества). Их осуществление гарантирует требуемый уро-
вень чистоты материалов первичной упаковки. Первостепенную важность при этом имеет квалификация при приемке — получение только специфицированных материалов и проверка их на соответствие спецификации.
РЕБОВАНИЯ СМР К ПЛАСТИКОВЫМ | МАТЕРИАЛАМ ПЕРВИЧНОЙ УПАКОВКИ
В отечественной нормативной документации отдельно не приводятся требования к пластиковым материалам первичной упаковки. В Европейской же системе GMP для выдачи производителю торговой лицензии на новый лекарственный препарат должны соблюдаться «Руководящие указания применения к пластиковым материалам для первичной упаковки» Приложения к Директиве 75/318/ЕЕС с поправками [8], что отражается в представляемом Европейском мастер-файле на данный лекарственный препарат, т.е. его досье.
Упаковка, непосредственно контактирующая с препаратом. Эта часть досье содержит краткое описание контейнера1. Оно должно включать: Ф природу упаковочного материала с указанием, в частности, качественного состава различных частей упаковки, а также частей, изготовленных не из пластика; Ф описание укупорочного элемента (природа и метод), включая при необходимо* В данном случае термин «контейнер» является синонимом понятия «тара».
сти описание водонепроницаемого и воздухонепроницаемого уплотнителя; Ф описание метода вскрытия упаковки и при необходимости приспособлений, обеспечивающих сохранность; Ф информация о контейнере (однодозо-вый или многодозовый) и о дозирующих устройствах;
Ф описание любого укупорочного элемента для контроля первого вскрытия и укупорочного элемента, предотвращающего вскрытие контейнера детьми.
Фармацевтическая разработка. Следует привести обоснование выбора контейнера, исходя из данных о стабильности активной субстанции (субстанций) и готового препарата, метода введения препарата и любых процедур стерилизации. Должны быть представлены данные, полученные при разработке, для обоснования выбора пластикового материала(ов) и кон-тейнера(ов). Эти данные должны включать следующую подробную информацию: Ф о герметичности укупорки; Ф о защите содержимого от внешних факторов;
Ф о взаимодействии контейнер/содержимое (например, сорбция, выщелачивание);
Ф о влиянии производственного процесса на контейнер (напр., условия стерилизации).
Спецификации и рутинные испытания. Должна быть представлена информация:
« о конструкции упаковки с перечнем различных компонентов; + о типе материалов, используемых в различных частях упаковки, и природе полимеров;
« о спецификациях: характер, объем и частота рутинных испытаний упаковочных материалов в значительной степени варьируют в зависимости от вида материала, типа первичной упаковки и применения препарата. Должное внимание следует уделить способу введения, например, препаратов, применяемых в офтальмологии и вводимых парентерально. Могут быть проведены следующие испытания:
+ идентификация пластикового материала; + визуальный осмотр; + испытания характеристик размеров; + физические испытания (например, прочность на разрыв и др.); + микробиологические испытания (если они целесообразны). Если пластиковый материал не описан в Европейской Фармакопее или Фармакопее государства ЕС, то в качестве руководства для обоснования рутинных испытаний желательно использовать монографию другой фармакопеи, а для обоснования спецификаций — общие фармакопейные методы. Применяемые испытания и пределы должны быть обоснованы.
Научные данные. Научные данные, полученные при разработке лекарственного препарата, должны содержать информацию о самом пластике и пластиковом упаковочном материале, однородности материала, используемого для упаковки, и исследовании взаимодействий. Для пластиковых материалов, используемых для контейнера, в т.ч. для материалов, описанных в фармакопее, монографии которой разрешают использование нескольких добавок, из которых производитель может выбрать одну или несколько (в определенных пределах), должна быть представлена следующая информация: « название и сорт, присвоенные производителем материала; « для препаратов, применяемых в офтальмологии и вводимых парентерально, — название производителя пластика; « химическое название материала; + химическое название(я) любого используемого мономера;
+ полный качественный состав пластикового материала следует представлять в том случае, если наблюдается взаимодействие между контейнером и содержимым. Качественный состав охватывает все вещества, включая такие добавки, как анти-оксиданты, стабилизаторы, катализаторы, пластификаторы, смазки, растворители и/или красители (в т. ч. цветовой индекс и/или номер, присвоенный в ЕС). Если материал не разрешен для использования при упаковке пищевых продуктов, следует представить токсикологические данные. Если такие материалы используются для препаратов, применяемых в офтальмологии или вводимых парентерально, то дополнительно необходима информация о токсичности разрешенных и обычно используемых при упаковке пищевых продуктов пластиковых материалов.
В качестве технической информации составляются характеристики — описание материала и его растворимость в различных растворителях. Идентификация материала проводится, как правило, методом инфракрасной абсорбционной спек-трофотометрии с указанием расположения характерных полос поглощения. Следует представить инфракрасный спектр стандартного материала, может быть, целесообразно применить другие методы идентификации.
Необходимо проводить идентификацию основных добавок — в частности тех, которые могут диффундировать в содержимое (таких как антиоксиданты, пластификаторы, катализаторы, инициаторы и т.д., а для ПВХ — фталаты, адипаты и оловоор-ганические соединения), а также идентификацию красителей путем использования хроматографического или другого подходящего метода. Испытания пластиковых материалов подразделяют на общие, механические и физические. Экстракционное (физическое) испытание следует проводить, если пластиковый материал используется в качестве материала первичной упаковки для жидких или мягких лекарственных форм. Выбор растворителя для такого испытания зависит от состава препарата. При испытании необходимо исследовать уровень экстрагируемых веществ (антиоксидантов, пластификаторов).
Для препаратов, применяемых в офтальмологии и вводимых парентерально, следует указать название производителя (также называемого конвертером) контейнера. Конвертер должен гарантировать, что производственный процесс является воспроизводимым и отсутствуют какие-либо изменения в составе материала по сравнению с типовым образцом. Любое значительное изменение в составе пластикового материала требует новых спецификаций и подтверждения производителем лекарственных препаратов пригодности новой упаковки для предлагаемого использования.
Испытания стабильности. Выбор упаковочного материала обусловлен результатами исследований защитного действия упаковки по отношению к различным внешним воздействиям и исследований совместимости лекарственной формы и упаковки.
Исследование совместимости является частью испытаний стабильности готовой продукции и включает совместимость с синтетическими эластомерными укупорочными элементами. Следует предложить схему исследования, разработанную для каждой лекарственной формы: твердых, мягких и жидких форм, — подробное описание которой представлено в [8].
Существенно облегчает процессы приемки, проверки и подготовки упаковочных материалов наличие у поставщика-производителя упаковки таких свидетельств качества производства, как сертификаты GMP и ISO. Однако следование правилам и нормам GMP не характерно для производителей упаковки, тары и средств укупорки даже при производстве последних для инъекционных лекарственных средств. Это в максимальной степени относится к Российским производителям. Значительным шагом в плане реализации правил GMP в отечественной фарминдустрии в целом и по вопросам упаковки в частности явилось принятие национального стандарта РФ: ГОСТ Р 52249-2004 «Правила производства и контроля качества лекарственных средств». .
Список использованной литературы Вы можете запросить в редакции.
