CC BY
38
3 ' 2 0 23
опухоли женской репродуктивном системы
Обзорные статьи | Reviews tumors of female reproductive system Том 19 / Vol. 19
DOI: https://orcid.org/10.17650/1994-4098-2023-19-3-63-76 (cc)
Трастузумаб дерукстекан в лечении больных распространенным раком молочной железы с HER2-low экспрессией: по следам исследований последних лет
BY 4.0
И.В. Колядина
ФГБОУДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России; Россия, 125993 Москва, ул. Баррикадная, 2/1, стр. 1;
ФГБУ«Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России; Россия, 117997Москва, ул. Академика Опарина, 4
Контакты: Ирина Владимировна Колядина irinakolyadina@yandex.com
В представленном обзоре дано определение HER2-low статуса, показана его клиническая и биологическая роль у больных распространенным раком молочной железы. Раскрыт уникальный механизм действия трастузумаба де-рукстекана и потенциал применения препарата при распространенном раке молочной железы с HER2-low экспрессией. Представлены ключевые результаты открытого многоцентрового исследования III фазы DESTINY-Breast04 ^В-04), в том числе данные по безопасности терапии. Отражены впервые представленные в 2023 г. результаты эффективности препарата у больных с наличием маркеров гормонорезистентности, а также место трастузумаба дерукстекана в обновленном алгоритме ESMO 2023 по лечению распространенного гормонозависимого рака молочной железы.
Ключевые слова: рак молочной железы с HER2-low экспрессией, трастузумаб дерукстекан, многоцентровое исследование DESTINY-Breast04, гормонорезистентность, мутация ЕБМ, мутация Р1К3СА, ER-low экспрессия, алгоритм лечения распространенного рака молочной железы
Для цитирования: Колядина И.В. Трастузумаб дерукстекан в лечении больных распространенным раком молочной железы с HER2-low экспрессией: по следам исследований последних лет. Опухоли женской репродуктивной системы 2023;19(3):63-76. Э01: 10.17650/1994-4098-2023-19-3-63-76
Trastuzumab deruxtecan in the treatment of patients with advanced breast cancer with HER2-low expression: Recent studies review
I. V. Kolyadina
Russian Medical Academy of Postgraduate Education, Ministry of Health of Russia; 2/1 Barrikadnaya St., Moscow 125993, Russia; V.I. Kulakov National Medical Research Center of Obstetrics, Gynecology, and Perinatology, Ministry of Health of Russia; 4 Akademika Oparina St., Moscow 117198, Russia
Contacts: Irina Vladimirovna Kolyadina irinakolyadina@yandex.com
The review gives the definition of HER2-low status, shows its clinical and biological role in patients with advanced breast cancer. A unique mechanism of action of trastuzumab deruxtecan and potential for its use in advanced breast cancer with HER2-low expression are described. The key results of the open multicenter phase III DESTINY-Breast04 (DB-04) trial including safety data are presented. Results on the effectiveness of the drug in patients with markers of hormone resistance first presented in 2023 and the place of trastuzumab deruxtecan in the updated ESMO 2023 algorithm of hormone-positive breast cancer treatment are considered.
Keywords: breast cancer with HER2-low expression, trastuzumab deruxtecan, multicenter DESTINY-Breast04 trial, hormone resistance, ESR1 mutation, PIK3CA mutation, ER-low expression, treatment algorithm for advanced breast
о
о £ £ re
cancer
Том 19 / Vol. 19
Обзорные статьи | Reviews
3 ' 2
For citation: Kolyadina I.V. Trastuzumab deruxtecan in the treatment of patients with advanced breast cancer with HER2-low expression: Recent studies review. Opukholi zhenskoy reproduktivnoy systemy = Tumors of female reproductive system 2023;19(3):63-76. (In Russ.). DOI: 10.17650/1994-4098-2023-19-3-63-76
Лечение раннего и распространенного рака молочной железы (РМЖ) основывается на клинических и морфологических характеристиках, а также принадлежности к биологическому подтипу опухоли. Оценка HER2-статуса при РМЖ является обязательным и важным этапом не только постановки диагноза и определения биологического подтипа опухоли, но и выработки алгоритма лечебной стратегии и оценки прогноза [1—3]. Согласно рекомендациям ASCO-CAP, градация статуса HER2 проводится на основании доли (в процентах) положительно окрашенных мембран опухолевых клеток и степени полноты их окрашивания; в соответствии с полученным результатом возможны следующие варианты статуса экспрессии рецепторов HER2 [4]:
— HER2 (0): отсутствие окрашивания или слабое неполное окрашивание <10 % опухолевых клеток;
— HER2 (1+): слабое неполное окрашивание >10 % опухолевых клеток;
— HER2 (2+): полное окрашивание от слабой до умеренной интенсивности >10 % опухолевых клеток;
— HER2 (3+): интенсивное полное окрашивание >10 % опухолевых клеток.
В соответствии с общепринятой классификацией ASCO-CAP статус HER2 трактуется как HER2-отри-цательный при экспрессии HER2 (0) или (1+), как HER2-положительный — при наличии гиперэкспрессии HER2 (3+) [4]. Экспрессия, соответствующая HER2 (2+), является неопределенным результатом и требует проведения генетического исследования для
оценки наличия амплификации (удвоения копий гена HER2) методом in situ гибридизации (in situ hybridization, ISH); при отсутствии амплификации HER2-craTyc трактуется как HER2-отрицательный, при ее наличии — как HER2-положительный [4]. Как итог, только 15—20 % карцином молочной железы после стандартного тестирования относятся к HER2-положительным подтипам РМЖ (с наличием или отсутствием экспрессии стероидных рецепторов), в то время как 75—80 % опухолей имеют статус НЕЯ2-отрицательных карцином (люминальный или трижды негативный рак) [4]. Однако большинство HER2-отрицательных опухолей все же имеют небольшое число рецепторов HER2 (большее, чем при HER2 (0), но недостаточное для трактования статуса как HER2 (3+)); понимание биологии данного феномена и, главное, появление таргетной терапии для такого варианта заболевания привели к необходимости выделения таких карцином в отдельную группу — РМЖ с HER2-low экспрессией [5]. Таким образом, в настоящее время после иммуногистохими-ческой (ИГХ) оценки HER2-статyса (и дополнительной оценки наличия амплификации гена HER2 при неопределенном результате ISH) можно уверенно выделить большую группу РМЖ c HER2-low экспрессией (HER2 (1—2+) с отсутствием амплификации гена при ISH) [4, 5] (рис. 1).
Анализ распределения HER2-low статуса среди пациенток с отсутствием гиперэкспрессии HER2 в опухоли показал, что 2/3 больных люминальным РМЖ имеют статус HER2-low (около 44 % — HER2 (1+)
о
о £ £
<о
о S S
iz
Рис. 1. Оценка HER2-cmamyca при раке молочной железы [4, 5]. *Результат ИГХ 0 может указывать на искусственное ограничение методики анализа, а не на полное отсутствие белка HER2 на мембране, и может расцениваться как низкий уровень экспрессии HER2. ИГХ — иммуноги-стохимия
Fig. 1. Evaluation of HER2 status in breast cancer [4, 5]. *IHC 0 results can indicate artificial limits of analysis technique in contrast to total absence of HER2 protein in the membrane and can be considered low HER2 expression level. IHC — immunohistochemistry
и 22 % — HER2 (2+/ISH—)), и около 1/3 больных трижды негативным раком также имеют статус HER2, соответствующий HER2-low (27 % - HER2 (1+) и 10 % -HER2 (2+/ ISH-)). Таким образом, пул пациентов с наличием не нулевой экспрессии HER2 оказывается весьма весомым [5-7].
Значение HER2-low статуса для роста и эволюции опухоли трудно переоценить. С одной стороны, наличие даже небольшого числа рецепторов эпидермаль-ного фактора роста на мембране опухолевых клеток позволяет реализовать преимущества активизации HER2-зависимого сигнального пути для деления и выживания клеток. С другой стороны, наличие HER2-low статуса может стать пусковым механизмом для опухолевой селекции и клональной эволюции, а также роста ранее не доминирующего, но крайне агрессивного клона клеток с экспрессией HER2 при отсутствии стандартного применения анти-HER2 блокады [5-7]. Результатом такой эволюции может стать появление в рецидивирующих опухолевых очагах уже «классического» статуса HER2+ (HER2 (3+)/HER2 (2+/ISH+)) при наличии HER2-low статуса в первичной опухоли и ранее существовавших метастазах. Более того, потеря гиперэкспрессии HER2 на фоне анти-HER2 терапии также является вполне закономерным результатом опухолевой селекции за счет разрушения чувствительного к терапии клона клеток, в результате чего при биопсии метастазов констатируется наличие лишь HER2-low экспрессии. Таким образом, HER2-low статус опухоли является, скорее всего, не отдельным биологическим подтипом РМЖ, а важнейшим этапом эволюции опухоли и развития резистентности к проводимой терапии [5-7].
На конференции ASCO в 2023 г. было представлено несколько интереснейших исследований по оценке динамики изменения статуса HER2 у пациентов с распространенным РМЖ [8, 9]. Первое из исследований -HEROD-BC study, в котором авторы выполнили попарное сравнение HER2-статуса в первичной опухоли и в метастазах у 1299 больных РМЖ и пришли к выводу о том, что дискордантность статуса HER2 между первичной опухолью и первым рецидивом достигает 28,5 %, в том числе и за счет появления HER2-low статуса при стартовом HER2 (0) или наличии гиперэкспрессии HER2 [8]. Более того, у 17 % больных дис-кордантный статус имеется и при втором рецидиве заболевания. Авторы исследования обратили внимание на еще одну интересную деталь: при HER2 (0) статусе метастаза показатели общей выживаемости (ОВ) достоверно ниже, чем при HER2-low статусе для всей когорты больных и для пациентов с гормон-отрицательным РМЖ. Таким образом, повторное тестирование опухоли с целью оценки НЕЯ2-статуса позволяет выявить когорту больных с конверсией статуса HER2 (0) ^ HER2-low, что открывает возможности для современной таргетной терапии [8].
Второе исследование было представлено коллегами из США и включало 512 пациентов с трижды негативным РМЖ, у которых течение заболевания прослежено от момента лечения раннего РМЖ до нескольких последовательных эпизодов прогрессирования на фоне проведенной терапии [9]. Авторы попарно сравнили HER2-статус в опухолевой ткани, полученной при биопсии опухоли на момент установления диагноза, в операционном материале у больных без нео-адъювантной химиотерапии (ХТ) и с таковой, а также сопоставили HER2-статус на момент верификации первого и последующих рецидивов заболевания. Результаты были весьма интригующими: повторное ИГХ-исследование опухоли, проведенное на операционном материале у больных трижды негативным РМЖ, позволяет выявить 26 % несовпадений статуса HER2 по сравнению с первичной соге-биопсией до начала лечения, причем 55 % «новых» HER2-low карцином были выявлены при HER2 (0) статусе опухоли (по данным стартовой соге-биопсии). Следует отметить, что дискордантность между HER2-статусом по данным соге-биопсии и операционного материала была стабильна и не зависела от наличия/отсутствия неоадъ-ювантной ХТ. Выполнение биопсии первого рецидива позволило авторам выявить расхождение по HER2-ста-тусу у 44 % больных (в 26 % случаев — появление HER2-low статуса, в 6 % — появление гиперэкспрессии HER2) при первичном трижды негативном РМЖ. Выполнение повторной биопсии при метастатическом РМЖ позволило авторам выявить расхождение по HER2-статусу у 33 % больных (в 63 % случаев — появление HER2-low статуса, в 6 % — появление гиперэкспрессии HER2) при ранее подтвержденном метастатическом HER2 (0) раке. Каждая последующая биопсия при рецидиве заболевания демонстрировала стабильный результат: около 1 / 3 пациентов имели конверсию статуса HER2 (0) ^ HER2-low, и к 5-й биопсии у всех пациентов была найдена экспрессия HER2-low в опухоли. Результаты данных исследований подтвер- ^ ждают непрекращающиеся эволюционные изменения 01 в биологии опухоли на протяжении всего заболевания и под воздействием проводимой терапии, а также вы- о сокую клиническую значимость ретестирования £ НЕЯ2-статуса в опухоли с целью поиска новых воз- £ можностей для таргетной терапии [9]. ™
Механизм действия трастузумаба —
дерукстекана и потенциал применения к
препарата при распространенном раке =
молочной железы с HER2-low экспрессией ^
Трастузумаб дерукстекан (T-DXd) является конъ- ^
югатом нового поколения с уникальными характери- ° стиками, позволяющими препарату демонстрировать высокую противоопухолевую активность у больных
с предлеченным НЕЯ2+ РМЖ: T-DXd содержит ^
трастузуподобные антитела к рецептору HER2 и цито-статик дерукстекан, мощный ингибитор топоизоме-разы I типа [10, 11]. С помощью линкера молекула цитостатика соединена с антителом, при этом линкер способствует отщеплению цитостатика непосредственно в опухоли, а число молекул цитостатика на 1 антитело (индекс DAR — drug/antibody ratio) в T-DXd достигает 8, что обеспечивает накопление высокой концентрации препарата в таргетных опухолевых клетках (рис. 2). И главное, для T-DXd характерна высокая
Соотношение
лекарственное вещество/ антитело - 8:1 / 'rug/ antibody ratio - 8:1
Расщепляемый линкер /
Cleavable linket
Высокоактивное цитотоксическое вещество - ингибитор топоизомеразы I / Highly active cytotoxic compound -topoisomerase I inhibitor
Рис. 2. Строение молекулы трастузумаба дерукстекана [7, 10, 11] Fig. 2. Structure of trastuzumab deruxtecan molecule [7, 10, 11]
мембранная проницаемость, благодаря которой в полной мере реализуется «эффект свидетеля» [7, 10, 11].
В совокупности механизм противоопухолевой активности T-DXd и «эффект свидетеля» сводятся к последовательному каскаду [7, 10, 11]: после присоединения антитела к рецептору HER2 и блокады HER2-зависимого сигнального пути T-DXd поглощается опухолевой клеткой, после чего под действием внутриклеточных ферментов линкер расщепляется и высвобождается мощный цитостатик дерукстекан, который благодаря мембранной проницаемости вытекает из таргетной клетки и проникает в соседние опухолевые клетки, которые могут даже не иметь рецепторов HER2, и так уничтожает и таргетные, и соседние опухолевые клетки (рис. 3). Таким образом, T-DXd демонстрирует высокий противоопухолевый потенциал при гетерогенном опухолевом пуле, что может быть использовано не только для терапии HER2-положительного РМЖ, но и для карцином с HER2-low экспрессией [7, 10, 11].
Доклинические исследования, проведенные на опухолевых культурах in vivo, показали, что деруксте-кан обладает высокой проницаемостью через клеточные мембраны, что позволяет уничтожать как опухолевые клетки-мишени, так и окружающие их опухолевые клетки независимо от статуса HER2 [10, 11], в связи с чем были инициированы исследования I фазы для изучения клинической эффективности T-DXd при
Рис. 3. Механизм противоопухолевой активности трастузумаба дерукстекана и «эффект свидетеля» [7, 10, 11] Fig. 3. Mechanism of trastuzumab deruxtecan antitumor activity and the bystander effect [7, 10, 11]
распространенном РМЖ с HER2-low экспрессией [7]. Так, в открытом исследовании I фазы Л01 у 54 больных с HER2-low распространенным РМЖ терапия T-DXd показала высокую эффективность у сильно предле-ченных пациентов (медиана числа предшествующих линий терапии — 7,5) [7]. Доля пациентов с частичным ответом на терапию T-DXd, по данным централизованной оценки, составила 37 %, частота контроля заболевания — 87 %, медиана выживаемости без про-грессирования — 11,1 мес, а медиана продолжительности ответа — 10,4 мес. Следует отметить, что ответ на лечение не зависел от количества рецепторов HER2 в опухолевой клетке (HER2 (1—2+)) [7]. Такие беспрецедентные результаты эффективности конъюгата нового поколения T-DXd в исследовании I фазы послужили основанием для инициации рандомизированного контролируемого исследования III фазы по сравнению эффективности T-DXd против ХТ по выбору врача у больных с предлеченным метастатическим РМЖ с HER2-low экспрессией.
Дизайн исследования DESTINY-Breast04
В открытое многоцентровое исследование III фазы DESTINY-Breast04 фВ-04) было включено 557 пациентов (женщин и мужчин) с неоперабельным и/или метастатическим РМЖ с наличием экспрессии HER2-low (ИГХ 1+ или 2+/^Н—), получивших 1—2 линии ХТ по поводу распространенной стадии; в случае наличия гормоноположительного (НЯ+) статуса опухоль должна была считаться рефрактерной к эндокринотерапии
(рис. 4) [12]. Факторами стратификации были статус HER2 согласно централизованной оценке (ИГХ 1 + или ИГХ 2+/КН-); 1 или 2 предшествующие линии ХТ; НЯ+ статус опухоли (при предшествующем применении ингибитора CDK4/6 или без него) или гормон-отрицательный (НЯ-) статус.
Пациенты были рандомизированы в соотношении 2:1 в 2 группы:
1) терапия T-DXd в дозе 5,4 мг/кг 1 раз в 3 нед (п = 373);
2) ХТ по выбору врача (капецитабин, эрибулин, гем-цитабин, паклитаксел, наб-паклитаксел) (п = 184). Критериями исключения из исследования были
наличие гиперэкспрессии HER2 в анамнезе (ИГХ 2+/ КН+, ИГХ 3+), предшествующая анти-HER2 терапия, перенесенные или предполагаемые интерстициальные болезни легких (ИБЛ)/пневмониты, а также активные симптомные метастазы в центральной нервной системе.
Терапия проводилась до прогрессирования заболевания или развития непереносимой токсичности. Первичной конечной точкой исследования была выживаемость без прогрессирования (ВБП) для пациентов с НЯ+ вариантом заболевания, вторичной конечной точкой — ВБП для всех пациентов и ОВ [12].
Медиана возраста пациентов в исследовании DB-04 составила 56 лет (99 % — женщины). Метастазы в печень имели >70 % пациентов, метастазы в легкие — около 33 %, неактивные метастазы в головной мозг — около 5 % пациентов. Статус гормональных рецепторов был положительным в 90 % случаев, отрицательным — в 10 %.
Пациенты* / Patients*
• HER2-low (ИГХ 1+ или ИГХ 2+ /ISH-) неоперабельный и/или метастатический рак молочной железы; 1-2 предшествующие линии химиотерапии по поводу метастатического заболевания / HER2-low (IHC1+ or IHC 2+/ISH-) inoperable and/or metastatic breast cancer; 1-2 previous chemotherapy lines due to metastatic disease
• В случае HR-положительного статуса опухоль должна считаться рефрактерной к эндокринной терапии / In case of HR positive status, tumor should be considered refractory to endocrine therapy
О
T-DXd
-► 5,4 мг/кг 1 раз в 3 нед /
5.4 mg/kg once every 3 weeks
(n = 373)
I HR+ ~480
HR- ~60
Химиотерапия по выбору врача (капецитабин, эрибулин, гемцитабин, паклитаксел, наб-паклитаксел**) / Physician's choice of chemotherapy (capecitabine, eribulin, gemcitabine, paclitaxel, nab-paclitaxel**) (n = 184)
Первичная конечная точка/ Primary endpoint
■ ВБП по BICR (HR+) / PFS per BICR (HR+)
Ключевые вторичные конечные точки*** / Key secondary endpoints***
■ ВБП по BICR (все пациенты) / PFS per BICR (all patients)
■ ОВ (HR+ и все пациенты) /
OS (HR+ and all patients)
о
о £ £ re
Рис. 4. Дизайн исследования DESTINY-Breast04 [12]. *При HR-положительном метастатическом раке молочной железы (требовалось предшествующее проведение эндокринной терапии). **Лечение по выбору врача проводилось согласно соответствующей инструкции по применению. ***Прочие вторичные конечные точки включали частоту объективного ответа (по BICR и по оценке исследователя), продолжительность ответа (по BICR) и выживаемость без прогрессирования (по оценке исследователя) в когорте пациентов с HR-положительным статусом и у всех пациентов (HR+ и HR-), а также оценку безопасности у всех получивших лечение пациентов; оценка эффективности в когорте пациентов с HR-отрицательным статусом являлась поисковой конечной точкой. ИГХ — иммуногистохимия; ВБП — выживаемость без прогрессирования; ОВ — общая выживаемость; HR — гормональные рецепторы; T-DXd — трастузумаб дерукстекан
Fig. 4. DESTINY-Breast04 study design [12]. *In HR-positive metastatic breast cancer (previous endocrine therapy was required). **Physician's choice of treatment was performed in accordance with the corresponding instructionsfor use. ***Other secondary endpoint included objective response rate (per BICR and investigator's evaluation), duration of response (per BICR) and progression-free survival (per investigator's evaluation) in the HR-positive patient cohort and in all patients (HR+ and HR—), as well as safety evaluation in all treated patients; effectiveness evaluation in HR-negative patient cohort was an exploratory endpoint. IHC — immunohistochemistry; PFS — progression-free survival; OS — overall survival; HR — hormone receptors; T-DXd — trastuzumab deruxtecan
Обзорные статьи | Reviews
Предшествующая терапия по поводу метастатического РМЖ включала проведение 3 и более линий лечения (2/3 пациентов), у пациентов с HR+ вариантом заболевания — 1 и более линий эндокринотерапии (в 70 % случаев с ингибиторами CDK4/6) [12].
Ключевые результаты исследования DESTINY-Breast04
При медиане срока наблюдения 18,4 мес отмечено значимое преимущество терапии T-DXd над ХТ по выбору врача, выразившееся в снижении риска прогрес-сирования на 49 % и 2-кратном увеличении медианы ВБП (10,1 мес против 5,4 мес,р <0,001) для пациентов с HR+ HER2-low вариантом заболевания [12] (рис. 5).
При анализе ВБП в общей группе (вторичная конечная точка) преимущества T-DXd перед ХТ по выбору врача были также весьма существенны и значимы: снижение риска прогрессирования на 50 % и значимое увеличение медианы ВБП — 9,9 мес против 5,1 мес, р <0,001 [12] (рис. 6).
Следует особо отметить, что преимущество в терапии T-DXd имели все подгруппы пациентов вне зависимости от возраста (<65 или >65 лет), функционального статуса (ECOG 0 или 1), наличия метастазов в печени и даже предшествующей терапии CDK4/6-ин-гибиторами [12].
Несмотря на небольшой период наблюдения за больными (18,4 мес), при анализе вторичной конечной точки для пациентов с HR+ статусом опухоли также отмечено значимое преимущество T-DXd над ХТ по выбору врача, выразившееся в снижении риска смерти на 36 % и существенном увеличении медианы ОВ - 23,9 мес против 17,5 мес, р = 0,003 [12] (рис. 7).
Аналогичные впечатляющие результаты подтверждены для всех пациентов в исследовании (HR+ и HR— статус): снижение риска смерти достигло 36 %, увеличение медианы ВБП составило 23,4 мес против 16,8 мес (р = 0,001) в пользу терапии T-DXd [12] (рис. 8).
Доля пациентов с HR— HER2-low статусом опухоли в исследовании DB-04 была небольшой (около 10 %), однако авторы и для данной когорты провели отдельный анализ результатов лечения и продемонстрировали значимое преимущество в терапии T-DXd, выразившееся в снижении риска рецидива на 54 % и риска смерти на 52 %, а также существенном увеличении медианы ВБП (8,5 мес против 2,9 мес) и ОВ (18,2 мес против 8,3 мес), различия были высоко значимы [12] (рис. 9).
Непосредственная эффективность лечения T-DXd была весьма высока: частота объективного ответа составила 52 % для всех больных (52,6 % — для пациентов с HR+ и 50 % — для пациентов с HR— статусом
Показатель / Parameter T-DXd (n = 331) ЛВВ (n = 163) / PCT (n = 163)
Медиана ВБП (95 % доверительный интервал), мес / Median PFS (95 % confidence interval), months 10,1 (9,5-11,5) 5,4 (4,4-7,1)
Отношение рисков (95 % доверительный интервал) / Hazard ratio (95 % confidence interval) Значение p / p value 0,51 (0,40-0,64) <0,001
Показатель / Parameter T-DXd (n = 373) ЛВВ (n = 184) / PCT (n = 184)
Медиана ВБП (95 % доверительный интервал), мес / Median PFS (95 % confidence interval), months 9,9 (9,0-11,3) 5,1 (4,2-6,8)
Отношение рисков (95 % доверительный интервал) / Hazard ratio (95 % confidence interval) Значение p / p value 0,50 (0,40-0,63) <0,001
о
о £ £
<о
о S S
iz
100
¡о 60
T-DXd (n = 331)
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 Время, мес / Time, months
Рис. 5. Выживаемость без прогрессирования (ВБП) для пациентов с HR+ HER2-low вариантом заболевания [12]. ЛВВ — лечение по выбору врача; T-DXd — трастузумаб дерукстекан Fig. 5. Progression-free survival (PFS) for patients with HR+ HER2-low disease variant [12]. PCT — physician's choice of therapy; T-DXd — trastu-zumab deruxtecan
T-DXd (n = 373)
♦1-й----+
ЛВВ (n = 184)
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 Время, мес / Time, months
Рис. 6. Выживаемость без прогрессирования (ВБП) для всех пациентов в исследовании (HR+ и HR— статус опухоли) [12]. ЛВВ — лечение по выбору врача; T-DXd — трастузумаб дерукстекан Fig. 6. Progression-free survival (PFS) for all patients in the trial (HR+ and HR— tumor statuses) [12]. PCT — physician's choice of therapy; T-DXd — trastuzumab deruxtecan
Обзорные статьи | Reviews
Показатель / Parameter T-DXd (n = 331) ЛВВ (n = 163) / PCT (n = 163) a Показатель / Parameter T-DXd (о = 40) ЛВВ (n = 18) / PC T (n = 18)
Медиана ОВ (95 % доверительный интервал), мес / Median OS (95 % confidence interval), months 23,9 (20,8-24,8) 17,5(15,2-22,4) Медиана ВБП (95 % доверительный интервал), мес / Median PFS (95 % confidence interval), months 8,5 (4,3-11,7) 2,9 (1,4-5,1)
Отношение рисков (95 % доверительный интервал) / Hazard ratio (95 % confidence interval) 0,64 (0,48-0,86) Отношение рисков (95 % доверительный интервал) / Hazard ratio (95 % confidence interval) 0,46 (0,24-0,89)
З0ачениер / i value 0,003 100
100
ЛВВ (n = 163)
Показатель / Parameter T-DXd (n = 373) ЛВВ (n = 184) / PCT (n = 184)
Медиана ОВ (95 % доверительный интервал), мес / Median OS (95 % confidence interval), months 23,4 (20,0-24,8) 16,8 (14,5-20,0)
Отношение рисков (95 % доверительный интервал) / azard ratio (95 % confidence interval) Значение p/ lvalue 0,64(0,49-0,84) 0,001
100 H
60-
40-
20-
0
ЛВВ (n = 184)
т—I—I—I—I—I—I—I—I—I—I—I—I—I—I—I—I—I—I—I—I—I—I—I—I—I—I—I—I—I—I—I—I—I—I—
F 2 4 6 8 IF 12 14 16 18 20 22 24 26 28 3F 32 34 Время, мес / Time, months
Рис. 8. Общая выживаемость (ОВ) для всех пациентов в исследовании (с HR+ и HR— статусом опухоли) [12]. ЛВВ — лечение по выбору врача; T-DXd — трастузумаб дерукстекан
Fig. 8. Overall survival (OS) for all patients in the trial (HR+ and HR— tumor statuses) [12]. PCT — physician's choice of therapy; T-DXd — trastu-zumab deruxtecan
J? 80
io 60
L
T-DXd (n = 40)
ЛВВ (n = 18)
t—I—I—I—I—I—I—I—I—I—I—I—I—I—I—I—I—I—I—I—I—I—I—I—I—I—I—I—Г"
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28
I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I
F 2 4 6 8 1F 12 14 16 18 2F 22 24 26 28 3F 32 34 Время, мес / Time, months
Рис. 7. Общая выживаемость (ОВ) для пациентов с HR+ статусом опухоли [12]. ЛВВ — лечение по выбору врача; T-DXd — трастузумаб деру2к0стекан
Fig. 7. Overall survival (OS) for patients with HR+ tumor status [12]. PCT— physician»s choice of therapy; T-DXd — trastuzumab deruxtecan
Время, мес / Time, months
Показатель / Parameter T-DXd (n = 40) ЛВВ (n = 18) / PCT (n = 18)
Медиана ОВ (95 % доверительный интервал), мес / 18,2 (13,6-НПО) 8,3 (5,6-20,6)
От0ошение рисков (95 %доверительный интервал) / Hazard ratio (95 % confidence interval) 0,48 (0,24-0,95)
100
T-DXd (n = 40)
I__„
1 ЛВВ (n = 18)
t—I—I—I—I—I—I—I—I—I—I—I—I—I—I—I—I—I—I—I—I—I—I—I—I—I—Г"
2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28
Время, мес / Time, months
Рис. 9. Анализ выживаемости без прогрессирования (ВБП) (а) и общей выживаемости (ОВ) (б) для больных с HR— HER2-low статусом опухоли [12]. ЛВВ — лечение по выбору врача; T-DXd — трастузумаб дерукстекан
Fig. 9. Analysis of progression-free survival (PFS) (а) and overall survival (OS) (б) for patients with HR— HER2-low tumor status [12]. PCT — physician's choice of therapy; T-DXd — trastuzumab deruxtecan
опухоли); клиническая эффективность достигла 70,2 % в общей группе (71,2 % — при HR+ и 62,5 % — при HR— статусе опухоли). Важно отметить, что ответ на лечение T-DXd не зависел и от числа рецепторов НЕЯ2 (НЕЯ2 (1+) или (2+)), что подтверждает клиническую
о
о £ £
<о
60
40
0
40
20
ЛВВ (n = 156) / CT(n = 156)
**Пациенты с HR-отрицательным статусом / atients with HR-negativestatus
Рис. 10. Частота ответа на терапию трастузумабом дерукстеканом (а) и химиотерапию по выбору врача (б) в зависимости от числа рецепторов HER2 в опухоли [12]. ИГХ — иммуногистохимия; ЛВВ — лечение по выбору врача; T-DXd — трастузумаб дерукстекан Fig. 10. Response rate for trastuzumab deruxtecan therapy (а) and physician's choice of chemotherapy (б) depending on the number of HER2 receptors in the tumor [12]. IHC — immunohistochemistry; PCT — physician's choice of therapy; T-DXd — trastuzumab deruxtecan
реализацию «эффекта свидетеля» даже при небольшом числе рецепторов эпидермального фактора роста в опухоли [12] (рис. 10).
Безопасность терапии в исследовании DESTINY-Breast04
Медиана продолжительности лечения T-DXd составила 8,2 (0,2—33,3) мес, ХТ по выбору врача — 3,5 (0,3—17,6) мес; наиболее распространенными нежелательными явлениями (НЯ), которые привели к прекращению терапии, в группе пациентов, получавших T-DXd, были ИБЛ/пневмонит (8,2 %), в груп-^ пе ХТ по выбору врача — периферическая сенсорная нейропатия (2,3 %) [12].
Общая частота НЯ >Ш степени составила 52,6 % о при T-DXd против 67,4 % при ХТ; серьезных НЯ — £ 27,8 % против 25 %; НЯ, приведших к прекращению 2 терапии, — 16,2 % против 8,1 %; НЯ, приведших к при" остановке лечения, — 38,5 % против 41,9 %; НЯ, вызвавших редукцию дозы, — 22,6 % против 38,4 % со— ответственно. Частота НЯ с летальным исходом была я низка в обеих группах (3,8 % — при T-DXd, 2,9 % — при 5 ХТ по выбору врача) [12].
0 Профиль безопасности лечения в исследуемых
^ группах был различным: в группе T-DXd отмечена в большая частота развития гастроинтестинальной токсичности всех степеней (тошнота — 73 %, рвота — 34 %, диарея — 22,4 %, запор — 21,3 %); при этом частота ^ развития НЯ >Ш степени была низкой (<5 %). В то
время как в группе ХТ чаще отмечалось развитие ней-тропении (51,2 %), в том числе и тяжелой (>Ш степени) — 40,7 %, что было нехарактерно для терапии T-DXd (нейтропения всех степеней — 33,2 %; нейтропения >Ш степени — 13,7 %). Частота развития анемии и тром-боцитопении в группе T-DXd составила 33,2 и 23,7 % (все степени) и 8,1 и 5,1 % (>Ш степени) соответственно. В группе ХТ частота развития анемии и тром-боцитопении составила 22,7 и 9,3 % (все степени) и 4,7 и 0,6 % (>Ш степени) соответственно. Астения и повышение уровня трансаминаз были в основном слабых степеней в обеих группах; алопеция отмечена у 1/3 пациентов в группах T-DXd и ХТ по выбору врача. Дисфункция левого желудочка (снижение фракции) развивалась крайне редко как при терапии T-DXd (все степени — 4,3 %, III степень — 0,3 %), так и в группе ХТ по выбору врача (0,5 % случаев) [12]. В целом профиль НЯ соответствовал таковому в ранее проведенных исследованиях с T-DXd (DESTINY-Breast01/ DESTINY-Breast03) [13, 14].
Частота развития ИБЛ/пневмонита как НЯ специального интереса тщательно анализируется во всех контролируемых исследованиях с T-DXd [12—14]. В исследовании DB-04 ИБЛ/пневмонит всех степеней развились у 12,1 % пациентов в группе T-DXd (у 10 % — легкой степени, у 1,3 % — III степени, и у 3 (0,8 %) больных закончились летальным исходом), что подтверждает необходимость особого мониторинга состояния легких в процессе лечения препаратом. В группе ХТ
пневмонит легкой степени был отмечен у 1 (0,6 %) пациента [12].
На конференции ESMO BC в 2023 г. впервые был представлен дополнительный анализ наиболее частых НЯ, зарегистрированных при лечении у больных в исследовании DB-04, с учетом времени до первого эпизода НЯ и продолжительности первого НЯ в группах T-DXd и ХТ по выбору врача [15]. Следует обратить внимание на то, что наиболее быстро развивающимися НЯ при старте терапии T-DXd были тошнота (медиана времени до первого эпизода — 3 дня), рвота (9,5 дня), нейтропения (23,5 дня), тромбоцитопения (29 дней) и анемия (43 дня). Самым поздним НЯ при терапии T-DXd стали ИБЛ/ пневмонит: медиана времени до их развития составила 129 дней. При этом медиана продолжительности данных НЯ при терапии T-DXd была иной: медиана продолжительности рвоты — 3 дня, тошноты — 10 дней, тромбоцитопении и нейтропе-нии — 8 и 22 дня, анемии — 34 дня. Медиана продолжительности развившихся ИБЛ/пневмонита составила 47 дней при терапии T-DXd [15] (рис. 11).
Авторы впервые показали возможность реиндук-ции терапии T-DXd при таком серьезном НЯ, как ИБЛ/пневмонит, на примере лечения 6 пациенток с I степенью токсичности [15]. На рис. 12 представлен опыт лечения 6 женщин, у которых на фоне терапии T-DXd отмечено появление ИБЛ I степени, в связи с чем терапия препаратом была остановлена; после полного разрешения симптомов введение T-DXd продолжено. У 1 из 6 пациенток отмечен второй рецидив ИБЛ II степени, в связи с чем терапия T-DXd была отменена. Остальные больные продолжили лечение T-DXd без повторных проявлений ИБЛ, в 2 случаях в дальнейшем отмечено прогрессирование, а 2 женщины продолжили терапию T-DXd (сроки терапии — 600 и 1000 дней от старта лечения) [15].
Таким образом, профиль безопасности T-DXd в исследовании DB-04 соответствует ранее представленным данным [12—15]. Понимание особенностей развития НЯ и возможностей их коррекции позволит в дальнейшем проводить правильный менеджмент и мониторинг токсичности, что сделает лечение
Тошнота / Nausea . 85 Рвота / Vomiting [9'5
Анемия / Anemia
Нейтропения / Neutropenia
Тромбоцитопения/ Thrombocytopenia Интерстициальная болезнь легких / Interstitial lung disease
ЛВВ/PCT
0 20 40 б0 80 100 120 140 Время, сут / Time, days
Тошнота / Nausea Рвота / Vomiting Анемия / Anemia
Нейтропения / Neutropenia
Тромбоцитопения / Thrombocytopenia Интерстициальная болезнь легких/ Interstitial lung disease
ЛВВ/PCT
0
20 30 Время, сут / Time, days
40
50
Рис. 11. Медиана времени до развития (а) и медиана продолжительности (б) наиболее частых нежелательных явлений (частота >10 %) при терапии трастузумабом дерукстеканом (T-DXd) и лечении по выбору врача (ЛВВ) в исследовании DB-04 [15]
Fig. 11. Median time to development (а) and median duration (б) of the most frequent adverse events (frequency >10 %) for trastuzumab deruxtecan (T-DXd) and physician's choice of therapy (PCT) in the DB-04 trial [15]
Женщина, 54 года (СЗ/СЗ) / Woman, 54 years (SD/SD) Женщина, 41 год (ЧО/ЧО) / Woman, 41 years (PR/PR) Женщина, 67 лет (ЧО/ЧО) / Woman, 67 years (PR/PR) Женщина, 68 лет (ЧО/ЧО) / Woman, 68 years (PR/PR) Женщина, 68 лет (ЧО/ЧО) / Woman, 68 years (PR/PR) Женщина, 71 год (ЧО/ЧО) / Woman, 71 years (PR/PR)
НЯ / AE
Продолжительность лечения до ИБЛ / Treatment duration prior to ILD Продолжительность ИБЛ / ILD duration Продолжительность лечения после возобновления / Duration of treatment after reinitiation Рецидив ИБЛ / ILD recurrence
ст о
о £ £ re
ПЗ / DP
0
200
400
1000
1200
600 800 Длительность, сут / Duration, days
Рис. 12. Реиндукция терапии трастузумабом дерукстеканом у пациенток с развившейся интерстициальной болезнью легких (ИБЛ) I степени [15]. НЯ — нежелательные явления; ПЗ — прогрессирование заболевания; ЧО — частичный ответ; СЗ — стабилизация заболевания Fig. 12. Re-induction of trastuzumab deruxtecan therapy in patients with grade I interstitial lung disease (ILD) [15]. AE — adverse event; DP — disease progression; PR — partial regression; SD — stable disease
a
10
Том 19 / Vol. 19
Обзорные статьи | Reviews
3 ' 2
препаратом максимально эффективным и безопасным. Опыт реиндукции терапии T-DXd при развитии ИБЛ является уникальным и требует изучения на большей когорте пациентов.
Анализ эффективности трастузумаба дерукстекана у больных с HR+ HER2-low метастатическим раком молочной железы в зависимости от наличия маркеров эндокринорезистентности На конференциях ESMO Breast Cancer и ASCO в 2023 г. было представлено несколько интереснейших дополнительных анализов исследования DB-04, в котором оценивалась эффективность T-DXd и ХТ по выбору врача у больных в зависимости от молекулярно-генетического подтипа опухоли и наличия маркеров эндокринорезистентности (мутации ESR1 и PIK3CA, а также низкая экспрессия рецепторов эстрогенов) [16, 17].
Авторы исследования с использованием PAM50 выполнили молекулярно-генетическое тестирование образцов опухолей, полученных от пациентов, включенных в исследование DB-04, и выделили внутренние подтипы карцином (люминальный А/люминальный В/ HER2-enriched). Анализ ВБП подтвердил абсолютное преимущество T-DXd при всех подтипах: медиана ВБП при люминальном А подтипе составила 13 мес (при T-DXd) против 7,8 мес (при ХТ по выбору врача), отношение рисков (ОР) 0,57; при люминальном В подтипе — 8,7 мес против 4,8 мес, ОР 0,60. Особо впечатляющие результаты были получены для пациентов с HER2-en-riched подтипом: медиана ВБП достигла 11 мес при T-DXd против 2,7 мес при ХТ, ОР 0,15 [16] (рис. 13).
Следующим шагом было исследование мутации ESR1 в опухоли и оценка ее влияния на эффектив-
ность терапии. Мутация гена ESR1 была выявлена у 51,3 % больных в группе T-DXd и у 54 % больных в группе ХТ; эффективность T-DXd была высока и не зависела от наличия такого важного маркера эндокри-норезистентности. Так, у больных без мутации гена ESR1 медиана ВБП составила 10 мес (при T-DXd) против 5,3 мес (при ХТ), ОР 0,43; аналогичное преимущество было отмечено у пациентов с наличием мутации ESR1 — 9,8 мес против 6,9 мес, ОР 0,67 [16] (рис. 14).
Авторы исследования не обошли вниманием и оценку предикторной роли мутации Р1К3СА у больных в исследовании DB-04. Соматическая мутация Р1К3СА была выявлена у 36,1 % пациентов в группе T-DXd и у 42 % пациентов в группе ХТ. T-DXd значимо превосходил ХТ вне зависимости от статуса Р1К3СА. Так, медиана ВБП у больных с мутацией Р1К3СА составила 9,7 мес против 6,2 мес в группах T-DXd и ХТ соответственно, у больных без мутации Р1К3СА — 10,0 мес против 4,8 мес. Таким образом, терапия T-DXd снижала риск рецидива на 50 % по сравнению с ХТ по выбору врача вне зависимости от наличия мутации Р1К3СА [16] (рис. 15).
Еще один дополнительный анализ эффективности лечения, представленный на конференции ESMO ВС в 2023 г., касался небольшой подгруппы больных с низкой экспрессией рецепторов эстрогенов (1—10 %; ER-low подгруппа), которые получили терапию T-DXd (п = 35) или ХТ по выбору врача (п = 17). Следует отметить, что в данной подгруппе больных уровень объективного ответа был в 3 раза выше при терапии T-DXd: 50 % против 16,7 % при ХТ по выбору врача. Преимущество терапии T-DXd перед ХТ было весьма значимо у пациентов с ER-low статусом: медиана ВБП достигла 8,4 мес против 2,6 мес, ОР 0,24 (рис. 16), а медиана ОВ — 20 мес против 10,2 мес, ОР 0,35 [17] (рис. 17).
о
о £ £
<о
о S S
iz
%
100
75
50
25
Подтип рака молочной железы / Breast cancer subtype Медиана ВБП (95 % доверительный интервал) / Median PSF (95 % confidence interval) Отношение рисков (95 % доверительный интервал) / Hazard ratio (95 % confidence interval)
T-DXd ЛВВ/PCT
HER2 11,0 (6,6-NA) n = 20 2,7 (1,4-5,9) n = 12 0,15 (0,05-0,40)
Люминальный А / Luminal A 13,0 (10,1-16,4) n = 92 7,8 (5,4-12,4) n = 48 0,57 (0,36-0,89)
Люминальный B / Luminal B 8,7 (6,9-11,1) n = 107 4,8 (2,7-8,3) n = 39 0,60 (0,40-0,92)
12 15 18 Время, мес / Time, months
24
27
30
ЛВВ: HER2 / PCT: HER2 ■ T-DXd: HER2
ЛВВ: люминальный А / PCT: luminal A T-DXd: люминальный А / T-DXd: luminal A ЛВВ: люминальный B / PCT: luminal B - T-DXd: люминальный B / T-DXd: luminal B
Рис. 13. Анализ выживаемости без прогрессирования (ВБП) в зависимости от молекулярно-генетического подтипа рака молочной железы [16]. ЛВВ — лечение по выбору врача; T-DXd — трастузумаб дерукстекан
Fig. 13. Analysis of progression-free survival (PFS) depending on molecular and genetic subtype of breast cancer [16]. PCT — physician's choice of therapy; T-DXd — trastuzumab deruxtecan
0
0
3
6
9
21
Обзорные статьи | Reviews
100
50
25
0
Подтип рака молочной железы / Breast cancer subtype Медиана ВБП (95 % доверительный интервал)/ Median PSF (95 % confidence interval) Отношение рисков (95 % доверительный интервал) / Hazard ratio (95 % confidence interval)
T-DXd ЛВВ/PCT
Без мутации ESR1 / Without ESR1 mutation 10,0 (8,3-12,6) n = 135 5,3 (4,0-7,8) n = 63 0,43 (0,29-0,62)
С мутацией ESR1 / With ESR1 mutation 9,8 (8,2-12,0) n = 142 6,9 (4,3-10,7) n = 74 0,67 (0,47-0,97)
— ЛВВ: без мутации / PCT: without mutation
— ЛВВ: с мутацией / PCT: with mutation
— T-DXd: без мутации / T-DXd: without mutation
— T-DXd: с мутацией / -DXd: with mutation
3
6
12 15 18 Время, мес / Time, months
Число пациентов под угрозой выбывания / Number at risk ЛВВ: без мутации / 63 33 22 PCT: without mutation
ЛВВ: с мутацией / 74 37 26 PCT: with mutation
T-DXd: без мутации / 135 103 89 T-DXd: without mutation
T-DXd: с мутацией / 142 115 92 T-DXd: with mutation
11 17
67 70
7
14
45
46
2 7 31 30
0 1
15 15
24
0 0 4 3
Рис. 14. Эффективность трастузумаба дерукстекана у больных в зависимости от мутации ESR1 [16]. ЛВВ — лечение по выбору врача; T-DXd — трастузумаб дерукстекан
Fig. 14. Effectiveness of trastuzumab deruxtecan in patients depending on ESR1 mutation [16]. PCT—physician's choice of therapy; T-DXd — trastuzumab deruxtecan
75
0
9
21
27
30
100
50
Подтип рака молочной железы / Breast cancer subtype Медиана ВБП (95 % доверительный интервал) / Median PSF (95 % confidence interval) Отношение рисков (95 % доверительный интервал) / Hazard ratio (95 % confidence interval)
T-DXd ЛВВ / PCT
Без мутации PIK3CA / Without PIK3CA mutation 10,0 (8,5-12,2) n = 177 4,8 (2,9-8,3) n = 80 0,50 (0,35-0,70)
С мутацией PIK3CA / With PIK3CA mutation 9,7 (7,5-12,3) n = 100 6,2 (5,3-7,8) n = 57 0,60 (0,40-0,91)
25
— ЛВВ: без мутации / PCT: without mutation
— ЛВВ: с мутацией / PCT: with mutation
— T-DXd: без мутации / T-DXd: without mutation
— T-DXd: с мутацией / -DXd: with mutation
Число пациентов под угрозой выбывания / Number at risk
ЛВВ: без мутации / PCT: without mutation ЛВВ: с мутацией / PCT: with mutation T-DXd: без мутации / T-DXd: without mutation T-DXd: с мутацией / T-DXd: with mutation
80
57
177
100
35
25
138
80
25
113
68
14
89
48
12 15 18 Время, мес / Time, months
24
30
10 4
11 5 60 38 31 23
0 1
17 13
0 0 10 5
0 0 4
3
Рис. 15. Эффективность трастузумаба дерукстекана у больных в зависимости от мутации PIK3CA [16]. ЛВВ — лечение по выбору врача; T-DXd — трастузумаб дерукстекан; ВБП — выживаемость без прогрессирования
Fig. 15. Effectiveness of trastuzumab deruxtecan in patients depending on PIK3CA mutation [16]. PCT — physician's choice of therapy; T-DXd — trastuzumab deruxtecan; PFS — progression-free survival
Таким образом, результаты исследования DESTINY-Breast04 подтверждают высокую эффективность применения T-DXd у пациентов с HER2-low (ИГХ 1—2+;
^Н—) метастатическим РМЖ. T-DXd оказался первым таргетным анти-НЕЯ2 препаратом, продемонстрировавшим значимое увеличение ВБП и ОВ
о
о £ £
<о
75
0
0
3
6
21
27
14
23
Обзорные статьи | Reviews
100
80
60
40
20
Показатель / Parameter T-DXd ЛВВ/PCT
Медиана (95 % доверительный интервал) / Median (95 % confidence interval) 8,4 (5,6-12,2) 2,6 (1,2-4,6)
Отношение рисков (95 % доверительный интервал) / Hazard ratio (95 % confidence interval) 0,24 (0,12-0,48)
Цензурирование / Censored
-ЛВВ (n = 17) / T(n = 17)
T-DXd (n = 35)
т—i—i—i—i—i—i—i—l—i—i—i—i—i—i—i—i—(—i—i—i—i—i—i—i—i—i—i—i—l
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30
Время, мес / Time, months
Рис. 16. Выживаемость без прогрессирования (ВБП) у пациентов с ER-low HER2-low статусом опухоли в исследовании DB-04 [17]. ЛВВ — лечение по выбору врача; T-DXd — трастузумаб дерукстекан
Fig. 16. Progression-free survival (PFS) in patients with ER-low HER2-low tumor status in the DB-04 trial [17]. PCT — physician's choice of therapy; T-DXd — trastuzumab deruxtecan
100
CT
о
о £ £ re
о S S re
•È 80
° 60
.Û
©
I 40
Cû S
.û
Cû
1 20
Показатель / Parameter T-DXd ЛВВ/PCT
Медиана (95 % доверительный интервал) / Median (95 % confidence interval) 20,0 (13,5-NE) 10,2 (7,8-14,5)
Отношение рисков (95 % доверительный интервал) / Hazard ratio (95 % confidence interval) 0,35 (0,16-0,75)
Цензурирование / Censored
-ЛВВ (n = 17) / T (n = 17)
T-DXd (n = 35)
i—i—i—i—i—i—i—i—i—i—i—i—i—i—i—i—i—i—i—i—i—i—i—i—i—i—i—i—i—i
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30
Время, мес / Time, months
Рис. 17. Общая выживаемость у пациентов с ER-low HER2-low статусом опухоли в исследовании DB-04 [17]. ЛВВ — лечение по выбору врача; T-DXd — трастузумаб дерукстекан
Fig. 17. Overall survival in patients with ER-low HER2-low tumor status in the DB-04 trial [17]. PCT — physician's choice of therapy; T-DXd — trastuzumab deruxtecan
по сравнению с ХТ по выбору врача во всех подгруппах пациентов с различным статусом HER2 по данным ИГХ-исследования и предшествующим применением ингибиторов CDK4/6 [12]. Дополнительный анализ эффективности терапии у больных с наличием маркеров эндокринорезистентности подтвердил безапелляционное преимущество T-DXd перед ХТ у пациентов с предшествующей эндокринотерапией, что делает T-DXd препаратом выбора в данной сложной клинической ситуации [16, 17]. Данные по безопасности соответствуют установленному профилю безопасности препарата, и общее соотношение пользы и риска является благоприятным [12, 15].
Трастузумаб дерукстекан в современном алгоритме лечения больных с HER2-low метастатическим раком молочной железы
Вдохновляющие результаты исследования DESTINY-Breast04 послужили основанием для изменения в 2023 г. рекомендаций международных онкологических сообществ по лечению распространенного РМЖ: поскольку 90 % больных в исследовании DB-04 имели положительную экспрессию гормональных рецепторов, в алгоритм лечения HR+ НЕЯ2-отрица-тельного метастатического РМЖ была включена необходимость выделения подгруппы пациентов с НЕЯ2-low статусом для возможности таргетной терапии
Пациенты с ER+/HER2- метастатическим раком молочной железы / Patients with ER+ / HER2- metastatic breast cancer
Анализ на соматические мутации (опухолевая ткань или жидкость (цоДНК)) / Somatic mutation testing (tumour tissue or liquid (ctDNA)) Тестирование на терминальные мутации генов BRCA1/2 + PALB2 / Germline BRCA1/2 testing + PALB2
Без риска органной недостаточности /
No risk of organ failure
Прогрессирование заболевания / Disease progression
При HER2-low статусе: / If HER2-low: трастузумаб дерукстекан / trastuzumab deruxtecan
^ Неминуемая органная недостаточность / Imminent organ failure
Фулвестрант (+CDK4/6) / CDK4/6)
i
Экземестан + эверолимус [1, B] /
или / Я фулвестрант + эверолимус [1, B] /
_L
При мутации PIK3CA фулвестрант + алпелисиб
[1, B; MCBS 2; ESCAT l - A]
При терминальных мутациях генов BRCA1/2 + PALB2: / If germline BRCA/PALB2mt: ингибитор PARP / PARP inhibitor [1, A; MCBS 4; ESCAT l - A]
T
Прогрессирование заболевания после нескольких линий эндокринной терапии ± таргетное лечение / Disease progression after several lines of endocrine therapy ± targeted therapies
I
T
При HER2-low: / If HER2-low: трастузумаб дерукстекан / trastuzumab deruxtecan
i
Химиотерапия или сацитузумаб говитекан / Chemotherapy or sacituzumab govitecan if not received previously
Рис. 18. Алгоритм ESMO 2023 для лечения пациентов с ER+ HER2-отрицательным метастатическим раком молочной железы [18] Fig. 18. ESMO 2023 treatment algorithm for patients with ER+ HER2-negative metastatic breast cancer [18]
T-DXd [2, 18]. Эксперты NCCN и ESMO поддерживают назначение T-DXd при гормонорефрактерном раке после исчерпанности последовательных линий эн-докринотерапии с включением ингибиторов CDK4/6 с таргетной терапией или без нее (PARPi — при мутации BRCA; алпелисиб с фулвестрантом — при мутации Р1К3СА). Кроме того, высокий уровень объективного ответа у больных с HR+ раком (в том числе и при ER-low статусе) делает T-DXd препаратом выбора для второй (после ХТ) линии лечения пациентов с сим-птомным течением заболевания и висцеральным кризом (рис. 18).
Резюмируя все вышесказанное, хочется отметить, что T-DXd оказался первым эффективным таргетным препаратом для лечения больных не только с «класси-
ческим» HER2+ статусом опухоли, но и с HER2-low экспрессией (ИГХ 1—2+; ^Н—). Уникальность строения препарата и его многогранная противоопухолевая активность обеспечили значимые преимущества T-DXd в отдаленной выживаемости у предлеченных химио- и эндокринотерапией больных, причем вне зависимости от наличия у них маркеров эндокрино-резистентности. Высокий уровень объективного ответа позволит использовать T-DXd как препарат выбора у пациентов с симптомным течением заболевания. Всесторонний анализ НЯ дает возможность для разработки оптимального плана менеджмента и мониторинга безопасности в процессе лечения, что сделает терапию T-DXd не только эффективной, но и комфортной как для пациента, так и для врача.
о
о £ £
<о
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
1. Тюляндин С.А., Артамонова Е.В., Жукова Л.Г. и др. Практические рекомендации по лекарственному лечению рака молочной железы. Злокачественные опухоли: Практические рекомендации RUSSCO #3s2, 2022 (том 12). С. 155-197. Tyulyandin S.A., Artamonova E.V., Zhukova L.G. et al. Practical recommendations for drug treatment of breast cancer. Malignant tumors: Practical recommendations RUSSCO #3s2, 2022 (vol. 12). Pp. 155-197. (In Russ.)
2. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®). Version 4.2023.
3. Gennari A., Andre F., Barrios C.H. et al. ESMO Clinical Practice Guideline for the diagnosis, staging and treatment of patients with metastatic breast cancer. Ann Oncol 2021;32(12):1475-95. DOI: 10.1016/j.annonc.2021.09.019
4. Wolff A.C., Hale Hammond M.E., Allison K.H. et al. Human epidermal growth factor receptor 2 testing in breast cancer: American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists Clinical Practice Guideline Focused Update.
J Clin Oncol 2018;36:2105-22. DOI: 10.1200/JCO.2018.77.8738
5. Schettini F., Chic N., Braso-Maristany F. et al. Clinical, pathological, and PAM50 gene expression features of HER2-low breast cancer. NPJ Breast Cancer 2021;7(1):1.
DOI: 10.1038/s41523-020-00208-2
6. Tarantino P., Hamilton E., Tolaney S.M. et al. HER2-low breast cancer: pathological and clinical landscape. J Clin Oncol 2020;38(17):1951-62. DOI: 10.1200/JCO.19.02488
7. Modi S., Park H., Murthy R.K. et al. Antitumor activity
and safety of trastuzumab deruxtecan in patients with HHER2-low-expressing advanced breast cancer: Results from a phase Ib study. J Clin Oncol 2020;38(17):1887-96. DOI: 10.1200/JCO.19.02318
8. Lin M., Luo T., Zhang H. et al. HER2-low status discordance between primary and recurrent/metastatic breast cancer in a large-scale cohort. J Clin Oncol 2023;41(Suppl 16):abstr. 1021.
DOI: 10.1200/JCO.2023.41.16_suppl.1021
9. Bar Y., Dedeoglu A.S., Fell G.G. et al. Dynamic HER2-low status among patients with triple negative breast cancer (TNBC):
The impact of repeat biopsies. J Clin Oncol 2023;41(Suppl 16): abstr. 1005. DOI: 10.1200/JCO.2023.41.16_suppl.1005 10. Nakada T., Sugihara K., Jikoh T. et al. The latest research and
development into the antibody-drug conjugate, [fam-] trastuzumab
deruxtecan (DS-8201a), for HER2 cancer therapy. Chem Pharm Bull (Tokyo) 2019;67:173-85. DOI: 10.1248/cpb.c18-00744
11. Ogitani Y., Aida T., Hagihara K. et al. DS-8201a, a novel HER2-targeting ADC with a novel DNA topoisomerase I inhibitor, demonstrates a promising antitumor efficacy with differentiation from T-DM. Clin Cancer Res 2016;22:5097-108.
DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-15-2822
12. Modi S., Jacot W., Yamashita T. et al. Trastuzumab deruxtecan in previously treated HER2-low advanced breast cancer. N Engl J Med 2022;387(1):9-20. DOI: 10.1056/NEJMoa2203690
13. Modi S. Trastuzumab deruxtecan in previously treated HER2-positive metastatic breast cancer: Plain language summary of the DESTINY-Breast01 study. Future Oncol 2021;17(26):3415-23. DOI: 10.2217/fon-2021-0427
14. Cortés J., Kim S., Chung W. et al. Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) vs trastuzumab emtansine (T-DM1) in patients (Pts) with HER2+ metastatic breast cancer (mBC): Results of the randomized phase III DESTINY-Breast03 study. Ann Oncol 2021;32(Suppl 5): S1283-S1346. DOI: 10.1016/annonc/annonc741
15. Rugo H.S. Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) vs treatment of physician's choice (TPC) in patients (pts) with HER2-low unresectable and/or metastatic breast cancer (mBC): A detailed safety analysis of the randomized, phase 3 DESTINY-Breast04 trial. ESMO BC 2023. Oral presentation #1850.
16. Modi S., Niikura N., Yamashita T. et al. Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) vs treatment of physician's choice (TPC)
in patients (pts) with HER2-low, hormone receptor-positive (HR+) unresectable and/or metastatic breast cancer (mBC): Exploratory biomarker analysis of DESTINY-Breast04. ASCO 2023. Poster #1020.
17. Cameron D.A. DESTINY-Breast04 subgroup analyses
of trastuzumab deruxtecan (T-DXd) vs treatment of physician's choice (TPC) in patients (pts) with human epidermal growth factor 2 (HER2)-low, estrogen-receptor (ER) expression immunohistochemistry (IHC) 0-10 % metastatic breast cancer (mBC). ESMO BC 2023. Oral presentation #192MO.
18. Im S.-A., Gennari A., Park Y.H. et al. Pan-Asian adapted ESMO Clinical Practice Guidelines for the diagnosis, staging and treatment of patients with metastatic breast cancer. ESMO Open 2023;8(3):101541. DOI: 10.1016/j.esmoop.2023.101541
ORCID автора / ORCID of author ^ И.В. Колядина / I.V. Kolyadina: https://orcid.org/0000-0002-1124-6802
® Конфликт интересов. Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов. Conflict of interest. The author declares no conflict of interest.
о
£ Финансирование. Работа выполнена без спонсорской поддержки. Е Funding. The work was performed without external funding.
S S
<o Статья поступила: 08.09.2023. Принята к публикации: 29.09.2023.
S Article submitted: 08.09.2023. Accepted for publication: 29.09.2023.
