CC BY
21© Андреев Д.А., Завьялов А.А., 2023 Вопросы онкологии, 2023. Том 69, № 1
УДК 616.62-006
DOI 10.37469/0507-3758-2023-69-1-38-44
Д.А. Андреев1, А.А. Завьялов2
Статус низкой экспрессии HER2 — инновационная концепция в дифференцированном подходе к выбору терапии пациентов с тройным негативным раком молочной железы
'Государственное бюджетное учреждение города Москвы «Научно-исследовательский институт организации здравоохранения и медицинского менеджмента Департамента здравоохранения города Москвы», Москва 2ФГБУ «Государственный научный Центр Российской Федерации — Федеральный медицинский биофизический
центр имени A.U. Бурназяна», Москва
Введение. Группа РМЖ с тройным негативным фенотипом (рмЖЭр-/пр-/НЕК2_) неоднородна. По ранним представлениям клиницистов анти-ИЕЯ2-таргетная терапия не может быть использована при рмЖЭр-/Пр-/НЕК2-. С клинической разработкой новых конъюгатов на основе анти-НЕЯ2-антитело-линкер-цито-статик, эксперты все чаще высказываются за необходимость пересмотра критериев оценки НЕЯ2-негативных опухолей и определения статуса «низкая экспрессия HER2» среди известных молекулярных подтипов рМЖ, включая рмЖ515-™5-™^-
Цель исследования. Обобщение научных данных о значении статуса «низкая экспрессия HER2» в выборе HER2-таргетной терапии пациентов с рмЖ515-™5-™®2-.
Материалы и методы. Исследование выполнено по результатам поиска в базах цифровой платформы PubMed / Medline и системы Google.
Результаты. Доля РМЖ со статусом «низкая экспрессия HER2» составляет около 50% и 35% в целом для РМЖ и для группы РМЖ^'-^^^^соответственно. Модернизация алгоритмов выбора терапии при рМЖ Эр-/ np-/HER2- обосновывается, в том числе многообещающими результатами исследований эффективности применения конъюгатов на основе анти HER2 — антител при HER2-низкоположительных опухолях. Например, по предварительным данным при метастатическом HER2-низкоположительном HR-негативном рМЖ прирост медианы выживаемости без прогрессирования по сравнению с ХТ может составить до 5,6 мес (8,5 по сравнению с 2,9 мес.; ОР 0,46, 95% ДИ [0,24, 0,89]), а медианы общей выживаемости до 9,9 — мес. (18,2 по сравнению с 8,3; ОР 0,48, 95% ДИ [0,24, 0,95]).
Заключение. Понимание гетерогенности HER2-статуса и дальнейшая клиническая разработка критериев для назначения анти HER2-таргетных конъюгатов может привести
к существенному изменению стандарта лечения по крайней мере у 1/3 всех пациентов с РМЖЭр-/пр-/НЕК2-, для которых исчерпаны многие опции терапии.
Ключевые слова: рак молочной железы, тройной негативный фенотип, таргетная терапия, HER2
Для цитирования: Андреев Д.А., Завьялов А.А. Статус низкой экспрессии HER2 — инновационная концепция в дифференцированном подходе к выбору терапии пациентов с тройным негативным раком молочной железы. Вопросы онкологии. 2023;69(1):38-44. doi: 10.37469/0507-3758-202369-1-38-44
Введение
В структуре причин онкологической смертности у женщин рак молочной железы (РМЖ) занимает доминирующие позиции во всем мире [1, 2]. У 15-20% пациентов [3] заболевание протекает особенно неблагоприятно с резистентностью к стандартной терапии и сопровождается отсутствием или крайне низкой экспрессией [4] в опухолевых клетках трех типов рецепторных мишеней воздействия для гормоно- / таргетных препаратов. А именно: эстрогеновых и проге-стероновых рецепторов (экспрессия <1% по результатам иммунного окрашивания [5]); рецеп-торов-2 эпидермального фактора роста человека [5], что расценивается, как тройной негативный фенотип РМЖ, РМЖЭР/ПР/НЕК2- [4]. Методы комбинированного лечения, включающие оперативное лечение, лучевую и системную химиотерапию остаются преобладающими в выборе алгоритмов ведения пациентов с РМЖЭР-/ПР-/НЕК2-. При этом различные молекулярные варианты РМЖЭР-/ПР/НЕЯ2- отличаются по чувствительности к передовой лекарственной иммунотерапии [6]. Современные научные данные свидетельствуют, что группа опухолей с тройным негативным фенотипом неоднородна [3]. В частности, эксперты пришли к необходимости пересмотра критериев
НЕК2-негативного рака для известных молекулярных подтипов РМЖ [7].
В России в рамках Федерального проекта «Борьба с онкологическими заболеваниями» поставлены государственные задачи, предусматривающие значительное снижение смертности от новообразований, в том числе злокачественных до 185 случаев на 100 тыс. населения [8]. Популяризация в медицинской практике российских мегаполисов прорывных методологий лечения больных РМЖЭР-/ПР-/НЖ2- полностью отвечает целям Федерального проекта.
К сожалению, в отечественной медицинской литературе уделено недостаточно внимания вопросам адаптации дифференцированных подходов к лечению больных РМЖЭР-/ПР-/НЖ2-, в том числе по результатам пересмотра у пациентов оценок экспрессии HER2 с установлением статуса «низкая экспрессия». Целью данной научной работы стало обобщение научных сведений о значении статуса низкой экспрессии HER2 в определении персонифицированных алгоритмов терапии пациентов с тройным негативным РМЖ.
Материалы и методы
Данное научное исследование выполнено по результатам поиска в базах цифровой платформы PubMed / Medline и системы Google. В поисковых строках использовались словарные формы: «breast cancer», «HER2-low», «triple negative», «clinical trials», «2022» и др. Отбирали ключевые работы за 2021-2022 гг., опубликованные на русском, английском и нидерландском языках.
Результаты
По итогам ранних клинических разработок первого анти-HER2-таргетного препарата (трасту-зумаб), HER2-положительный РМЖ определялся как опухоли с результатами оценок иммуногисто-химическим методом (IHC) 3+ при окрашивании HER2 или как IHC 2+ с амплификацией гена HER2 по результатам выполнения анализа методом гибридизации in situ (ISH) [7]. Остальные опухоли классифицировались как РМЖша2-.
Однако, в мире уже давно и успешно разрабатывается принципиально новый подход к классификации HER2-статуса (рис. 1), позволяющий определить значительную подгруппу (доля пациентов до 40%) среди больных РМЖ^-™-®^2-, у которых анти-HER2-таргетная терапия цитотоксическими конъюгатами может оказаться клинически эффективной.
В инновационной терапевтической концепции HER2-отрицательный РМЖ предлагается подразделять на две категории: HER2-низкоположительный (IHC 2 + без амплификации гена HER2 по ISH или IHC 1 +) и HER2-отрицательный (балл IHC 0, без окрашивания [HER2-IHC 0]) [7].
Доля РМЖ со статусом «низкая экспрессия НЕЯ2» составляет 50% и 35% в целом для всего РМЖ и для подгруппы РМЖ с тройным негативным фенотипом соответственно [11]. Эта инновационная концепция начала привлекать дополнительное внимание в свете получения результатов клинических исследований лекарственной эффективности и безопасности новых анти-НЕЯ2-таргетных средств, включая трастузумаб дерукстекан и трастузумаб дуокармазин [7].
На практике по данным ряда литературных источников доля НЕЯ2-низкоположительного РМЖ значительно варьирует от 45% до 55% для РМЖ в целом, и его гетерогенность может ассоциироваться с показателями экспрессии гормональных рецепторов (НЯ) [7, 12]. Среди классических случаев НЕЯ2-негативного РМЖ, статус «низкая экспрессия НЕЯ2» чаще регистрировался при НЯ-позитивных, чем НЯ-негативных опухолях [13]ог НЕЯ2-0 (1НС-0 (47,3% по сравнению с 35,4% — в первичных опухолевых очагах; 53,8% по сравнению с 36,25% в очагах рецидивирующего рака). Было доказано, что НЕЯ2-низкоположительный РМЖ представляет собой особую собирательную молекулярную подгруппу РМЖ, значительно отличающуюся от НЕЯ2-нулевого РМЖ по характеристикам экспрессии НЯ, клеточной пролиферации, грэйдин-гу, ответу на неоадъювантную химиотерапию [12]. Клинические исследования подтверждают предиктивное значение НЕЯ2-статуса [12].
Отмечено, что НЕЯ2-низкоположительный статус может быть легко установлен в условиях работы аккредитованной централизованной па-томорфологической лаборатории. Для определения НЕЯ2-статуса могут успешно применяться клинические рекомендации Американского общества клинической онкологии / Американской коллегии патоморфологов, хотя для внедрения биомаркера «НЕЯ2-низкоположительный статус» в повсеместную рутинную клиническую практику в целях определения пациентов-кандидатов для назначения определенных опций лечения требуется дополнительная стандартизация исследований в патоморфологических лабораториях [12].
Несмотря на то, что некоторые исследователи указывают на лимитированный набор опций для терапии пациентов подгруппы с низким уровнем экспрессии НЕЯ2, разработаны новые цито-токсические конъюгаты (например, трастузумаб дерукстекан [6]), на основе анти-НЕЯ2 антител, эффективные у этих пациентов (рис. 2). Успех предварительных клинических исследований конъюгатов свидетельствует в пользу концепции применения инструментов селективной элиминации клеток РМЖ экспрессирующих белки НЕЯ2.
Рис. 1. Алгоритм определения спектра экспрессии HER2 в соответствии с рекомендациями ASCO/CAP. Критериями заболевания с HER2 — низкоположительным статусом являются: IHC 2+ с отрицательным баллом ISH или IHC 1+ (адаптировано и переведено
на русский язык из Venetis и соавт. 2022 [10]
Стрйтелгн МкярСтвеннбй «ерании, применяемые и насюши«; нремн {с.ич.ш негативного но гормональный рпмш «рам РМЖ)
HER2 - позитивные случаи ТрлйноЙ испшиный РМЖ
Терапия аиги HER2 препаратами
Другие oí in ни системной кранни (и основном мшнотсрашш)
MepciicKi нкю.к' 1им[]ан.[скин paipafioiiiK iiokliv сгряпч ни :1еченкй (мучан I'M Ж с I ройным lltrHTHBNblM феншштм)
Высокая нмчунорсапиякость URÍ A мутации
Экспрессия HER2
Терапия ингибиторами контрольных точек иммунного тнета
Терапия PARP-1 и i и и йигора м и
HERI-ни1кнй (JO*/. - случаев РМЖ* пг" ™-)
Терапм инновационными наньннитами противсюпучолеьызс лекарственных срелстн с антителами к HFR2
HKR2 - нel ai HHiiMii
Л рут не они ни течения
Рис. 2. Перспективы модернизации стратегии выбора терапии на основе инновационной оценки экспрессии HER2 при РМЖЭР-/ nP-/HER2-. По ранним представлениям клиницистов анти-HER2-терапия не может быть использована при РМЖЭР-/ПР-/HER2-. Современные клинические разработки, однако, свидетельствуют в пользу существования вариантов лечения, основанных на применении конъюгатов лекарственных средств с антителами к HER2. Изучение количественной и качественной гетерогенности HER2 может привести к появлению прорывных технологий лечения пациентов с РМЖЭР-/ПР-/HER2-, для которых исчерпаны многие другие опции противоопухолевой лекарственной терапии (адаптировано и переведено на русский язык с незначительными изменениями из: Kurozumi и соавт. 2021 [14]; открытая общая лицензия на использование и распространение материалов: Creative Commons Attribution License [CC BY 3.0], «...which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original author and source are credited»:
https://creativecommons.org/licenses/by/3.0/)
Подобные конъюгаты включают монокло-нальное антитело против антигена, ассоциированного с опухолью, ковалентный линкер и активный цитотоксический элемент [7]. В последние годы доказано, что белок НЕЯ2 является перспективной якорной молекулой для доставки противоопухолевых элементов. В частности отмечено, что классические таргетные средства, воздействующие на НЕЯ2-опосредованный путь малоэффективны у пациентов с низкой экпрес-сией НЕЯ2, но трастузумаб дерукстекан захватывается опухолевыми клетками, оснащенными НЕЯ2 рецепторами (даже с небольшой плотностью), путем интернализации после связывании с НЕЯ2-антигеном, в результате внутри целевых клеток-мишеней высвобождается цитотоксиче-ское соединение, достаточно избирательно повреждающее ДНК опухоли и вызывающее гибель клеток РМЖ.
Следует отметить, что такая таргетная доставка цитотоксинов к клеткам РМЖ повышает терапевтическую активность химиотерапевти-ческих средств. До конца неизученные противоопухолевые эффекты также наблюдаются в НЕЯ2-негативных клетках РМЖ, окружающих НЕЯ2-экспрессирующие клетки («эффект клеток-свидетелей»). Продолжается изучение механизмов комплексных противоопухолевых эффектов таргетных конъюгатов. Это позволяет и далее развивать перспективные научные подходы с применением лекарственных конъюгатов в качестве средств для лечения РМЖ с низкой экспрессией НЕЯ2-антигена, включая обоснование алгоритмов дифференцированной терапии группы опухолей с тройным негативным фенотипом.
В текущей практике продолжается анализ результатов рандомизированных исследований 3 фазы с трастузумабом дерукстеканом при РМЖ с низким уровнем НЕЯ2 [5]. Ряд конъюгатов уже одобрен регуляторными органами, а многие другие находятся на разных этапах клинической разработки [7].
В июне 2022 г. состоялась Ежегодная итоговая научная конференция ASCO-2022, на которой были представлены многообещающие результаты рандомизированного клинического исследования DESTГNY-Breast04 [15, 16], продемонстрировавшего важное значение НЕЯ2-таргетной концепции в практике лекарственного лечения пациентов с метастатическим РМЖ и низким уровнем экспрессии НЕЯ2 [17]. В исследование включали пациентов, получавших ранее 1-2 линии химиотерапии в связи с метастатическим РМЖ. Условием участия в исследовании пациентов с НЯ-позитивным РМЖ было отсутствие ответа на эндокринную терапию. Применение трастузумаба дерукстекана улучшало медиану выживаемости без прогрессирования на
4,8 мес. и медиану общей выживаемости на 6,6 мес. по сравнению со стандартной монохимиотерапией в исследуемой популяции пациентов, ранее получавших интенсивное лечении. Таким образом, при медиане периода наблюдения продолжительностью 18,4 мес., применение трасту-зумаба дерукстекана приводило к снижению риска прогрессирования заболевания или смерти на 50% у пациентов с НЕЯ2-низкоположительным РМЖ (медиана ВБП: 9,9 по сравнению с 5,1 мес.; ОР 0,50, 95% ДИ [0,40, 0,63]; Р < 0,0001), наряду со снижением риска смерти на 36% (медиана ОВ: 23,4 по сравнению с 16,8 мес.; НЯ 0,64, 95% ДИ [0,49, 0,84]; Р = 0,0010).
В профиле лекарственной безопасности тра-стузумаба дерукстекана наиболее выраженные нежелательные явления отмечались со стороны легочной ткани. Накопленные результаты подтверждают целесообразность более широкого распространения предложенных подходов к лечению пациентов РМЖ и низким уровнем экспрессии НЕЯ2 в актуальной онкологической практике (рис. 2).
Обсуждение
К сожалению, опции системной химиотерапии при РМЖЭР-/ПР-/НЕЯ2- лимитированы и часто определяются врачом эмпирически [18]. Учитывая неблагоприятный прогноз и ограниченные возможности лекарственной терапии, существует очевидная потребность в разработке новых программах лечения пациентов с РМЖЭР/ПР/НЕЯ2
[19].
Группа НЕЯ2-низкоположительных опухолей имеет специфические биологические черты и демонстрирует различия в ответе на терапию и прогнозе, что особенно актуально для резистентных к терапии НЯ-отрицательных опухолей. Результаты современных клинических исследований обеспечивают основу для лучшего понимания молекулярных подтипов РМЖЭР /ПР / НЕЯ2, а также путей к успешной модернизации существующих диагностических и терапевтических алгоритмов [12].
Результаты новых клинических исследований (например, DESTINY-Breast04) поднимают дополнительные вопросы, касающиеся идентификации оптимальной последовательности / комбинации назначаемых лекарственных средств при РМЖЭР /ПР /НЕЯ2, стандартизации способов определения статуса экспрессии НЕЯ2 и установления четких критериев для назначения конъюга-тов «антитело-цитостатик» [17].
Врачи-исследователи высказывают мнение о том, что решение задачи по выявлению оптимальной последовательности стоит начинать с расширенного изучения молекулярных меха-
низмов развития лекарственной устойчивости к исследуемым режимам (потеря НЕЯ2-мишеней, «резистентность» противоопухолевого действия, реализуемого через ингибитор топоизомеразы-I). Одновременно, необходимо провести серьезную модернизацию методов анализа с внедрением более чувствительных и объективных подходов к выявлению пациентов с низким уровнем экспрессии HER2, которые могут являться кандидатами для назначения терапии конъюгатами анти-НЕК2-антитела-активный противоопухолевый компонент. Так как, по мнению некоторых экспертов, существующие методы клинического анализа устарели и больше не отвечают бурному развитию лекарственных технологий [17, 20].
Заключение
Количественная оценка HER2 станет важной отправной точкой в развитии терапии на основе конъюгата «анти-НЕК2-антитело-линкер-цитостатик» при РМЖ и других видах рака. При этом, IHC-анализ остается одним из приоритетных тестов, применение которого должно быть максимально адаптировано к текущей практике для достижения быстрых результатов уже в настоящее время. Продолжаются клинические исследования по определению пороговых IHC — характеристик HER2, обеспечивающих терапевтическую эффективность и приемлемую безопасность применения новых лекарственных средств, в частности, трастузумаба дерукстекана [17, 20] (NCT04494425 [21]; NCT04132960 [22]).
Вклад авторов
Андреев Д.А. — анализ данных, написание текста рукописи;
Завьялов А.А. — разработка дизайна исследования, обзор публикаций по теме статьи, редактирование текста рукописи.
Конфликт интересов
Авторы данной статьи подтвердили отсутствие конфликта интересов, о котором необходимо сообщить.
Финансирование
Работа не имела финансовой поддержки со стороны третьих лиц.
ЛИТЕРАТУРА
1. Lotfinejad P, Asghari Jafarabadi M, Abdoli Shadbad M, et al. Prognostic role and clinical significance of tumor-infiltrating lymphocyte (TIL) and programmed death ligand 1 (PD-L1) expression in triple-negative breast cancer (TNBC): a systematic review and meta-analysis study. Diagnostics (Basel). 2020;10(9):704. doi: 10.3390/diag-nostics10090704.
2. Андреев Д.А., Кашурников А.Ю., Завьялов А.А. Анализ объема хирургического лечения рака молочной железы в странах с низким ассоциированным индексом «смертность/заболеваемость» (обзор). Злокачественные опухоли. 2021;11:9-19. doi:10.18027/2224-5057-2020-11-1 [Andreev DA, KashurnikovAYu, ZavyalovAA. Analysis of the scope of surgical breast cancer treatment in countries with the low associated mortality-to-incidence ratio (review). Malignant tumours. 2020;11(1),9-19 (In Russ.)]. doi:10.18027/2224-5057-2020-11-1.
3. Lee KL, Kuo YC, Ho YS, Huang YH. triple-negative breast cancer: current understanding and future therapeutic breakthrough targeting cancer sternness. Cancers (Basel). 2019;11(9):1334. doi: 10.3390/cancers11091334.
4. Kok M, Konings I. Mammacarcinoom [Internet]. Oncolo-giejournaal 2022. [cited 2022 Aug 23]. Available from: https://www.medtalks.nl/asco2022-mammacarcinoom.
5. Zagami P, Carey LA. triple negative breast cancer: pitfalls and progress. NPJ Breast Cancer. 2022;8(1):95. doi: 10.1038/s41523-022-00468-0.
6. Kwapisz D. Pembrolizumab and atezolizumab in triple-negative breast cancer. Cancer Immunol Immunother. 2021;70(3):607-617. doi: 10.1007/s00262-020-02736-z.
7. Won HS, Ahn J, Kim Y et al. Clinical significance of HER2-low expression in early breast cancer: a nationwide study from the Korean Breast Cancer Society. Breast Cancer Res. 2022;24(1):22. doi: 10.1186/s13058-022-01519-x.
8. Стилиди ИС, Геворкян ТГ, Шпак АГ. Совершенствование показателей федерального проекта «Борьба с онкологическими заболеваниями». Вестник Росздравнадзора. 2021;1:46-53 [Stylidi IS, Gevorkyan TG, Shpak AG. Improvement of indicators of federal project Battle against cancer. Bulletin of Roszdravnadzor. 2021;1:46-53 (In Russ.)].
9. Wolff AC, Hammond MEH, Allison KH, et al. Human epidermal growth factor receptor 2 testing in breast cancer: American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists clinical practice guideline focused update. J Clin Oncol. 2018;36(20):2105-2122. doi: 10.1200/ JCO.2018.77.8738.
10. Venetis K, Crimini E, Sajjadi E, et al. HER2 low, ultra-low, and novel complementary biomarkers: expanding the spectrum of HER2 positivity in breast cancer. Front Mol Biosci. 2022;9:834651. doi: 10.3389/fmolb.2022.834651.
11. Kurozumi S, Katayama A, Shirabe K, et al. Clinico-pathological utility of human epidermal growth factor receptor 2 (HER2)-heterogeneity for next-generation treatments of triple-negative breast cancer. Oncotarget. 2021;12(22):2302-2304. doi: 10.18632/on-cotarget.28007.
12. Denkert C, Seither F, Schneeweiss A, et al. Clinical and molecular characteristics of HER2-low-positive breast cancer: pooled analysis of individual patient data from four prospective, neoadjuvant clinical trials. Lancet Oncol. 2021;22(8):1151-1161. doi: 10.1016/S1470-2045(21)00301-6.
13. Miglietta F, Griguolo G, Bottosso M, et al. Evolution of HER2-low expression from primary to recurrent breast cancer. NPJ Breast Cancer. 2021;7(1):137. doi: 10.1038/ s41523-021-00343-4.
14. Kurozumi S, Katayama A, Shirabe K, et al. Clinico-pathological utility of human epidermal growth factor receptor 2 (HER2)-heterogeneity for next-generation treatments of triple-negative breast cancer.
Oncotarget. 2021;12(22):2302-2304. doi: 10.18632/on-cotarget.28007.
15. Harbeck N. Expert Report on advances in the management of HER2-negative and HER2-low advanced breast cancer [web streaming video]. Lugano (Switzerland): the European Society for Medical Oncology; 20 Jun 2022 [cited 19 Sep 2022]. Available from: https://www.youtube. com/watch?v=Sq50rHgvquY
16. Modi S, Jacot W, Yamashita T, et al. Trastuzumab de-ruxtecan in previously treated her2-low advanced breast cancer. N Engl J Med. 2022;387(1):9-20. doi: 10.1056/ NEJMoa2203690.
17. Nyberg K. DESTINY-breast04 establishes trastuzumab de-ruxtecan as a new standard of care for her2-low metastatic breast cancer. ASCO Daily News [Internet]. 2022 Jun [cited 2022 Sep 19]; Available from: https://dailynews. ascopubs.org/do/10.1200/ADN.22.201047/full/
18. Grechukhina KS, Zhukova LG. Immunotherapy in combination with chemotherapy in triple-negative breast cancer — the first "target" therapy for the "target" patients' population. J Mod Oncol. 2019;21(3):33-37. doi:10.2644 2/18151434.2019.3.190655.
19. MedNet [Internet]. Houten (Netherlands) Springer Healthcare; 2022. Is triple-negatief nog steeds zo nega-tief?; Mar 2022 [cited 2022 Sep 19]; [about 3 screens]. Available from: https://www.mednet.nl/nieuws/is-triple-negatief-nog-steeds-zo-negatief/
20. Nyberg K. DESTINY-breast04 establishes trastuzumab de-ruxtecan as a new standard of care for her2-low metastatic breast cancer. ASCO Daily News [Internet]. 2022 Jun [cited 2022 Sep 19]; Available from: https://dailynews. ascopubs.org/do/10.1200/ADN.22.201047/full/
21. ClinicalTrials.gov [Internet]. Bethesda (MD): National Library of Medicine (US). 2020 Jul 31 — 2022 Dec 5. Identifier: NCT04494425, Study of Trastuzumab Derux-tecan (T-DXd) vs investigator's choice chemotherapy in HER2-low, hormone receptor positive, metastatic breast cancer (DB-06); [cited 2022 Sep 19]; [about 10 screens]. Available from: https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/ NCT04494425.
22. ClinicalTrials.gov [Internet]. Bethesda (MD): National Library of Medicine (US). 2000 Feb 29 — February 2, 2022. Identifier NCT04132960, Study of DS-8201a, an antibody drug conjugate for advanced breast cancer patients, with biomarkers analysis (DAISY); [cited 2022 Sep 19]; [about 8 screens]. Available from: https://clinicaltrials.gov/ct2/ show/NCT04132960.
Поступила в редакцию 29.09.2022 Прошла рецензирование 25.11.2022 Принята в печать 22.12.2022
D.A. Andreev1, A.A. Zavyalov1,2
Low levels of HER2 expression: new ideas for differentiated strategies in the choice of treatment for triple-negative breast cancers
'Research Institute for Healthcare Organization and Medical Management of Moscow Healthcare Department, Moscow, the Russian Federation 2State Research Center - Burnasyan Federal Medical Biophysical Center of Federal Medical Biological Agency, Moscow, the Russian Federation
Introduction. Triple-negative breast cancer (TNBC) is a heterogeneous disease. Initially clinicians believed that anti-HER2-targeted therapy could not be used in cases of triple-negative (ER-, PR-, and HER2-negative) cancers. Later, new anti-HER2 antibody-drug conjugates (ADCs) were developed. The structure of ADCs comprises an antibody, a linker, and a cytotoxic payload. Therefore, experts are increasingly arguing for the revision of the criteria used to assess HER2-negative tumors and determine the HER2-low status among known molecular subtypes of breast cancers, including TNBC.
Aim. To summarize scientific data on the significance of HER2-low status in the choice of HER2-targeted therapy for patients with triple-negative (ER-, PR-, and HER2-negative) cancers.
Materials and methods. The study is based on PubMed/ Medline and Google databases search results.
Results. HER2-low BCs comprise about 50% of all breast cancers and 35% of triple-negative (ER-, PR-, and HER2-neg-ative) cancers correspondently. Studies on anti-HER2 ADCs therapy in treating HER2-low tumors show promising results. This justifies the need to revise treatment selection algorithm for TNBC. For example, preliminary data suggest that in metastatic HER2-low and HR-negative BCs median progressionfree survival (PFS) time can be 5.6 months longer compared to life expectancy of survivors treated with chemotherapy (8.5 vs 2.9; RR 0.46, [95 % CI: 0.24, 0.89]). Median overall survival time can exceed survival time after chemotherapy up to 9.9 months (18.2 vs 8.3; RR 0.48, [95% CI: 0.24, 0.95]).
Conclusion. Understanding the heterogeneity of HER2 status and further clinical development of guidelines for prescribing anti-Her2 ADCs could lead to a significant change in routine therapy for at least 1/3 of all patients with triple-negative (ER-, PR-, and HER2-negative) cancers, who have exhausted other treatment options.
Keywords: breast cancer, triple-negative phenotype, targeted therapy, HER2
For citation: Andreev DA, Zavyalov AA Low levels of HER2 expression: new ideas for differentiated strategies in the choice of treatment for triple-negative breast cancers. Voprosy Onkologii. 2023;69(1):38-44. doi: 10.37469/0507-3758-202369-1-38-44
Сведения об авторах
Андреев Дмитрий Анатольевич, ученая степень «doctor», присужденная в Erasmus University Medical Center, врач-дерматовенеролог, вед. науч. сотр., научно-клинический отдел, Государственное бюджетное учреждение города Москвы «Научно-исследовательский институт организации здравоохранения и медицинского менеджмента Департамента здравоохранения города Москвы». 115088, Россия, Москва, Шарикоподшипниковская улица, д. 9. ORCID ID: https://orcid.org/0000-0003-0745-9474, AndreevDA@zdrav.mos.ru.
Завьялов Александр Александрович, д-р мед. наук, проф., врач-онколог, зав. научно-клиническим отделом Государственного бюджетного учреждения города Москвы «Научно-исследовательский институт организации здравоохранения и медицинского менеджмента Департамента здравоохранения города Москвы». 115088, Россия, Москва, Шарикоподшипниковская улица, д. 9. ORCID ID: 0000-0003-1825-1871; руководитель Онкологи-
ческого Центра Федерального Государственного бюджетного учреждения «Государственный научный Центр Российской Федерации — Федеральный медицинский биофизический центр имени A.^ Бурназяна». 123098, Россия. г. Москва, ул. Маршала Новикова, 23. ORCID ID: https://orcid.org/0000-0003-1825-1871, azav06@ mail.ru.
Andreev Dmitriy Anatolievich, MD, PhD (Med.), Dermatovenerologist, Leading Research Fellow, Scientific-Clinical Department, Research Institute of Health Care Organization and Medical Management, 9 Sharikopodshipnikovs-kaya st., Moscow, Russia, 115088. ORCID ID: https://orcid.org/0000-0003-0745-9474, AndreevDA@zdrav.mos.ru..
Zavyalov Aleksandr Aleksandrovich, МD, DSc (Med.), Prof., Oncologist, Head of the Clinical Research Department, Research Institute of Health Care Organization and Medical Management, 9 Sharikopodshipnikovskaya st., Moscow, 115088, Russia, ORCID ID: 0000-0003-1825-1871; Head of the Cancer Center, State Research Center - Burnasyan Federal Medical Biophysical Center of Federal Medical Biological Agency, 23 Marshal Novikov st., Moscow, Russia, 115088. ORCID ID: https://orcid.org/0000-0003-1825-1871, azav06@mail.ru.
