CC BY
12
https://doi.org/10.21518/2079-701X-2021-20-36-46 Оригинальная статья / Original articLe
Комбинация эрибулина с трастузумабом при метастатическом HER2-положительном раке молочной железы: обновленные результаты российского наблюдательного исследования
Е.И. Коваленко1®, eikovalenko@mail.ru, Е.В. Артамонова1, Л.В. Болотина2, Л.А. Жиляева3, Д.М. Пономаренко4, Е.В. Карабина5, Г.З. Мухаметшина6, А.И. Хасанова7, Е.Ю. Ратнер6, А.Р. Сафарова6, А.Г. Манихас8, Н.О. Попова9, И.В. Евстигнеева10, Л.Ю. Владимирова11, Л.В. Крамская12, Т.В. Карандеева12, И.Р. Суслова13, О.В. Романчук13, В.Е. Шикина14, А.Ю. Повышев15, М.А. Осипов16, Е.М. Чернякова16, А.С. Дергунов17, М.В. Волконский18, И.С. Чернов19, И.Э. Шумская20, М.М. Фаель21, В.И. Гарифуллина22, И.Е. Гудкова23
1 Национальный медицинский исследовательский центр онкологии имени Н.Н. Блохина; 115478, Россия, Москва, Каширское шоссе, д. 24
2 Московский научно-исследовательский онкологический институт имени П.А. Герцена - филиал Национального медицинского исследовательского центра радиологии; 125834, Россия, Москва, 2-й Боткинский проезд, д. 3, стр. 2
3 Курский онкологический научно-клинический центр имени Г.Е. Островерхова; 305524, Россия, Курская обл., Курский р-он, Рышковский с/с, х. Кислино, ул. Елисеева, д. 1
4 Областной онкологический диспансер; 664035, Россия, Иркутск, ул. Фрунзе, д. 32
5 Тульский областной онкологический диспансер; 300053, Россия, Тула, ул. Яблочкова, д. 1б
6 Республиканский клинический онкологический диспансер; 420029, Россия, Казань, ул. Сибирский тракт, д. 29
7 Научно-клинический центр прецизионной и регенеративной медицины Института фундаментальной медицины и биологии Казанского федерального (Приволжского) университета; 420012, Россия, Казань, ул. Волкова, д. 18
8 Городской клинический онкологический диспансер; 198255, Россия, Санкт-Петербург, проспект Ветеранов, д. 56
9 Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук; 634009, Россия, Томск, пер. Кооперативный, д. 5
10 Тверской областной клинический онкологический диспансер; 170008, Россия, Тверь, ул. 15 лет Октября, д. 57/37
11 Национальный медицинский исследовательский центр онкологии; 344037, Россия, Ростов -на-Дону, 14-я линия, д. 63
12 Городская клиническая больница имени Д.Д. Плетнёва; 105077, Россия, Москва, ул. 11-я Парковая, д. 32
13 Городская клиническая больница №40, Центр амбулаторной онкологической помощи; 115304, Россия, Москва, ул. Медиков, д. 7
14 Московский областной научно-исследовательский клинический институт имени М.Ф. Владимирского; 129110, Россия, Москва, ул. Щепкина, д. 61/2, корп. 1
15 Окружная клиническая больница; 628012, Россия, Тюменская обл., Ханты-Мансийский автономный округ - Югра, Ханты-Мансийск, ул. Калинина, д. 40
16 Ленинградский областной онкологический диспансер; Россия, Санкт-Петербург, Литейный проспект, д. 37
17 Санкт-Петербургский клинический научно-практический центр специализированных видов медицинской помощи (онкологический); 197758, Россия, Санкт-Петербург, пос. Песочный, Ленинградская ул., д. 68а
18 Центр амбулаторной онкологической помощи Московской городской онкологической больницы №62; 125130, Россия, Москва, Старопетровский проезд, д. 6
19 Центр амбулаторной онкологической помощи Московского клинического научного центра имени А.С. Логинова; 109451, Россия, Москва, Перервинский бульвар, д. 5, корп. 1
20 Городская клиническая онкологическая больница №1; 105005, Россия, Москва, ул. Бауманская, д. 17/1
21 Городская поликлиника №11; 119331, Россия, Москва, ул. Кравченко, д. 14
22 Консультативно-диагностическая поликлиника №121; 117042, Россия, Москва, Плавский проезд, д. 3
23 Троицкая городская больница; 108840, Россия, Москва, Троицк, Октябрьский проспект, д. 5
Резюме
Введение. Общепринятым стандартом терапии первой линии ИБК2+-метастатического рака молочной железы является двойная блокада - «трастузумаб + пертузумаб + таксан», второй - «трастузумаб + эмтазин». Стандартов дальнейшего лечения, равно как и оптимальной последовательности применения препаратов, не существует. Расширение арсенала терапевтических возможностей, применение новых комбинаций позволит улучшить результаты лечения этой категории больных и увеличить продолжительность их жизни.
Цель - оценить эффективность и переносимость эрибулина и трастузумаба у пациенток с HER2+ мРМЖ в рутинной клинической практике.
Материалы и методы. В анализ включено 100 пациенток, получивших минимум два курса эрибулина в комбинации с трастузумабом в 23 центрах Российской Федерации в период с января 2014 г. по сентябрь 2019 г. Средний возраст составил
36 МЕДИЦИНСКИЙ СОВЕТ 2021;(20):36-46
© Коваленко Е.И., Артамонова Е.В., Болотина Л.В., Жиляева Л.А., Пономаренко Д.М., Карабина Е.В. и др., 2021
55 (31-80) лет, статус по ECOG 0-3, 67% пациентов имели висцеральные метастазы. Эрибулин вводили в качестве 1-2-й линии 23 (23%) пациентам, 3-й линии - 31 (31%), 4-й линии и более - 46 (46%). Среднее число циклов эрибулина в комбинации с трастузумабом - 5 (2-27).
Результаты. Частота объективного ответа составила 12%, стабилизация заболевания - 72%, стабилизация более 6 мес. - 23%, прогрессирование - 16%. Частота клинической эффективности (ПР + ЧР + СЗ > 6 мес.) достигла 35%. ЧОО в группе люминаль-ного подтипа РЭ/РП + HER2+ составила 18,8%, СЗ - 72,9%, при подтипе с гиперэкспрессией HER2 (РЭ-РП-ИЕК2+) - 5,8 и 71,2% соответственно, прогрессирование заболевания регистрировалось почти в три раза чаще - 23,8% против 8,3% в группе люми-нального подтипа. Медиана ВБП у пациенток с HER2+ мРМЖ составила 5,07 мес. (95% ДИ 4,02-6,12 мес.), при люминальном подтипе - 6,97 мес. (95% ДИ 3,92-10,02 мес.), при нелюминальном - 4,67 мес. (95% ДИ 3,84-5,5 мес.) (р = 0,3). Лечение в целом переносилось удовлетворительно, снижение дозы потребовалось 12% пациентам, отмена из-за токсичности - 4%. Наиболее частым нежелательным явлением была нейтропения III-IV ст. - у 14 (14%) пациентов. Периферическая полинейро-патия III степени отмечена у 5 (5%) пациентов. Кардиотоксичности не отмечено.
Выводы. Результаты нашего наблюдательного исследования свидетельствуют о том, что комбинация эрибулина с трастузумабом может быть обоснованным и эффективным вариантом лечения для пациентов с HER2-положительным мРМЖ.
Ключевые слова: рак молочной железы, эрибулин, трастузумаб, эффективность, переносимость
Для цитирования: Коваленко Е.И., Артамонова Е.В., Болотина Л.В., Жиляева Л.А., Пономаренко Д.М., Карабина Е.В., Мухаметшина Г.З., Хасанова А.И., Ратнер Е.Ю., Сафарова А.Р., Манихас А.Г., Попова Н.О., Евстигнеева И.В., Владимирова Л.Ю., Крамская Л.В., Карандеева Т.В., Суслова И.Р., Романчук О.В., Шикина В.Е., Повышев А.Ю., Осипов М.А., Чернякова Е.М., Дергунов А.С., Волконский М.В., Чернов И.С., Шумская И.Э., Фаель М.М., Гарифуллина В.И., Гудкова И.Е. Комбинация эрибулина с трастузумабом при метастатическом HER2-положительном раке молочной железы: обновленные результаты российского наблюдательного исследования. Медицинский совет. 2021;(20):36-46. https://doi.org/10.21518/2079-701X-2021-20-36-46.
Благодарности: данная публикация подготовлена при финансовой поддержке компании «Эйсай». Авторы несут полную ответственность за содержание публикации и редакционные решения.
Конфликт интересов: авторы декларируют отсутствие конфликта интересов, несмотря на полученное финансирование.
Eribulin-trastuzumab combination in HER2-positive metastatic breast cancer: updated results from a Russian observational study
Elena I. Kovalenko1H, eikovalenko@mail.ru, Elena V. Artamonova1, Larisa V. Bolotina2, Larisa A. Zhiliaeva3, Dmitriy M. Ponomarenko4, Elena V. Karabina5, Guzel Z. Mukhametshina6, Alfiya I. Khasanova7, Ekaterina Yu. Ratner6, Alfiya R. Safarova6, Aleksei G. Manikhas8, Nataliya O. Popova9, Irina V. Evstigneeva10, Lubov Yu. Vladimirova11, Liudmila V. Kramskaya12, Tatiana V. Karandeeva12, Irina R. Suslova13, Olga V. Romanchuk13, Valentina E. Shikina14, Anton Yu. Povyshev15, Mikhail A. Osipov16, Elena M. Cherniakova17, Alexandr S. Dergunov10, Mikhail V. Volkonskiy18, Igor S. Chernov19, Irina E. Shumskaya20, Mustafa M. Fael21, Venera I. Garifullina22, Irina E. Gudkova23
1 BLokhin National Medical Research Center of Oncology; 24, Kashirskoye Shosse, Moscow, 115478, Russia
2 Hertsen Moscow Oncology Research Institute - Branch of the National Medical Research Radiological Center; 3, 2nd Botkinskiy Proezd, Moscow, 125834, Russia
3 Ostroverkhov Kursk Cancer Research and Clinical Center; 1, Eliseev St., Khutor Kislino, Ryshkovsky Selsoviet, Kursky District, Kursk Oblast, 305524, Russia
4 Irkutsk Regional Cancer Center; 32, Frunze St., Irkutsk, 664035, Russia
5 Tula Regional Oncology Center; 1B, Yablochkov St., Tula, 300053, Russia
6 Republican Clinical Oncology Center; 29, Sibirskiy Trakt St., Kazan, Republic of Tatarstan, 420029, Russia
7 Scientific and Clinical Center of Precision and Regenerative Medicine, Institute of Fundamental Medicine and Biology, Kazan (Volga Region) Federal University; 18, Volkov St., Kazan, Republic of Tatarstan, 420012, Russia
8 City Clinical Oncology Center; 56, Veteranov Ave., St Petersburg, 198255, Russia
9 Tomsk National Research Medical Center of the Russian Academy of Sciences; 5, Kooperativnyi Lane, Tomsk, 634009, Russia
10 Tver Regional Clinical Oncology Center; 57/37, 15 Let Oktyabrya St., Tver, 170008, Russia
11 National Medical Research Centre for Oncology; 63, 14-ya Liniya, Rostov-on-Don, 344037, Russia
12 Pletnev City Clinical Hospital; 32, 11-ya Parkovaya St., Moscow, 105077, Russia
13 City Clinical Hospital No. 40, Outpatient Cancer Center; 7, Medikov St., Moscow, 115304, Russia
14 Moscow Regional Research Clinical Institute named after M.F. Vladimirsky; 61/2, Bldg. 1, Schepkin St., Moscow, 129110, Russia
15 District Clinical Hospital; 40, Kalinin St., Khanty-Mansiysk, Khanty-Mansiisk Autonomous District - Yugra, Tyumen District, 628012, Russia
16 Leningrad Regional Oncology Dispensary; 37, Liteinyi Ave., St Petersburg, Russia
17 St Petersburg Clinical Scientific and Practical Center for Specialized Types of Medical Care (Oncology); 68a, Leningradskaya St., Pesochny Settlement, St Petersburg, 197758, Russia
18 Outpatient Oncology Care Center of Moscow City Oncology Hospital No. 62; 6, Staropetrovskii Road, Moscow,125130, Russia
19 Outpatient Oncology Care Center of the Loginov Moscow Clinical Scientific Center; Block 1, Bldg. 4, Perervinskii Boulevard, Moscow, 109451, Russia
20 City Clinical Oncology Hospital No. 1; 17/ 1, Baumanskaya St., Moscow, 105005, Russia
21 City Polyclinic No. 1; 14, Kravchenko St., Moscow, 119331, Russia
22 Consultative and Diagnostic Center No. 121; 3, Plavskii Road, Moscow, 117042, Russia
23 Troitsk City Hospital; 5, Oktyabrsky Ave., Troitsk, Moscow, 108840, Russia
Abstract
Introduction. The standard of 1st line treatment of HER2+ metastatic breast cancer (mBC) is double blockade with trastuzumab and pertuzumab + taxane, 2nd line - Trastuzumab-emtazine. There are no standards for further treatment, as well as the optimal drug sequence. Expansion of the arsenal of therapeutic possibilities and the use of new combinations will certainly improve the results of treatment of this category of patients and increase their life expectancy.
Aim. We sought to describe treatment patterns of eribulin and clinical outcomes of metastatic HER2-positive breast cancer treated with eribulin plus trastuzumab combination in academic institutions and community oncology practices across the Russian Federation.
Materials and methods. Patients treated with eribulin anytime between Jan, 2014 and Sep, 2019 with a diagnosis of MBC were identified by 23 providers from Russia. Providers retrospectively reviewed the health records and abstracted selected data points into an electronic case report form for each eligible patient.
Results. 100 HER2-positive pts received eribulin in combination with trastuzumab. Median age was 55 (31-80) yrs and ECOG status 0-3. 67% pts had visceral metastases. Eribulin was administered as 1st and 2nd line to 23 (23%) pts, 3rd line to 31 (31%) pts, 4th line and later to 46 (46%). Median number of cycles was 5 (2-27). ORR was 12%, SD - 72%, SD > 6 months - 23%, PD - 16%. Clinical efficacy rate achieved in 35%. Median PFS was 5.07 months (95% CI 4.021-6.119). According to the ER-status the response to eribulin and trastuzumab was different. ORR was 18.8%, SD 72.9% in pts with ER-positive MBC (n = 48) and 5.8% and 71.2% respectively in ER-negative MBC (n = 52). Median PFS was 6.97 months (95% CI 3.924-10.016) in pts with ER-positive MBC and 4.67 months (95% CI 3.841-5.499) in ER-negative MBC (p = 0.3). The combination was well tolerated: dose reductions were required in 12% pts, withdrawal due to toxicity in 4% pts. The most common type of toxicity was hematological with neutropenia Gr III-IV in 14 (14%) pts. Peripheral neuropathy Gr III was observed in 5 (5%) pts. No cardiotoxicity was detected. Conclusions. This is the real-life data of clinical outcomes for patients receiving eribulin plus trastuzumab for HER2-positive MBC throughout the Russian Federation. Our experience with eribulin plus trastuzumab demonstrates that this combination may be a potential effective treatment option for HER-2 positive MBC patients.
Keywords: breast cancer, eribulin, trastuzumab, efficacy, tolerance
For citation: Kovalenko E.I., Artamonova E.V., Bolotina L.V., Zhilyaeva L.A., Ponomarenko D.M., Karabina E.V., Mukhametshina G.Z., Khasanova A.I., Ratner E.Yu., Safarova A.R., Manikhas A.G., Popova N.O., Evstigneeva I.V., Vladimirova L.Yu., Kramskaya L.V., Karandeeva T.V., Suslova I.R., Romanchuk O.V., Shikina V.E., Povyshev A.Yu., Osipov M.A., Cherniakova E.M., Dergunov A.S., Volkonskiy M.V., Chernov I.S., Shumskaya I.E., Fael M.M., Garifullina V.I., Gudkova I.E. Eribulin-trastuzumab combination in HER2-positive metastatic breast cancer: updated results from a Russian observational study. Meditsinskiy sovet = Medical Council. 2021;(20):36-46. (In Russ.) https://doi.org/10.21518/2079-701X-2021-20-36-46.
Acknowledgments: This publication has been produced with the financial support of Eisay. The authors are solely responsible for the content of the publication and editorial decisions.
Conflict of interest: the authors declare no conflict of interests though they have received funding for their research.
ВВЕДЕНИЕ
Клиническое течение рака молочной железы (РМЖ), наиболее социально значимого заболевания, занимающего лидирующие позиции в структуре онкологической заболеваемости и смертности среди женщин1, определяется принадлежностью к тому или иному молекулярно-биологическому подтипу. Около 15-25% всех случаев РМЖ относятся к Ь^2-позитивной форме, которая связана с гиперэкспрессией рецепторов эпидермального фактора роста HER-2/neu или амплификацией гена HER2/neu (выявляется FISH или CISH-реакцией). В зависимости от наличия на злокачественных клетках гормональных
1 GLobocan 2020. Available at: https://gco.iarc.fr. 38 I МЕДИЦИНСКИЙ СОВЕТ I 2021;(20):36-46
рецепторов HER2-позитивные опухоли подразделяются на два подтипа: люминальный В с положительными ЭР+ и/или ПР+ и HER2-позитивный (ЭР - ПР - HER2/neu+). Несколько десятилетий назад, до открытия специфического лечения, заключающегося в блокаде рецептора HER2, клиническое течение HER2+ РМЖ характеризовалось крайне высокой агрессивностью, относительной химио- и гормонорезистентностью и низкой продолжительностью жизни пациенток [1]. Открытие в 1980-х гг. амплификации гена HER2/neu, изучение его прогностической значимости и одобрение применения трастузума-ба в 1998 г. - моноклонального антиHER2-антитела совершило революцию в лечении РМЖ и принципиально изменило прогноз пациенток. В первом же рандомизированном исследовании III фазы добавление трастузумаба
к режимам химиотерапии (ХТ) первой линии при HER2+-метастатическом РМЖ (мРМЖ) достоверно увеличило все оцениваемые показатели, включая время до прогресси-рования (ВДП), частоту и длительность ответа, а также общую выживаемость (ОВ) [2]. В дальнейшем особенности нежелательных явлений (кардиотоксичность при одновременном применении препарата с антрациклина-ми) и результаты других клинических исследований привели к тому, что стандартом первой линии лечения HER2+ мРМЖ стал трастузумаб в комбинации с безантрацикли-новыми режимами ХТ, в первую очередь, с таксана-ми [3, 4]. Комбинации с другими цитостатиками, такими как винорельбин, гемцитабин, капецитабин, также показали свою эффективность и удовлетворительную переносимость [5, 6].
В настоящее время для лечения HER2+ мРМЖ широко применяются четыре антиHER2-препарата: моноклональ-ные антитела к рецептору HER2 трастузумаб, Пертузумаб, ингибитор киназ HER1 (EGFR) и HER2 лапатиниб и конъ-югат, состоящий из трастузумаба, связанного с цитостати-ком DM1, трастузумаб эмтанзин (T-DM1). При этом активно изучаются новые препараты с различным механизмом действия и новые комбинации.
Пертузумаб является гуманизированным монокло-нальным антителом, связывающимся с HER2 на внеклеточном домене II, отличном от домена трастузумаба, предотвращая образование гомо- и гетеродимеров и блокируя один из самых мощных гетеродимеров HER2/ HER3, который активирует несколько внутриклеточных сигнальных каскадов, включая пролиферацию и выживание клеток. В исследовании III фазы CLEOPATRA добавление пертузумаба к комбинации трастузумаба и таксана по сравнению с терапией таксаном и трастузумабом в качестве терапии первой линии позволило достичь улучшения не только ВБП, но и ОВ почти на 16 мес. с медианой ОВ около 5 лет, что превратило эту комбинацию в самый предпочтительный режим первой линии [7]. Лапатиниб, пероральный ингибитор тирозинкиназ HER1 (EGFR) и HER2, был вторым после трастузумаба антиHER2-препаратом, включенным в клиническую практику. Одобрение лапатиниба было основано на данных исследования III фазы, в котором было показано улучшение выживаемости без прогрессирования (ВБП) в группе лапатиниба в сочетании с капецитабином против монотерапии капецитабином, хотя улучшения ОВ отмечено не было [8]. На основании этого исследования комбинация лапатиниба с капецитабином на какое-то время превратилась в стандарт второй линии терапии, но вскоре была вытеснена с этой позиции препаратом трастузумаб эмтазин - конъюгатом, состоящим из трастузумаба, кова-лентно связанного с производным мейтанзина (DM1) -антимикротрубочковым агентом, высвобождающимся внутри опухолевых клеток после интренализации конъю-гата [9, 10]. Трастузумаб эмтазин (T-DM1) значительно улучшил как ВБП, так и ОВ по сравнению с лапатинибом и капецитабином в качестве лечения второй линии [11] и в более поздних линиях у пациентов, ранее получавших трастузумаб, по сравнению с терапией по выбору иссле-
дователя [12]. На основании этих результатов в настоящее время T-DM1 является стандартом терапии второй линии.
В декабре 2019 г. Food and Drug Administration (FDA) одобрило трастузумаб дерукстекан (Enhertu) для пациентов, которые ранее получали две и более линии антиHER2-терапии. Трастузумаб дерукстекан представляет собой конъюгат трастузумаба и мощного цитостатика - ингибитора топоизомеразы I, связанных посредством расщепляемого тетрапептидного линкера. Одобрение препарата было основано на результатах однорукавного исследования II фазы DESTINY-Breast01, включившего 184 пациентки, которые ранее получали в среднем шесть линий терапии [13]. Первичной конечной точкой исследования была частота объективного ответа (ЧОО), которая составила 60,9%. Уровень контроля заболевания достиг 97,3%, медиана ВБП - 16,4 мес., а средняя продолжительность ответа - 14,8 мес. Средняя ОВ не была достигнута. В настоящее время активно идут исследования, оценивающие эффективность трастузумаб дерукстекана против трастузумаб эмтазина (DESTINY-Breast03), против капе-цитабина и трастузумаба или лапатиниба (DESTINY-Breast02) и ряд других.
На основании результатов исследования HER2CLIMB в 2020 г. был одобрен другой новый антиHER2-агент тука-тиниб [14]. Он представляет собой пероральный высокоселективный низкомолекулярный ингибитор тирозинки-назы HER2, который связывается с внутренним доменом белка HER2. За счет своей селективности тукатиниб вызывает минимальное ингибирование EGFR и, следовательно, является менее токсичным, чем другие ингибиторы тирозинкиназ. В исследовании HER2CLIMB пациенты с ранее леченным HER2+ местно-распространенным или мРМЖ получали тукатиниб + трастузумаб + капецитабин или плацебо + трастузумаб + капецитабин. Также включались пациенты с нелечеными, но бессимптомными метастазами в головной мозг. Комбинированная терапия с включением тукатиниба показала статистически значимое улучшение одногодичной ВБП (первичная конечная точка) с 12,3 до 33,1%, а также 2-летней ОВ с 26,6 до 44,9%. Среди пациентов с метастазами в головной мозг одногодичная ВБП составила 24,9% в группе тукатиниба и 0% в группе плацебо.
Учитывая высокую эффективность, трастузумаб дерукстекан и комбинации с включением тукатиниба являются на сегодняшний момент наиболее перспективными видами терапии для предлеченных пациентов с HER2+ мРМЖ. В настоящее время множество других агентов с различной структурой и механизмом действия проходят клинические испытания: конъюгат трастузумаб дуокармазин и ряд других, моноклональное антитело с модифицированным Fc-фрагментом магрентуксимаб, ингибиторы тирозинкиназ (Нератиниб и др.). Учитывая активно идущие исследования с новыми препаратами, в ближайшем будущем можно ожидать изменение стандартов терапии 2-й и более линии лечения HER2+ мРМЖ и появление новых лекарственных опций для больных с метастатическим поражением головного мозга.
На сегодняшний же день пока не существует стандартного лечения и оптимальной последовательности применения препаратов для пациентов после лечения трастузумабом, пертузумабом и T-DM1. Варианты лечения на этом этапе включают лапатиниб плюс капецитабин, комбинации трастузумаба с другими цитостатиками (такими как винорельбин, капецитабин, гемцитабин) или двойную блокаду - трастузумаба с лапатинибом без химиотерапии, или эндокринную терапию в комбинации с трастузумабом и/или лапатинибом у пациенток с люми-нальным Ь^2-положительным РМЖ. На протяжении всего течения болезни должна продолжаться антиЬ^2-блокада, что существенно замедляет пролиферацию клеток даже при прогрессировании болезни [15].
Эрибулин - цитостатик с антимикротрубочковым механизмом действия, прочно вошедший в клиническую практику в терапии мРМЖ с 2010 г. в мире, а с 2013 г. - и в России. Его эффективность подтверждена двумя рандомизированными исследованиями III фазы (305 - EMBRACE и 301) у пациенток, предлечен-ных антрациклинами и таксанами. В обоих этих исследованиях, а также в последующих объединенных анализах получено достоверное увеличение ОВ в группе эрибулина против терапии сравнения у пациенток с Е^2-негативным и тройным негативным мРМЖ [16-18]. В этих исследованиях не было получено данных об эффективности эрибулина при HER2-положительном РМЖ, т. к. препарат применялся в монотерапии, но было показано, что безопасность и переносимость эрибулина были аналогичны таковым для других химиотерапевтических препаратов. Этот факт послужил основанием для инициализации исследования II фазы (208), в котором была оценена эффективность и переносимость комбинации эрибулина с трастузумабом в 1-й линии ХТ HER2-положительного мРМЖ. В исследование включено 52 пациентки, про-грессирование заболевания у которых наступило в сроки не менее 12 мес. после окончания нео/адъю-вантной ХТ [19]. Комбинация продемонстрировала высокую эффективность: у 96,2% пациенток отмечено уменьшение измеряемых очагов, объективный ответ достигнут в 71,2% наблюдений (полные регрессии -в 5,8%, частичные - в 65,4%). Частота клинической эффективности составила 84,6%, медиана ВБП -11,6 мес. Комбинация эрибулина и трастузумаба характеризовалась приемлемым профилем безопасности, соответствующим профилю безопасности каждого из данных препаратов в отдельности, что нашло отражение в инструкции по применению эрибулина2. Таким образом, эрибулин в комбинации с трастузумабом могут рассматриваться как вариант выбора терапии HER2+ мРМЖ. Эффективность двойной антиHER2-блокады пертузумабом и трастузумабом в комбинации с эрибулином в 1-й линии терапии мРМЖ изучена в японском исследовании 2-й фазы на 25 пациентках [20]. Медиана ВБП составила 23,1 мес. (95% ДИ
2 Инструкция по применению лекарственного препарата для медицинского применения, утвержденная МЗ РФ 15.06.2016.
14,4-31,8 мес.), ЧОО - 80,0% (95% ДИ 59,3-93,2%), а частота клинической эффективности - 84,0% (95% ДИ 63,9-95,5%). Комбинация показала приемлемый профиль токсичности и может рассматриваться в качестве эффективной лечебной опции. В настоящее время в Японии инициировано рандомизированное исследование III фазы с дизайном non-inferiority по сравнению таксанов с двойной блокадой и эрибулина с двойной блокадой в первой линии лечения HER2+ мРМЖ [21]. Что же касается применения эрибулина у предлечен-ных пациенток с HER2+ мРМЖ, то его эффективность в сочетании с трастузумабом оценена в итальянском ретроспективном наблюдательном мультицентровом исследовании, которое включило 24 интенсивно пред-леченных пациентки (медиана предшествующих линий - 3, диапазон 2-9). ЧОО составила 41,7%, медиана ВБП - 5,4 мес., медиана ОВ - 8 мес. Наиболее частым нежелательным явлением 3-4-й степени была нейтропения (16,7%) [22].
Таким образом, эрибулин в сочетании с антиHER2-препаратами продемонстрировал удовлетворительную переносимость и многообещающую эффективность. Несмотря на это, применение этого препарата при HER2+ мРМЖ не является общепринятым и не поддерживается в ряде стран в связи с отсутствием соответствующих показаний в инструкции к применению препарата и одобрения регуляторными органами. В связи с этим для практикующих врачей представляет большой интерес обобщенный опыт 23 российских лечебных учреждений по применению эрибулина в комбинации с трастузумабом в различных линиях лечения HER2+ мРМЖ в рутинной клинической практике.
Основной целью данного ретроспективного наблюдательного исследования было оценить эффективность и переносимость эрибулина и трастузумаба у пациенток с HER2+ мРМЖ, предлеченных антрациклинами и таксанами. Уникальность этого исследования заключается в том, что на большом клиническом материале с позиций реальной клинической практики изучен весьма перспективный режим лечения, не использующийся рутинно в целом ряде стран, подтверждена его эффективность и удовлетворительная переносимость. Ранее мы уже сообщали о предварительных результатах применения этой комбинации на 60 больных [23]. В данной работе приведены обновленные результаты лечения на большем числе пациенток.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
В анализ включались пациентки с метастатическим РМЖ, получившие минимум два курса эрибулина в комбинации с трастузумабом. Пациентки, не получавшие антиHER2-терапию, в исследование включены не были. Сбор данных проводился с января 2014 г. по сентябрь 2019 г. и включал 100 пациенток, наблюдавшихся как в онкологических диспансерах, так и в федеральных научных центрах. Всего в исследовании приняли участие 23 центра Российской Федерации. Лечащие врачи запол-
няли на пациентов специальные электронные формы, которые затем сводились в единую электронную базу и анализировались в ФГБУ «НМИЦ онкологии имени
H.Н. Блохина». Все включенные больные имели морфологическую (гистологическую) верификацию диагноза, подтвержденный HER-положительный статус по данным иммуногистохимического исследования (ИГХ) или FISH-реакции, удовлетворительную функцию костного мозга (абсолютное содержание гранулоцитов более 1,5 тыс/мм3, тромбоцитов более 100 тыс/мм3, гемоглобина более 10,0 г/дл), печени и почек. До начала лечения трастузума-бом всем больным выполнялась ЭхоКГ. Характеристики больных и особенности опухолевого процесса представлены в табл. 1.
Средний возраст пациенток составил 55 лет (31-80), состояние по ECOG 0-3 (98% пациенток имели статус ECOG 0-2). В 48 (48%) случаях опухоли экспрессировали рецепторы эстрогенов/прогестерона (ЭР/РП), т. е. имели люминальный (В) HER2-положительный фенотип, в 52 (52%) - подтип определялся как нелюминальный HER2-позитивный. У большинства больных (67%) выявлены висцеральные метастазы, поражение трех и более зон отмечено в 42 (42%) случаях. Метастатическое поражение легких и плевры отмечено у 47 (47%) пациенток, печени - у 35 (35%), костей - у 31 (31%), кожи и мягких тканей - у 14 (23,3%), лимфатических узлов - у 16 (16%). В исследование также включено 6 (6%) пациенток с метастатическим поражением головного мозга, ранее уже получивших лучевую терапию на эту область.
У включенных в исследование больных число предшествующих линий ХТ составило от 0 до 8 (медиана 3). Варианты предшествующего лечения представлены в табл. 2.
Практически все пациентки (93%) ранее получали химиотерапию таксанами и антрациклинами, а 46% получали также капецитабин в комбинации с трастузумабом или лапатинибом. АнтиHER2-терапия ранее проводилась в 82 (82%) случаях. Препарат TDM-1 получали 17% пациенток.
Во всех центрах лечение эрибулином проводилось в стандартном режиме, препарат вводился в дозе
I,4 мг/м2 в виде 2-5-минутной инфузии в 1-й и 8-й дни 21-дневного цикла, трастузумаб вводился один раз в 21 день в стандартной дозе. При метастатическом поражении костей назначалась терапия остеомодифицирую-щими агентами (бисфосфонаты, деносумаб).
В качестве 1-й линии лечение получили 3 (3%) пациентки, в качестве 2-й - 20 (20%), в качестве 3-й - 31 (31%), в качестве 4-й и более - 46 (46%) больных. Таким образом, чуть более половины пациенток (53,3%) получили лечение в ранних линиях (1-3-я), остальные - в более поздних. Среднее число циклов эрибулина в комбинации с трастузумабом составило 5 (2-27). На момент анализа 16 (16%) пациенток продолжали лечение.
Лечение эрибулином и трастузумабом проводили до прогрессирования заболевания, развития неприемлемой токсичности или невозможности введения препарата по любой другой причине, включая отказ от продолже-
Таблица 1. Характеристика больных (n = 100) Table 1. Characteristics of patients (n = 100)
Параметр Значение
Медиана возраста (диапазон) 55 (31-80)
Статус по шкале ЕС0С 0-1, п (%) 86 (86)
Статус по шкале ЕС0С 2, п (%) 12 (12)
Статус по шкале ЕС0С 2, п (%) 2 (2)
Е1}/Р1} статус, п (%) Положительный Отрицательный 48 (48) 52 (52)
Число зон поражения, медиана (диапазон) 2 (1-5)
¿3 зон поражения, п (%) 42 (42)
Висцеральные метастазы, п (%) 67 (67)
Линия лечения, медиана (мин. - макс.) 1-я, п (%) 2-я, п (%) 3-я, п (%) 4-я и более, п (%) 4 (1-9) 3 (3) 20 (20) 31 (31) 46 (46)
• Таблица 2. Предшествующие режимы химиотерапии (n = 100) • Table 2. Prior chemotherapy lines (n = 100)
Параметр Значение
Медиана числа предшествующих линий ХТ (диапазон) 3 (0-8)
Предшествующая химиотерапия
Антрациклины, таксаны, n (%) 93 (93)*
Только таксаны, n (%) 5 (5)
Только антрациклины, n (%) 2 (2)
Капецитабин, n (%) 46 (46)
T-DM1, n (%) 17 (17)
* Эрибулин показан пациентам с местно-распространенным или метастатическим раком молочной железы, получившим ранее не менее одного режима химиотерапии по поводу распространенного заболевания. Предшествующая терапия должна включать антрациклины и таксаны в адъювантном режиме или в условиях метастатической формы заболевания, за исключением тех пациентов, которым не могли назначаться данные препараты.
ния терапии или отсутствие препарата. Оценка эффективности проводилась после каждых двух курсов лечения согласно критериям РЕС!БТ (версия 1.1). Также оценивалась выживаемость без прогрессирования болезни (ВБП). Оценка безопасности лечения осуществлялась согласно критериям ЫС!-СТС (версия 5.0). ВБП рассчитывалась по методу Каплана - Майера, сравнение кривых выживаемости - с помощью лог-ранк-теста.
РЕЗУЛЬТАТЫ
Эффективность лечения была оценена у всех пациенток, а также в зависимости от подтипа опухоли - люми-нальный/нелюминальный.
Полные регрессии достигнуты у 2 (2%) больных, частичные - у 10 (10%), стабилизация заболевания -у 72 (72%), стабилизация более 6 мес. - у 23 (23%), про-грессирование выявлено у 16 (16%). Частота объективно-
• Таблица 3. Эффективность комбинации эрибулина и тра-стузумаба при HER2-положительном метастатическом раке молочной железы (n = 100)
• Table 3. Efficacy of eribulin-trastuzumab combination in HER2-positive metastatic breast cancer (n = 100)
Параметр Вся группа n = 100
Полная регрессия (ПР), п (%) 2 (2)
Частичная регрессия (ЧР), п (%) 10 (10)
Стабилизация заболевания, п (%) Стабилизация заболевания > 6 мес., п (%) 72 (72) 23 (23)
Прогрессирование, п (%) 16 (16)
Частота объективного ответа, п (%) 12 (12)
Частота клинической эффективности, п (%) 35 (35)
• Таблица 4. Эффективность комбинации эрибулина и тра-стузумаба при HER2-положительном метастатическом раке молочной железы в зависимости от подтипа (n = 100) • ТаЬ1е 4. Efficacy of eribulin-trastuzumab combination in HER2-positive metastatic breast cancer depending on the disease subtype (n = 100)
Параметр РЭ/РП + HER2+ n = 48 РЭ/РП + HER2+ n = 52
Полная регрессия, п (%) 1 (2,1) 1 (1,9)
Частичная регрессия, п (%) 8 (16,7) 2 (3,8)
Стабилизация заболевания, п (%) 35 (72,9) 37 (71,2)
Прогрессирование, п (%) 4 (8,3) 12 (23,8)
Частота объективного ответа, п (%) 9 (18,8) 3 (5,8)
• Рисунок 1. Выживаемость без прогрессирования при HER2-положительном метастатическом раке молочной железы (n = 100)
• Figure 1. Progression-free survival in HER2-positive metastatic breast cancer (n = 100)
го ответа (ЧОО) составила 12% во всей группе, частота клинической эффективности (ПР + ЧР + СЗ > 6 мес.) - 35% (табл. 3). Объективный эффект отмечался у больных с мтс в печень, легкие, отдаленные лимфоузлы, головной мозг (двое больных).
ЧОО в группе люминального подтипа РЭ/РП + HER2+ (n = 48) составила 18,8%, КРО - 91,7%, при подтипе с гиперэкспрессией HER2 (РЭ/РП + HER2+) (n = 52) -5,8 и 77% соответственно, прогрессирование заболевания регистрировалось почти в три раза чаще - 23,8% против 8,3% в группе люминального подтипа (табл. 4). При анализе степени предлеченности пациенток выявлено, что при нелюминальном подтипе число предшествующих линий ХТ составило от 0 до 8, медиана - 3, при этом 20 (38,5%) пациенток получали лечение в качестве 1-3-й линий (одна пациентка - в качестве 1-й линии), а 32 (61,5%) - в качестве 4-й и более. При люминальном подтипе пациентки были менее предлечены: число предшествующих линий ХТ составило от 0 до 5, медиана - 2, 24 (50%) пациентки получали лечение в качестве 1-3-й линии (две пациентки получали лечение в 1-й линии) и 24 (50%) - в качестве 4-й и более.
Медиана ВБП у пациенток с HER2+ мРМЖ составила 5,07 мес. (95% ДИ 4,02-6,12 мес.), при люминальном подтипе - 6,97 мес. (95% ДИ 3,92-10,02 мес.), при нелюминальном - 4,67 мес. (95% ДИ 3,84-5,5 мес.), однако статистически значимых различий не получено (р = 0,3) (рис. 1,2).
Нежелательные явления
Лечение эрибулином в целом переносилось удовлетворительно. Общее число нежелательных явлений оказалось невелико, а их спектр весьма ограничен. Наиболее частым видом токсичности была гематологическая: ней-
• Рисунок2. Выживаемость без прогрессирования при люминальном и нелюминальном HER2-положительном метастатическом раке молочной железы
• Figure 2. Progression-free survival in luminal and non-luminal HER2-positive metastatic breast cancer
тропения 3-4-й степени зафиксирована у 14 (14%) больных, лейкопения 3-4-й степени - у 16 (16%). Фебрильной нейтропении не было. Периферическая полинейропатия 1-2-й степени отмечалась у 28 (28%) пациенток, 3-4-й степени - у 5 (5%). Случаев кардиотоксичности (симптом-ного или бессимптомного снижения фракции выброса левого желудочка) не зафиксировано. В 12 (12%) случаях потребовалась редукция дозы препарата до 1,1 мг/м2 в связи с токсичностью, в 4 (4%) - отмена лечения.
ОБСУЖДЕНИЕ
Признанным стандартом 1-й линии HER2+ мРМЖ является двойная блокада - «трастузумаб + пертузумаб + таксан», 2-й - T-DM1. Стандартов дальнейшего лечения, как и оптимальной последовательности применения препаратов, не существует. Очевидно, что расширение арсенала терапевтических возможностей позволит улучшить результаты лечения этой категории больных и увеличит продолжительность жизни. Активно проходящие клинические испытания новые перспективные антиHER2-препараты пока недоступны в клинической практике в Российской Федерации. Эрибулин - антимикротрубоч-ковый агент,применяющийся в лечении HER2-негативного мРМЖ. Несмотря на доказанную высокую эффективность антимикротрубочковых препаратов (таксанов, винорель-бина) в сочетании с трастузумабом в лечении HER2-позитивного РМЖ, применение эрибулина при этом подтипе не является общепринятым и не поддерживается в ряде стран в связи с отсутствием соответствующих показаний в инструкции к применению препарата и одобрения регуляторных органов. В нашем наблюдательном мультицентровом исследовании на внушительном клиническом материале оценена эффективность и переносимость комбинации эрибулина с трастузумабом при HER2+ мРМЖ у российских пациенток в условиях реальной клинической практики, что не может не представлять большой интерес для врачей.
Несмотря на интенсивно предлеченный контингент больных (почти половина из них получали эрибулин в качестве терапии 4-й и более линии, что является отражением предпочтений врачей в плане назначения препарата при данном подтипе РМЖ), удалось достичь объективного ответа у 12% пациенток, клинической эффективности - в 35% с медианой ВБП 5 мес. Объективный ответ отмечен в т. ч. у двух пациенток с метастатическим поражением головного мозга, которые ранее уже получали лучевую терапию. В подгруппе люминального HER2-положительного РМЖ отмечена большая частота объективных ответов на лечение (18,8% против 5,8%) и более длительная медиана ВБП (7,0 против 4,7 мес.), чем при нелюминальном фенотипе. Это может быть связано как с более благоприятным течением люминального подтипа и большей чувствительностью к проводимому лечению, так и с тем, что в этой подгруппе больные были в меньшей степени предлече-ны: число предшествующих линий ХТ составило от 0 до 5, медиана - 2, 24 (50%) пациентки получали лечение
в качестве 1-3-й линии и 24 (50%) - в качестве 4-й и более. При нелюминальном HER2+ РМЖ число предшествующих линий ХТ составило от 0 до 8, медиана - 3, при этом 20 (38,5%) пациенток получали лечение в качестве 1-3-й линий, а 32 (61,5%) - в качестве 4-й и более, при этом большая часть - в качестве 5-8-й линии. Тем не менее даже при этом подтипе удалось добиться стабилизации заболевания в 71% случаев.
При непрямом сравнении полученных нами результатов с данными исследования THERESA, в котором предлеченные больные, получившие минимум две линии ХТ, рандомизировались на терапию по выбору врача (в основном ХТ + трастузумаб) или Т-DM! можно отметить, что эффективность изучаемой нами комбинации в целом сопоставима с рукавом терапии по выбору врача. Так, в исследовании в этой подгруппе ЧОО составила 8,6%, медиана ВБП - 3,3 мес. [12]. Несмотря на отсутствие одобрения регуляторных органов, в мире постепенно накапливается опыт применения комбинации эрибулина и трастузумаба, появляются сообщения о наблюдательных исследованиях. В небольшом ретроспективном наблюдательном итальянском мультицентровом исследовании, включившем 24 предлеченных пациентки с медианой предшествующих линий ХТ 3, объективный ответ зафиксирован в 41,7% случаев, медиана ВБП составила 5,4 мес., ОВ - 8 мес. [22]. В ретроспективном исследовании в США оценено 59 пациентов, получивших лечение комбинацией, в основном также в качестве поздних линий. Репортируемая ЧОО составила 64,4%, средняя длительность лечения - 5,2 мес., медиана ОВ - 23,9 мес. [24]. В обоих наблюдательных исследованиях отмечена удовлетворительная переносимость лечения со спектром нежелательных явлений, характерных для эрибулина. Полученные нами данные по показателю ВБП полностью согласуются с результатами наблюдательных исследований, а также косвенно свидетельствуют о том, что изученная комбинация по эффективности сопоставима с общепризнанными, применяемыми в качестве терапии по выбору врача в исследовании THERESA (в 91% химио-терапевтический рукав был представлен винорельби-ном, гемцитабином, таксанами и другой ХТ) [25].
На момент среза данных 16% пациенток продолжали получать терапию. Переносимость режима в целом была удовлетворительной, наблюдаемые нежелательные явления были типичными для эрибулина. Новых сигналов по безопасности получено не было. Основным видом токсичности была гематологическая, частота нейтропе-нии III-IV степени составила 14%, что значительно ниже, чем в рандомизированных исследованиях, и может быть связано с особенностями ведения и контроля пациентов в медицинских учреждениях вне рамок клинических исследований. Частота такой дозолимитирующей токсичности, как полинейропатия III-IV степени, составила 5%, что совпадает с международными данными. Редукция дозы потребовалась 12% пациентам, 4% - отмена из-за нежелательных явлений. Случаев кардиотоксичности не отмечено.
ВЫВОДЫ
Таким образом, результаты нашего наблюдательного исследования свидетельствуют об эффективности и удовлетворительной переносимости уникальной комбинации эрибулина и трастузумаба при HER2-положительном подтипе мРМЖ и при применении его в любой линии терапии. Число линий лечения, получаемое в современных условиях пациентками HER2+ мРМЖ, свидетельствует не только о хронизации этой болезни при эффективном последовательном применении
антиЬ^2-препаратов в сочетании с цитостатиками, но и о необходимости внедрения в клиническую практику новых препаратов и комбинаций с целью максимального продления жизни пациентам. Комбинация эрибулина с трастузумабом может являться обоснованным вариантом выбора терапии, начиная с 3-й линии, после проведенного стандартного на сегодняшний момент лечения. ф
Поступила / Received 25.09.2021 Поступила после рецензирования / Revised 13.10.2021 Принята в печать / Accepted 21.10.2021
Список литературы / References
1. Slamon DJ., Clark G.M., Wong S.G., Levin WJ., Ullrich A., McGuire W.L. Human breast cancer: correlation of relapse and survival with amplification of the HER-2/neu oncogene. Science. 1987;235(4785):177-182. https://doi.org/10.1126/science.3798106.
2. Slamon DJ., Leyland-Jones B., Shak S., Fuchs H., Paton V., Bajamonde A. et al. Use of chemotherapy plus a monoclonal antibody against
HER2 for metastatic breast cancer that overexpresses HER2. N Engl J Med. 2001;344(11):783-792. https://doi.org/10.1056/NEJM200103153441101.
3. Seidman A., Hudis C., Pierri M.K., Shak S., Paton V., Ashby M. et al. Cardiac dysfunction in the trastuzumab clinical trials experience. J Clin Oncol. 2002;20(5):1215-1221. https://doi.org/10.1200/JC0.2002.20.5.1215.
4. Cortazar P., Justice R., Johnson J., Sridhara R., Keegan P., Pazdur R. US Food and Drug Administration approval overview in metastatic breast cancer. J Clin Oncol. 2012;30(14):1705-1711. https://doi.org/10.1200/JC0.2011.39.2613.
5. Infante J.R., Yardley D.A., Burris H.A. 3rd, Greco F.A., Farley C.P., Webb C. et al. Phase II trial of weekly docetaxel, vinorelbine, and trastuzumab in the first-line treatment of patients with HER2-positive metastatic breast cancer. Clin Breast Cancer. 2009;9(1):23-28. https://doi.org/10.3816/ CBC.2009.n.004.
6. Livingston R.B., Barlow W.E., Kash JJ., Albain K.S., Gralow J.R., Lew D.L. et al. SWOG S0215: a phase II study of docetaxel and vinorelbine plus filgrastim with weekly trastuzumab for HER2-positive, stage IV breast cancer. Breast Cancer Res Treat. 2011;130(1):123-131. https://doi.org/10.1007/ s10549-011-1698-5.
7. Swain S.M., Baselga J., Kim S.B., Ro J., Semiglazov V., Campone M. et al. CLEOPATRA Study Group. Pertuzumab, trastuzumab, and docetaxel in HER2-positive metastatic breast cancer. N Engl J Med. 2015;372(8):724-734. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1413513.
8. Geyer C.E., Forster J., Lindquist D., Chan S., Romieu C.G., Pienkowski T. et al. Lapatinib plus capecitabine for HER2-positive advanced breast cancer.
N Engl J Med. 2006;355(26):2733-2743. https://doi.org/10.1056/ NEJMoa064320.
9. Lewis Phillips G.D., Li G., Dugger D.L., Crocker L.M., Parsons K.L., Mai E. et al. Targeting HER2-positive breast cancer with trastuzumab-DM1, an antibody-cytotoxic drug conjugate. Cancer Res. 2008;68(22):9280-9290. https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-08-1776.
10. Barok M., Tanner M., Köninki K., Isola J. Trastuzumab-DM1 causes tumour growth inhibition by mitotic catastrophe in trastuzumab-resistant breast cancer cells in vivo. Breast Cancer Res. 2011;13(2):R46. https://doi. org/10.1186/bcr2868.
11. Verma S., Miles D., Gianni L., Krop I.E., Welslau M., Baselga J. et al.; EMILIA Study Group. Trastuzumab emtansine for HER2-positive advanced breast cancer. N Engl J Med. 2012;367(19):1783-1791. https://doi. org/10.1056/NEJMoa1209124.
12. Krop I.E., Kim S.B., Martin A.G., LoRusso P.M., Ferrero J.M., Badovinac-Crnjevic T. et al. Trastuzumab emtansine versus treatment of physician's choice in patients with previously treated HER2-positive metastatic breast cancer (TH3RESA): final overall survival results from a randomised open-label phase 3 trial. Lancet Oncol. 2017;18(6):743-754. https://doi. org/10.1016/S1470-2045(17)30313-3.
13. Modi S., Saura C., Yamshita T., Park Y.H., Kim S., Tamura K. et al. Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Positive Breast Cancer. N Engl
J Med. 2020;382:610-621. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1914510.
14. Murthy R.K., Loi S., Okines A., Paplomata E., Hamilton E., Hurvitz S.A. et al. Tucatinib, Trastuzumab, and Capecitabine for HER2-Positive Metastatic Breast Cancer. N Engl J Med. 2020;382:597-609. https://doi.org/10.1056/ NEJMoa1914609.
15. Giordano S.H., Temin S., Chandarlapaty S., Crews J.R., Esteva FJ., Kirshner JJ. et al. Systemic Therapy for Patients With Advanced Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Positive Breast Cancer: ASCO Clinical
Practice Guideline Update. J Clin Oncol. 2018;36(26):2736-2740. https://doi.org/10.1200/JCO.2018.79.2697.
16. Kaufman P.A., Awada A., Twelves C., Yelle L., Perez E.A., Velikova G. et al. Phase III open-label randomized study of eribulin mesylate versus capecitabine in patients with locally advanced or metastatic breast cancer previously treated with an anthracycline and a taxane. J Clin Oncol. 2015;33(6):594-601. https://doi.org/10.1200/JCO.2013.52.4892.
17. Twelves C., Cortes J., Vahdat L., Olivo M., He Y., Kaufman P.A., Awada A. Efficacy of eribulin in women with metastatic breast cancer: a pooled analysis of two phase 3 studies. Breast Cancer Res Treat. 2014;148(3):553-561. https^/doi. org/10.1007/s10549-014-3144-y.
18. Pivot X., Marmé F., Koenigsberg R., Guo M., Berrak E., Wolfer A. Pooled analyses of eribulin in metastatic breast cancer patients with at least one prior chemotherapy. Ann Oncol. 2016;27(8):1525-1531. https://doi. org/10.1093/annonc/mdw203.
19. Wilks S., Puhalla S., O'Shaughnessy J., Schwartzberg L., Berrak E., Song J. et al. Phase 2, multicenter, single-arm study of eribulin mesylate with trastuzumab as first-line therapy for locally recurrent or metastatic HER2-positive breast cancer. Clin Breast Cancer. 2014;14(6):405-412. https://doi. org/10.1016/j.clbc.2014.04.004.
20. Inoue K., Ninomiya J., Saito T., Okubo K., Nakakuma T., Yamada H. et al.; SBCCSG-36 investigators. Eribulin, trastuzumab, and pertuzumab as firstline therapy for patients with HER2-positive metastatic breast cancer:
a phase II, multicenter, collaborative, open-label, single-arm clinical trial. Invest New Drugs. 2019;37(3):538-547. https://doi.org/10.1007/s10637-019-00755-x.
21. Yamashita T., Masuda N., Saji S., Araki K., Ito Y., Takano T. et al. Trastuzumab, pertuzumab, and eribulin mesylate versus trastuzumab, pertuzumab, and
a taxane as a first-line or second-line treatment for HER2-positive, locally advanced or metastatic breast cancer: study protocol for a randomized controlled, non-inferiority, phase III trial in Japan (JBCRG-M06/EMERALD). Trials. 2020;21(1):391. https://doi.org/10.1186/s13063-020-04341-y.
22. Lutrino E.S., Orlando L., Febbraro A., Giampaglia M., Zamagni C., Schiavone P. et al. Eribulin plus trastuzumab in pretreated HER2-positive advanced breast cancer patients: safety and efficacy. An Italian experience. Tumori. 2020;106(4):301-305. https://doi.org/10.1177/0300891619887225.
23. Коваленко Е.И., Артамонова Е.В., Карабина Е.В., Андреяшкина И.И., Прокофьева Е.А., Попова Н.О. и др. Эффективность комбинации эрибулина и трастузумаба при HER2-положительном диссеминированном раке молочной железы: результаты российского наблюдательного исследования. Современная онкология. 2020;22(1):29-35. https://doi.org/ 10.26442/18151434.2020.1.200058.
Kovalenko E.I., Artamonova E.V., Karabina E.V., Andreiashkina I.I., Prokofeva E.A., Popova N.O. et al. The efficacy of the combination of eribulin and trastuzumab in advanced HER2-positive breast cancer: the results of Russian observational study. Sovremennaya onkologiya = Journal of Modern Oncology. 2020;22(1):29-35. (In Russ.) https://doi.org/10. 26442/18151434.2020.1.200058.
24. Krop I.E., Kim S.B., González-Martín A., LoRusso P.M., Ferrero J.M., Smitt M. et al.; TH3RESA study collaborators. Trastuzumab emtansine versus treatment of physician's choice for pretreated HER2-positive advanced breast cancer (TH3RESA): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2014;15(7):689-699. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(14)70178-0.
25. Mougalian S.S., Copher R., McAllister L., Radtchenko J., Wang E.C., Broscious M. et al. Outcomes of real-world use of eribulin plus trastuzumab for HER2-positive metastatic breast cancer [abstract]. In: Proceedings of the 2018 San Antonio Breast Cancer Symposium; 2018 Dec 4-8; San Antonio, TX. Philadelphia (PA)AACR. Cancer Res. 2019;79(4 Suppl.):17-28. https://doi.org/10.1158/1538-7445.SABCS18-P6-17-28.
Информация об авторах:
Коваленко Елена Игоревна, к.м.н., старший научный сотрудник, Национальный медицинский исследовательский центр онкологии имени Н.Н. Блохина; 115478, Россия, Москва, Каширское шоссе, д. 24; https://orcid.org/0000-0003-4763-7992; eikovalenko@mail.ru Артамонова Елена Владимировна, д.м.н., заведующая отделением, Национальный медицинский исследовательский центр онкологии имени Н.Н. Блохина; 115478, Россия, Москва, Каширское шоссе, д. 24; https://orcid.org/0000-0001-7728-9533; artamonovae@mail.ru Болотина Лариса Владимировна, д.м.н., заведующая отделением химиотерапии, Московский научно-исследовательский онкологический институт имени П.А. Герцена - филиал Национального медицинского исследовательского центра радиологии; 125834, Россия, Москва, 2-й Боткинский проезд, д. 3, стр. 2; https://orcid.org/0000-0003-4879-2687; lbolotina@yandex.ru
Жиляева Лариса Анатольевна, заведующая отделением, Курский онкологический научно-клинический центр имени Г.Е. Островерхова; 305524, Россия, Курская обл., Курский р-он, Рышковский с/с, х. Кислино, ул. Елисеева, д. 1
Пономаренко Дмитрий Михайлович, к.м.н., заведующий отделением, Областной онкологический диспансер; 664035, Россия, Иркутск, ул. Фрунзе, д. 32; ponomarenkodm@gmail.com
Карабина Елена Владимировна, заведующая отделением, Тульский областной онкологический диспансер; 300053, Россия, Тула, ул. Яблочкова, д. 1б; https://orcid.org/0000-0001-6062-5318; kev-251@yandex.ru
Мухаметшина Гузель Зиннуровна, к.м.н., врач-онколог, Республиканский клинический онкологический диспансер; 420029, Россия, Республика Татарстан, Казань, ул. Сибирский тракт, д. 29; gzm_kazan@mail.ru
Хасанова Альфия Ирековна, к.м.н., ведущий научный сотрудник, Научно-клинический центр прецизионной и регенеративной медицины Института фундаментальной медицины и биологии Казанского федерального (Приволжского) университета; 420012, Россия, Республика Татарстан, Казань, ул. Волкова, д. 18; https://orcid.org/0000-0003-4249-5518
Ратнер Екатерина Юрьевна, врач-онколог, Республиканский клинический онкологический диспансер; 420029, Россия, Республика Татарстан, Казань, ул. Сибирский тракт, д. 29; katyratner@gmail.com
Сафарова Альфия Риядовна, заведующая отделением, Республиканский клинический онкологический диспансер; 423461, Россия, Республика Татарстан, Альметьевск, проспект Строителей, д. 30
Манихас Алексей Георгиевич, д.м.н., заведующий отделением, Городской клинический онкологический диспансер; 198255, Россия, Санкт-Петербург, проспект Ветеранов, д. 56
Попова Наталия Олеговна, к.м.н., старший научный сотрудник, Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук; 634009, Россия, Томск, пер. Кооперативный, д. 5; https://orcid.org/0000-0001-5294-778X; popova75tomsk@mail.ru Евстигнеева Ирина Владимировна, заведующая отделением, Тверской областной клинический онкологический диспансер; 170008, Россия, Тверь, ул. 15 лет Октября, д. 57/37; irevst@yandex.ru
Владимирова Любовь Юрьевна, д.м.н., профессор, заведующая отделением, Национальный медицинский исследовательский центр онкологии; 344037, Россия, Ростов-на-Дону, 14-я линия, д. 63; https://orcid.org/0000-0003-4236-6476; vlu@aaanet.ru
Крамская Людмила Викторовна, врач-онколог, Городская клиническая больница имени Д.Д. Плетнёва; 105077, Россия, Москва, ул. 11-я Парковая, д. 32
Карандеева Татьяна Вадимовна, врач-онколог, Городская клиническая больница имени Д.Д. Плетнёва; 105077, Россия, Москва, ул. 11-я Парковая, д. 32
Суслова Ирина Рудольфовна, заведующая дневным стационаром, Городская клиническая больница №40, Центр амбулаторной онкологической помощи; 115304, Россия, Москва, ул. Медиков, д. 7
Романчук Ольга Викторовна, заведующая отделением, Городская клиническая больница №40, Центр амбулаторной онкологической помощи; 115304, Россия, Москва, ул. Медиков, д. 7
Шикина Валентина Евгеньевна, к.м.н., заместитель директора по онкологии, Московский областной научно-исследовательский клинический институт имени М.Ф. Владимирского; 129110, Россия, Москва, ул. Щепкина, д. 61/2, корп. 1; https://orcid.org/0000-0002-6672-4269 Повышев Антон Юрьевич, врач-онколог, Окружная клиническая больница; 628012, Россия, Тюменская обл., Ханты-Мансийский автономный округ - Югра, Ханты-Мансийск, ул. Калинина, д. 40; hospital@okbhmao.ru
Осипов Михаил Анатольевич, врач-онколог, Ленинградский областной онкологический диспансер; Россия, Санкт-Петербург, Литейный проспект, д. 37
Чернякова Елена Михайловна, к.м.н., заведующая дневным стационаром, Санкт-Петербургский клинический научно-практический центр специализированных видов медицинской помощи (онкологический); 197758, Россия, Санкт-Петербург, пос. Песочный, Ленинградская ул., д. 68а Дергунов Александр Сергеевич, заведующий отделением, Тверской областной клинический онкологический диспансер; 170008, Россия, Тверь, ул. 15 лет Октября, д. 57/37; a.dergunov87@yandex.ru
Волконский Михаил Викторович, к.м.н., заведующий отделением, Центр амбулаторной онкологической помощи Московской городской онкологической больницы №62; 125130, Россия, Москва, Старопетровский проезд, д. 6; https://orcid.org/0000-0003-4060-5015; mux19@yandex.ru
Чернов Игорь Софрониевич, к.м.н., врач-онколог, Центр амбулаторной онкологической помощи Московского клинического научного центра имени А.С. Логинова; 109451, Россия, Москва, Перервинский бульвар, д. 5, корп. 1
Шумская Ирина Эрнестовна, заведующая отделением, Городская клиническая онкологическая больница №1; 105005, Россия, Москва, ул. Бауманская, д. 17/1
Фаель Мустафа Мохамедович, к.м.н., врач-онколог, Городская поликлиника №11; 119331, Россия, Москва, ул. Кравченко, д. 14; https://orcid. org/0000-0001-7588-665X
Гарифуллина Венера Ильфатовна, заведующая отделением, Консультативно-диагностическая поликлиника №121; 117042, Россия, Москва, Плавский проезд, д. 3
Гудкова Ирина Евгеньевна, заведующая отделением, Троицкая городская больница; 108840, Россия, Москва, Троицк, Октябрьский проспект, д. 5; i.gudkova@list.ru
Information about the authors:
Elena I. Kovalenko, Cand. Sci. (Med.), Senior Research Associate, BLokhin National Medical Research Center of Oncology; 24, Kashirskoye Shosse, Moscow, 115478, Russia; https://orcid.org/0000-0003-4763-7992; eikovalenko@maiL.ru
Elena V. Artamonova, Dr. Sci. (Med.), Head of Department, BLokhin National Medical Research Center of Oncology; 24, Kashirskoye Shosse, Moscow, 115478, Russia; https://orcid.org/0000-0001-7728-9533; artamonovae@mail.ru
Larisa V. Bolotina, Dr. Sci. (Med.), Head of Chemotherapy Department, Hertsen Moscow Oncology Research Institute - Branch of the National Medical Research Radiological Center; 3, 2nd Botkinskiy Proezd, Moscow, 125834, Russia; https://orcid.org/0000-0003-4879-2687; lbolotina@yandex.ru Larisa A. Zhiliaeva, Head of Department, Ostroverkhov Kursk Cancer Research and Clinical Center; 1, Eliseev St., Khutor Kislino, Ryshkovsky Selsoviet, Kursky District, Kursk Oblast, 305524, Russia
Dmitriy M. Ponomarenko, Cand. Sci. (Med.), Head of Department, Irkutsk Regional Cancer Center; 32, Frunze St., Irkutsk, 664035, Russia; pono-marenkodm@gmail.com
Elena V. Karabina, Head of Department, Tula Regional Oncology Center; 1B, Yablochkov St., Tula, 300053, Russia; https://orcid.org/0000-0001-6062-5318; kev-251@yandex.ru
Guzel Z. Mukhametshina, Cand. Sci. (Med.), Oncologist, Republican Clinical Oncology Center; 29, Sibirskiy Trakt St., Kazan, Republic of Tatarstan, 420029, Russia; gzm_kazan@mail.ru
Alfiya I. Khasanova, Cand. Sci. (Med.), Lead Research Associate, Scientific and Clinical Center of Precision and Regenerative Medicine, Institute of Fundamental Medicine and Biology, Kazan (Volga Region) Federal University; 18, Volkova St., Kazan, Republic of Tatarstan, 420012, Russia; https://orcid.org/0000-0003-4249-5518
Ekaterina Yu. Ratner, Oncologist, Republican Clinical Oncology Center; 29, Sibirskiy Trakt St., Kazan, Republic of Tatarstan, 420029, Russia; katyratner@gmail.com
Alfiya R. Safarova, Head of Department, Republican Clinical Oncology Center; 30, Stroitelei Ave., Almetevsk, Republic of Tatarstan, 423461, Russia Aleksei G. Manikhas, Dr. Sci. (Med.), Head of Department, City Clinical Oncology Center; 56, Veteranov Ave., St Petersburg, 198255, Russia Nataliya O. Popova, Cand. Sci. (Med.), Senior Research Associate, Tomsk National Research Medical Center of the Russian Academy of Sciences; 5, Kooperativnyi Lane, Tomsk, 634009, Russia; https://orcid.org/0000-0001-5294-778X; popova75tomsk@mail.ru
Irina V. Evstigneeva, Head of Department, Tver Regional Clinical Oncology Center; 57/37, 15 Let Oktyabrya St., Tver, 170008, Russia; irevst@yandex.ru Lubov Yu. Vladimirova, Dr. Sci. (Med.), Professor, Head of Department, National Medical Research Centre for Oncology; 63, 14-ya Liniya, Rostov-on-Don, 344037, Russia; https://orcid.org/0000-0003-4236-6476; vlu@aaanet.ru
Liudmila V. Kramskaya, Oncologist, Pletnev City Clinical Hospital; 32, 11-ya Parkovaya St., Moscow, 105077, Russia Tatiana V. Karandeeva, Oncologist, Pletnev City Clinical Hospital; 32, 11-ya Parkovaya St., Moscow, 105077, Russia
Irina R. Suslova, Head of Day Patient Department, City Clinical Hospital No. 40, Outpatient Oncology Care Center; 7, Medikov St., Moscow, 115304, Russia Olga V. Romanchuk, Head of Department, City Clinical Hospital No. 40, Outpatient Oncology Care Center; 7, Medikov St., Moscow, 115304, Russia Valentina E. Shikina, Cand. Sci. (Med.), Head of Director of Oncology, Moscow Regional Research Clinical Institute named after M.F. Vladimirsky; 61/2, Bldg. 1, Schepkin St., Moscow, 129110, Russia; https://orcid.org/0000-0002-6672-4269
Anton Yu. Povyshev, Oncologist, District Clinical Hospital; 40, Kalinin St., Khanty-Mansiysk, Khanty-Mansiisk Autonomous District - Yugra, Tyumen District, 628012, Russia; hospital@okbhmao.ru
Mikhail A. Osipov, Oncologist, Leningrad Regional Oncology Dispensary; 37, Liteinyi Prospect, St Petersburg, Russia
Elena M. Cherniakova, Cand. Sci. (Med.), Head of Day Patient Department, St. Petersburg Clinical Scientific and Practical Center for Specialized Types of Medical Care (Oncology); 68a, Leningradskaya St., Pesochny Settlement, St Petersburg, 197758, Russia
Alexandr S. Dergunov, Head of Department, Tver Regional Clinical Oncology Center; 57/37, 15 Let Oktyabrya St., Tver, 170008, Russia; a.dergunov87@yandex.ru
Mikhail V. Volkonskiy, Cand. Sci. (Med.), Head of Department, Outpatient Oncology Care Center of Moscow City Oncology Hospital No. 62; 6, Staropetrovskii Road, Moscow,125130, Russia; https://orcid.org/0000-0003-4060-5015; mux19@yandex.ru
Igor S. Chernov, Cand. Sci. (Med.), Oncologist, Outpatient Oncology Care Center of the Loginov Moscow Clinical Scientific Center; Block 1, Bldg. 4, Perervinskii Boulevard, Moscow, 109451, Russia
Irina E. Shumskaya, Head of Department, City Clinical Oncology Hospital No. 1; 17/1, Baumanskaya St., Moscow, 105005, Russia
Mustafa M. Fael, Cand. Sci. (Med.), Oncologist, City Polyclinic No. 11; 14, Kravchenko St., Moscow, 119331, Russia; https://orcid.org/0000-0001-
7588-665X
Venera I. Garifullina, Head of Department, Consultative and Diagnostic Center No. 121; 3, Plavskii Road, Moscow, 117042, Russia Irina E. Gudkova, Head of Department, Troitsk City Hospital; 5, Oktyabrsky Prospect, Troitsk, Moscow, 108840, Russia; i.gudkova@list.ru
