CC BY
49
© Е.А. Гайсина, 2016
УДК 618.19-006.6-033.2
ВОЗМОЖНОСТИ УВЕЛИЧЕНИЯ ВЫЖИВАЕМОСТИ БОЛЬНЫХ МЕТАСТАТИЧЕСКИМ РАКОМ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ. КЛИНИЧЕСКОЕ НАБЛЮДЕНИЕ
Е.А. Гайсина, о.В. Некрасова, В.В. Шкуратова, т.А. Гайсин
ГАУЗ ТО «МКМЦ «Медицинский город», г. Тюмень
POTENTIAL FOR IMPROVING SURVIVAL IN PATIENTS WITH METASTATIC BREAST CANCER. CLINICAL OBSERVATION
E.A. Gaysina, O.V. Nekrasova, V.V. Shkuratova, т.А. Gaysin
Multidisciplinary Clinical Medical Centre «Medical City», Tyumen
Гайсина Елена Александровна - руководитель терапевтической службы по терапии ГАУЗ ТО «МКМЦ «Медицинский город» 625041, г. Тюмень, ул. Барнаульская, д. 32, e-mail: medgorod@med-to.ru
Gaysina E.A. - head of therapeutic services for therapy of the Multidisciplinary Clinical Medical Centre «Medical City» 32 Barnaulskaya Str., Tyumen, Russian Federation, 625041, e-mail: medgorod@med-to.ru
Реферат. Общая выживаемость пациенток, страдающих метастатическим раком молочной железы, остается основной целью лечения этой группы больных. Химиотерапия является важным компонентом комплексного лечения рака молочной железы. До недавнего времени пациентки, у которых отмечалось прогрессирование заболевания на фоне нескольких линий лекарственной терапии, имели неблагоприятный прогноз. Пациенты с местнорецидивирующим или распространенным РМЖ, опухоль которых имеет гиперэкспрессию гена HER2, также относятся группе пациентов с неблагоприятным прогнозом. Эффективность препарата эрибулин, у пациенток с HER2-позитивным статусом опухоли РМЖ, была изучена в рамках исследования II фазы в комбинации с трастузумабом в качестве 1-й линии химиотерапии у больных, прогрессирование заболевания которых наступило в сроки не более 12 месяцев после окончания нео/адъювантной химиотерапии. Эрибулин в качестве 1-й линии терапии HER2-позитивного мРМЖ обеспечил 71.2% объективных ответов и медиану ВБП 11,6 мес. Комбинация характеризуется приемлемым профилем безопасности, соответствующим профилю безопасности эрибулина и трастузумаба и может быть вариантом выбора 1-й линии терапии HER2-позитивного мРМЖ.
Ключевые слова: HER2-позитивный фенотип рака молочной железы, метастатический HER2-позитивный рак молочной железы, эрибулин, таксаны, антрациклины, продолжительность жизни, общая выживаемость.
Для цитирования: Гайсина Е.А. Возможности увеличения выживаемости больных метастатическим раком молочной железы. Клиническое наблюдение (Поволжский онкологический вестник, 2016 г., №3 (25), С. 89-92)
Abstract. Overall survival improvement in patients with metastatic breast cancer is still the principal treatment target in this patient group. Chemotherapy is an essential component of the combination treatment for patients with breast cancer. Until recently female patients with a disease progression developed after several lines of drug therapy were deemed to have an unfavorable prognosis. Patients with locally recurrent or advanced breast cancer having tumors with overexpression of the HER2 gene also belong to the group of patients with unfavorable prognosis.The efficiency of eribulin in combination with trastuzumab as the first line chemotherapy for patients with disease progression observed not more than 12 months after completion of neo/adjuvant chemotherapy was studied in Phase II Study in female patients with HER2-positive breast cancer. Eribulin as the first line therapy for patients with HER2-positive metastatic breast cancer ensured 71.2% of objective response rate and progression-free survival (PFS) median 11.6 months. This combination is characterized by an acceptable safety profile corresponding to that of eribulin and trastuzumab and may be an option of choice as the first line therapy for patients with HER2-positive metastatic breast cancer. Key words: HER2-positive phenotype of breast cancer, metastatic HER2-positive breast cancer, eribulin, taxanes, anthracyclines, life expectancy, overall survival.
For citation: Gaysina E.A. Potential for improving survival in patients with metastatic breast cancer. Clinical observation. (Oncology Bulletin of the Volga Region, 2016, №3 (25), P. 89-92)
Снижение смертности от злокачественных новообразований является одной из актуальных медико-социальных проблем современности. Рак молочной
железы у женщин в снижении смертности от онкологических заболеваний занимает особое место. Высокая и постоянно растущая заболеваемость, совер-
шенствование диагностики приводят к ежегодному повсеместному увеличению количества пациенток [1]. Биологические особенности рака молочной железы у женщин и уже имеющийся арсенал терапевтических подходов обуславливает достижение положительных терапевтических эффектов практически на любой стадии заболевания. Это обеспечивает растущий индекс накопления пациенток состоящих на диспансерном учете по поводу рака молочной железы и необходимость постоянного их мониторинга и, при необходимости, своевременного контроля опухолевого роста [1]. Существующие возможности уже на современном этапе позволяют снижать смертность в этой группе пациенток, что позитивно отражается и на снижении смертности от злокачественных новообразований в целом [1].
Общая выживаемость пациенток, страдающих метастатическим раком молочной железы, остается основной целью лечения этой группы пациенток. Химиотерапия является важным компонентом комплексного лечения рака молочной железы [2]. Антрациклины и таксаны, на современном этапе развития клинической онкологии, считаются самыми эффективными противоопухолевыми агентами для лечения пациенток, страдающих раком молочной железы, которым показана химиотерапия. Однако применение антрациклинов и таксанов имеет ограничения, связанные как с развитием кумулятивных побочных эффектов, так и резистентностью опухоли [3]. Особого внимания заслуживает метастатический или рецидивирующий рак молочной железы. До недавнего времени пациентки, у которых отмечалось прогрессирование заболевания на фоне нескольких линий лекарственной терапии, имели неблагоприятный прогноз. Изменившиеся подходы к лечению рака молочной железы уже сейчас позволяют не рассматривать это заболевание как фатально прогрессирующее, а расширение терапевтического арсенала позволяет существенно увеличить продолжительность жизни данной категории пациенток. Рак молочной железы уже обоснованно воспринимается как хроническое заболевание, требующее пожизненного наблюдения и, при возникновении необходимости, лечения [3].
Пациентки, страдающие раком молочной железы, опухоли которых не имеют экспрессии рецепторов эстрогена, прогестерона и НБК-2-пеи (тройной негативный молекулярный подтип) даже при современных возможностях клинической онкологии имеют наихудший прогноз среди всех больных раком мо-
лочной железы. В отличие от гормоно-позитивного и НБК-2-позитивного статуса опухоли молочной железы, для этой группы пациенток из методов лекарственной терапии возможна только химиотерапия [5]. Выбор единственно верной тактики лечения рецидивов заболевания труден для любого молекулярного подтипа опухоли молочной железы. Но особенно актуальна эта проблема для больных тройным негативным раком молочной железы, общая выживаемость которых при возникновении рецидива заболевания пока остается непродолжительной [6]. Не смотря на то, что для клиницистов наибольшие трудности, в плане выбора тактики лекарственной терапии, представляют пациенты с трижды негативным статусом опухоли, пациенты с местнорецидивирую-щим или распространенным РМЖ опухоль которых имеет гиперэкспрессию гена НБК2, также относятся к группе пациентов с неблагоприятным прогнозом. На уровне современных знаний и представлений о природе рака и методах его лечения именно с достижениями фармакологии связывают свои надежды пациенты и врачи-специалисты. Эрибулин - препарат с принципиально новым механизмом действия - уже продемонстрировал свои возможности в увеличении общей выживаемости пациенток с местно-рас-пространенным или метастатическим раком молочной железы, уже получившим ранее не менее одного режима химиотерапии [6]. Эффективность препарата эрибулин, у пациенток с НБК2-позитивным статусом опухоли РМЖ, была изучена в рамках исследования II фазы в комбинации с трастузумабом в качестве 1-й линии ХТ у больных, прогрессирование заболевания которых наступило в сроки не более 12 месяцев после окончания нео/адъювантной ХТ. В исследование были включены 52 пациентки. Эрибулин и трастузу-маб вводились в стандартных дозах. Комбинация продемонстрировала высокую эффективность. У 96,2% пациенток отмечено уменьшение таргетных очагов. Частота объективных ответов составила 71,2%, полные ответы достигнуты в 5,8%, частичные - в 65,4%. Медиана времени до фиксации ответа составила 1,3 мес., а медиана ВБП - 11,6 мес. Профиль нежелательных явлений не отличался от профиля токсичности ранее установленного в рамках других исследований для указанных препаратов.
Таким образом, эрибулин в комбинации с трастузумабом в качестве 1-й линии терапии НБК2-позитивного мРМЖ обеспечил 71.2% объективных ответов и медиану ВБП 11,6 мес. Комбинация характеризуется приемлемым профилем безопасности, со-
ответствующим профилю безопасности эрибулина и трастузумаба и может быть вариантом выбора 1-й линии терапии НБК2+ мРМЖ [7]. На основании результатов данного исследования был обновлен раздел безопасности инструкции по применению препарата эрибулин в отношении того, что применение эрибулина в комбинации с анти-НБК2 терапией, а также с капецитабином является безопасным [8].
Эрибулин - ингибитор динамики микротрубочек нетаксанового ряда, принадлежит к галихондрино-вой группе противоопухолевых средств [4]. Эрибулин тормозит фазу роста микротрубочек, не влияя на фазу укорачивания, что приводит к формированию тубулиновых агрегатов, не обладающих функциональной активностью. Противоопухолевое действие эрибулина реализуется через тубулин-опосредован-ный антимитотический механизм, ведущий к блокаде клеточного цикла в фазах С2/М и нарушению формирования митотических веретен, что и приводит к апоптотической гибели клетки в результате длительной блокировки митоза. Фармакокинетика эрибулина характеризуется быстрой фазой распределения, сменяемой продолжительной фазой выведения, составляющей в среднем около 40 часов. Эрибулин слабо связывается с белками плазмы. Значимых метаболитов эрибулина в организме человека не образуется. При еженедельном введении эрибулина значимой кумуляции не наблюдается [4]. Эрибулин также влияет на микроокружение опухоли и ее фенотип с помощью механизмов, которые не связаны с его антимитотическим эффектом. Эти дополнительные эффекты эрибулина включают: (I) ремоделирование сосудистого русла опухоли, при котором улучшается перфузия центральной части опухоли и снижается ее гипоксия, и (II) фенотипический переход более агрессивных мезенхимальных фенотипов в менее агрессивные эпителиальные посредством инверсии эпителиально-мезенхимального перехода [8].
Клиническое наблюдение
Пациентка Е., 53 года. В сентябре 2014 года обратила свое внимание на весьма скудные периодические выделение крови из соска правой молочной железы. В смотровой кабинет обратилась лишь в феврале 2015 года, где была констатировано наличие эрозия соска правой молочной железы. Осмотрена онкологом по месту жительства. Направлена в ГАУЗ ТО МКМЦ Медицинский город. Пациентка обследована. В феврале 2015 года выполнена ножевая биопсия соска правой молочной железы. Гистологическое за-
ключение от марта 2015 года: рак Педжета. В марте 2015 г. выполнена радикальная мастэктомия по Мад-дену справа с исследованием сигнального лимфатического узла. Заключение срочного гистологического исследования сигнальных лимфоузлов (2 л/у): в одном лимфоузле картина тотального метастаза рака Педжета, во втором лимфоузле - неясная картина, оставлен до обычной проводки. Послеоперационный период протекал без осложнений. Результат планового гистологического исследования от 27.03.15 г., 31.03.15 г.: 8541/3, 8000/6. Макропрепарат: молочная железа с рубцовыми изменениями на соске, небольшим язвенным дефектом. На разрезе ниже имеется фиброзная ткань с узлом до 0,7 см. Микропрепарат: морфологическая картина рака Педжета и инфильтрирующей карциномы молочной железы тубулярного строения С2. В клетчатке 16 л/у - картина смешанной гиперплазии. Отдельно отправлено 2 сигнальных лимфоузла, в одном имеется картина субтотального метастатического поражения С2, без прорастания капсулы. Во втором лимфоузле - смешанная гиперплазия. Таким образом, было удалено 18 лимфоузлов. В апреле 2015 года врачебный консилиум принял решение: учитывая гистологическое заключение, объем хирургического вмешательства, стадию онкологического процесса, вопрос о назначении адъювантного системного лечения будет решен после заключения ИГХ-исследования. Проведение Дистанционной Гамма-Терапии не показано. ИГХ - ПР(-), ЭР(-), Нег-2пеи- 3+, К1-67 - 40%. В дальнейшем проведены 5 курсов адъювантной терапии паклитак-селом и таргентная терапия Герцептином.
При контрольном КТ-исследовании в июле 2015 года выявлено прогрессирование заболевания в виде кан-цероматоза обоих легких. Учитывая прогрессирование основного заболевания на фоне адьювантного лечения (МХТ (Паклитаксел) + ТТ (Герцептин)), рекомендована смена схемы химиотерапии: Халавен 1,4/м2 1,8 день + продолжить ТТ Герцептином. Оценка динамики через 2 курса. Проведено 10 курсов терапии Халавеном и тар-гентная терапия Герцептином.
10.07.15 г. начат 1-й курс химиотерапии по схеме: Халавен 2,8 мг в/в 1,8 день + Герцептин. После 3-х курсов лекарственной терапии, на контрольном КТ-органов грудной клетки в сентябре 2015 года проявлений заболеваний не отмечено.
16.09.15 г. КТ-ОГП, КТ-ОБП, ОМТ. Данных за проявление заболевания нет. К январю 2016 пациентке проведено 10 курсов терапии Халавеном и таргент-ной терапии Герцептином. По данным лабораторно-
инструментальных данных (ПЭТ-КТ) проявлений заболевания нет. Пациентке планируется продолжение терапии до прогрессирования.
Клиническое применение Халавена (эрибулин) существенно расширяет возможности лечения пациенток, страдающих метастатическим раком молочной железы.
Литература
1. Плавинский С.Л., Шабалкин П.И. Клинико-эконо-мический анализ применения противоопухолевого лекарственного препарата эрибулин (Халавен®) для лечения больных с метастатическим раком молочной железы // Сибирский онкологический журнал. - 2014. - №5. - С. 17-23.
2. Cortes J., O'Shaughnessy J., Loesch D., et al. Eribulin monotherapy versus treatment of physician's choice in patients with metastatic breast cancer (EMBRACE): a phase 3 open-label randomised study // Lancet. -2011. - Vol. 377 (9769). - P. 914-923. doi: 10.1016/ S0140-6736(11)60070-6.
3. Greenhalgh J., Bagust A., Boland A. et al. Eribulin
for the treatment of advanced or metastatic breast cancer: A Single Technology Appraisal. - Liverpool: The University of Liverpool, 2011. - 89 p.
4. Preston J.N., Trivedi M.V. Eribulin: a novel cytotoxic chemotherapy agent // Ann. Pharmacother. - 2012. -Vol. 46, №6. - P. 802-811. doi: 10.1345/ aph.1Q636.
5. Perou C.M. Molecular stratification of triple-negative breast cancers // Oncologist. - 2011. - 16 (Suppl 1). -P. 61-70.
6. Baser O., Wei W., Xie L., et al. Retrospective study of patients with metastatic triple-negative breast cancer: survival, health care utilization, and cost // Commun. Oncol. - 2012. - 9. - P. 8-14.
7. Wilks S., Puhalla S., O'Shaughnessy J., et al. Phase 2, Multicenter, Single-Arm Study of Eribulin Mesylate With Trastuzumab as First-Line Therapy for Locally Recurrent or Metastatic HER2-Positive Breast Cancer // Clinical Breast Cancer. - 2014. - Vol. 14, №6. -P. 405-12 a.
8. Инструкция по медицинскому применению препарата Халавен (РУ ЛП-001782 от 24.07.2012 (с изменениями от 15.06.16г.))
