CC BY
5
Трансплантация биомедицинского клеточного продукта на основе мезенхимальных стволовых клеток жировой ткани в область потенциального формирования рубца на матке
Михалевич С.И.1, Креер С.А.1, Полешко А.Г.2, Василевич И.Б.2, Волотовский И.Д.2
1Белорусская медицинская академия последипломного образования, Минск
2Институт биофизики и клеточной инженерии Национальной академии наук Беларуси, Минск
Mikhalevich S.I.1, Kreyer S.A.1, Poleshko A.G.2, Vasilevich IB.2, Volotovskyr I.D.2
Belarusian Medical Academy of Post-Graduate Education, Minsk 2Institute of Biophysics and Cell Engineering of the National Academy of Sciences of Belarus, Minsk
Transplantation of biomedical cell product based on mesenchymal stem cells of adipose tissue into the area of potential scar formation on the uterus
Резюме. В современном мире практикующих врачей-акушеров-гинекологов значительно возрос интерес к проблеме рубца на матке (РМ) после кесарева сечения (КС). Физиологическая регенерация тканей матки продолжается длительное время и может проходить не в полном объеме: с образованием истмоцеле (сформированное углубление в виде ниши, которое образовывается в РМ после оперативного вмешательства), несостоятельности РМ, что приводит к повышению вероятности невынашивания беременности, нарушению прикрепления плаценты к стенке матки, плацентарной недостаточности, угрозе разрыва матки во время последующей беременности. В связи с этим актуальным является разработка новых протоколов лечения и профилактики РМ. Представлены обзор литературы о современных представлениях по данной проблеме, клинический случай с описанием лечения пациентки с послеоперационным РМ с использованием биомедицинского клеточного продукта на основе мезенхимальных стволовых клеток. Описаны особенности ведения беременности данной пациентки, которые привели к успешному исходу с последующей интраоперационной клеточной терапией, а также результаты наблюдения за пациенткой в течение года после клеточной терапии.
Ключевые слова: несостоятельность рубца на матке, клеточная терапия, мезенхимальные стволовые клетки жировой ткани.
Медицинские новости. — 2022. — №9. — С. 29-32. Summary. In the modern world, practicing obstetricians and gynecologists have significantly increased interest in the problem of scarring on the uterus (SU) after cesarean section (CS). Physiological regeneration of uterine tissues continues for a long time and may not take place in full: with the formation of an isthmocele (a formed recess in the form of a niche that forms in the SU after surgery), the failure of SU, which leads to an increase in the likelihood of miscarriage, violation of the attachment of the placenta to the uterine wall, placental insufficiency, the threat of rupture of the uterus during subsequent pregnancy. In this regard, the development of new protocols for the treatment and prevention of SU is relevant. The article presents a review of the literature on current views on this problem, a clinical case describing the treatment of a patient wtth a postoperative uterine scar using a biomedical cell product based on mesenchymal stem cells, describes the features of pregnancy management of this patient, which led to a successful outcome with subsequent intraoperative cell therapy, as well as the results follow-up of the patient for a year after cell therapy.
Keywords: uterine scar failure, cell therapy, adipose tissue mesenchymal stem cells. Meditsinskie novosti. - 2022. - N9. - P. 29-32.
В современной гинекологии особое внимание уделяется проблеме рубца на матке (РМ) после кесарева сечения (КС). В связи с расширением перечня показаний к КС, так и с повышением числа первородящих пациенток позднего репродуктивного возраста изменяется акушерская тактика в сторону значительного увеличения частоты оперативного родоразрешения. Согласно рекомендациям Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), частота КС не должна превышать 5-10%, однако анализ данного показателя в 190 странах мира демонстрирует высокую распространенность этой акушерской операции (более 20%) [22]. Так, по данным отчетных докладов руководителей акушерско-гинекологической службы, в Республике Беларусь за 2020 год этот показатель
составлял 31,2%, за 2021 год - 32,2% [5]. В современной репродуктологии решаются вопросы, связанные с вынашиванием беременности у женщин с тяжелой экс-трагенитальной и генитальной патологией, при которой отсутствует возможность как естественного зачатия, так и родов через естественные родовые пути, то есть когда оперативного родоразрешения никак невозможно избежать. При этом процессы регенерации тканей матки необходимо оптимизировать таким образом, чтобы РМ после оперативного родоразрешения был полноценным.
Формирование РМ необходимо рассматривать в соответствии с современной концепцией регенерации ран. Раневой и репаративный процессы представляют собой комплекс поэтапных местных реакций, которые можно неза-
висимо от локализации раны разделить на три стадии: воспаление, репарация и ремоделирование. Под ремоделировани-ем понимается не только реорганизация рубца, но и морфофункциональное восстановление поврежденных тканей [15]. После раневого повреждения образование РМ сопровождается сложными многокомпонентными взаимодействиями между клетками: лимфоцитами, макрофагами, тучными клетками и фибробла-стами. При этом межклеточная коммуникация осуществляется посредством биологически активных молекул, в том числе различных факторов роста (тром-боцитарный, васкулоэндотелиальный, эпидермальный, трансформирующий фактор роста р, фактор роста, основной фактор роста фибробластов), цитокинов и др. [25]. Показано, что в репаративных
процессах соединительной ткани и склерогенезе основную роль играют макрофаги, фибробласты и коллаген, который последние синтезируют. В основе физиологической репарации любой ткани лежит ангиогенез, результатом которого является восстановление трофики тканей, способствующее заживлению раны [10].
Естественное восстановление тканей матки продолжается длительное время и может проходить не в полном объеме: с образованием истмоцеле (сформированное углубление в виде ниши, которое образовывается в РМ после оперативного вмешательства), несостоятельности РМ, что приводит к повышению вероятности невынашивания беременности, нарушению прикрепления плаценты к стенке матки, плацентарной недостаточности, угрозе разрыва матки во время последующей беременности [6]. На процесс репарации шва на матке после КС оказывает влияние большое число факторов, к которым относятся наличие экстрагенитальных и гинекологических заболеваний (в первую очередь хронических воспалительных заболеваний), течение беременности, продолжительность родов, техника выполнения КС, продолжительность операции, величина кровопотери и адекватность ее восполнения, непосредственное течение послеоперационного периода, характер воспаления, которые определяются многими факторами, в том числе способом рассечения и восстановления стенки матки и видом шовного материала. Считается, что основными причинами, приводящими к развитию несостоятельного РМ, служат послеоперационные гнойно-септические осложнения в раннем послеоперационном периоде, прерывание беременности либо внутриматочные вмешательства в течение первого года после КС [2, 4, 16].
В современной литературе можно встретить следующие термины: «несостоятельность РМ», «ниша», «истмоцеле», «неполноценный РМ», «дефект рубца после КС», «истончение послеоперационного рубца», «маточно-перитонеальная фистула». Проведенный анализ Международной классификации болезней (МКБ) 10-го пересмотра показывает, что для описания указанных патологий подходят следующие коды, которые полностью соответствуют рассматриваемой проблеме в период беременности, родов, послеродовом периоде:
- О34.2 - послеоперационный РМ, требующий предоставления медицинской помощи матери (РМ), используется
только во время беременности (в I триместре - рассматривается рубец, во II и III - нижний сегмент матки);
- О71 - другие акушерские травмы:
071.0 - разрыв матки до начала родов,
071.1 - разрыв матки во время родов;
- 086 - другие послеродовые инфекции: 086.0 - инфекция хирургической акушерской раны, 090 - осложнения в послеродовом периоде, не классифицированные в других рубриках, 090.0 - расхождение швов после КС;
- N99.8 - другие нарушения мочеполовой системы после медицинских процедур. Подходит для характеристики состояния рубца вне беременности [7].
Согласно действующему клиническому протоколу «Медицинское наблюдение и оказание медицинской помощи женщинам в акушерстве и гинекологии» (утвержден постановлением Министерства здравоохранения Республики Беларусь от 19.02.2018 №17), ультразвуковыми признаками несостоятельности РМ являются истончение области предполагаемого рубца менее 3 мм, неоднородность структуры тканей нижнего сегмента в виде гиперэхогенных включений, кратерообразное истончение рубца и резкое истончение нижнего сегмента матки в области предполагаемого рубца, плацентация непосредственно в области РМ [12]. Клинически истмоцеле у пациенток может протекать как бессимптомно, так и с постменструальными кровянистыми выделениями из половых путей (15,2 -82,0%), дисменореей, гиперменореей (12-38%), болями внизу живота (4,5 -11,0%), вторичным бесплодием (4-19%). В свою очередь, данные симптомы существенно снижают качество жизни пациенток [3, 11,19, 20].
0течественными и зарубежными учеными проводились исследования для поиска новых технологий и методик лечения и медицинской профилактики несостоятельности РМ на доклиническом и клиническом уровнях. И.В. Телегиной проведено исследование, в котором показано, что выполнение первой операции КС с началом родовой деятельности позволяет повышать частоту формирования более морфологически полноценного РМ на матке [14]. Т.А. Перепеловой определены клинико-морфологические критерии несостоятельности РМ после КС и на основании экспериментального исследования изучены морфологические изменения миомет-рия при подбрюшинном укреплении шва современными сетчатыми эндопротезами. Выявлено, что лучшей биосовместимостью обладает частично рассасывающийся эн-допротез «Proflex», однако низкая способ-
Обмен опытом [
ность к растяжению и изменению формы ограничивает его использование [13]. Е.Ф. Филипповым и соавт. представлен опыт использования трансвагинального экстраперитонеального доступа в хирургическом лечении несостоятельности РМ после КС [17]. Д.В. Брюниным и соавт. представлена лапароскопическая коррекция несостоятельности РМ после КС у 12 пациенток репродуктивного возраста, которые планировали очередную беременность и имели клинические симптомы, значительно ухудшающие качество жизни. Трехэтапная реконструктивно-пластическая хирургическая программа с лапароскопическим доступом при несостоятельности РМ способствовала улучшению качества жизни у всех обследуемых, наступлению беременности и родов у 41,6% пациенток [1].
В соответствии с современными представлениями в физиологической регенерации тканей взрослого организма и их репарации в случае повреждения принимают участие низкодифференцированные клетки-предшественницы, в том числе мультипотентные резидентные стволовые клетки благодаря их высокой паракринной активности, экспрессией большого количества биологически активных веществ. Учитывая низкую эффективность применяемых методик лечения РМ, особый интерес вызывает возможность коррекции несостоятельного РМ путем клеточной терапии с использованием культивированных мезенхимальных стволовых клеток (МСК) [18, 21, 23, 24]. Стоит отметить, что проведенные нами доклинические исследования показали, что введение МСК жировой ткани (ЖТ) кроликам в область формирования потенциального РМ при его моделировании приводило к ускорению сроков регенерации тканей по сравнению с экспериментальными животными с моделью РМ, но без введения МСК, достигая эффективных показателей восстановления тканей органа с формированием полноценного РМ [8, 9]. В данной статье представлен клинический случай, который интересен в плане возможностей формирования полноценного РМ благодаря трансплантации МСК ЖТ в область потенциального формирования РМ.
Клинический случай
Пациентка К., 29 лет на момент обращения. Из анамнеза: перенесенные заболевания: простудные заболевания, ветряная оспа, краснуха, уреаплазмоз, хламидиоз. Наследственный анамнез не отягощен. Черепно-мозговых травм не было. Трансфузиологический, аллер-гологический, онкологический анамнезы
не отягощены. Операции: КС в 2016 году, без осложнений. Менструации с 14 лет, по 5-6 дней, через 28-30 дней, умеренные, безболезненные. Регулярная половая жизнь с 19 лет. Количество беременностей - 3. В 2016 году родила ребенка путем операции КС в связи со слабостью родовой деятельности, не поддающейся медикаментозной коррекции. В 2019 году - преждевременные роды в сроке 34 недели беременности, антенатальная гибель плода (неиммунная водянка плода). В 2020 году спонтанно наступила беременность, в связи с чем пациентка поставлена на учет по беременности в сроке 11 -12 недель. Беременная наблюдалась в группе риска по невынашиванию, хронической фетоплацентарной недостаточностью, внутриутробному инфицированию, гестозу, кровотечению, тромбоэмболическим осложнения. Индивидуальный план ведения беременности согласован сотрудниками кафедры репродуктивного здоровья и медицинской генетики Белорусской медицинской академии последипломного образования, заведующими отделениями Республиканского научно-практического центра (РНПЦ) «Мать и дитя». Рекомендовано: ультразвуковое исследование (УЗИ) брюшной полости, сердца, щитовидной железы, электрокардиография, контроль РМ в декретированные сроки. Размеры таза - 24x29x23x20 см. ИМТ -30,9. Артериальное давление в пределах 110/70-120/80 мм рт. ст.
Терапевт 08.10.2020 - терапевтически здорова, 05.02.2021 - анемия беременности легкой степени. Оториноларинголог (07.10.2020) - здорова. Офтальмолог (07.10.2020) - здорова. Эндокринолог (07.10.2020) - НЖО 1-й степени. Стоматолог (07.10.2020) - полость рта санирована. 1ема-толог (28.09.2020) - заболевания системы крови нет.
Клинико-лабораторные обследования: глюкоза - 5,0 ммоль/л (17.09.2020), 4,0 ммоль/л (26.01.2020); тиреотропный гормон - 0,01 мЕД, антитела к тиреоидной пероксидазе - 2,7 МЕ/л. Коагулограм-ма (17.09.2020): фибриноген - 6,13 г/л, Д-димеры - 621 нг/мл, протромбиновый индекс - 0,97, группа крови - А(11)резус-положительная. Анализ на токсоплазмоз (08.10.2020) - отрицательный.
Обследована на вирус иммунодефицита человека, гепатиты В, С при постановке на учет по беременности и в 30 недель, результаты отрицательные. Обследована на сифилис трижды за беременность в декретированные сроки, результаты отрицательные.
Анализ на цитомегаловирус (15.10.2020): иммуноглобулины G - 1,33 Ед/мл. Анализ на краснуху (15.10.2020) - иммуноглобулины G - 0,1 Ед/мл.
Биохимический анализ крови (БАК) 17.09.2020: С-реактивный белок (СРБ) -12,0; ферритин - 60.
Анализы мочи (ОАМ) в течение беременности в норме.
Общий анализ крови (ОАК) 17.09.2020: гемоглобин - 131 г/л, тромбоциты -311 х109/л; 26.01.2021: гемоглобин - 109 г/л, тромбоциты - 289х109/л.
Анализы мазков на флору в женской консультации на протяжении всей беременности в норме, за исключением 26.01.2021 - лейкоциты - 25-30 в поле зрения, онкоцитология из шейки матки -без особенностей.
Обследована на инфекции, передающиеся половым путем, 21.09.2020 - отрицательно. Бактериальные посевы из церви-кального канала (20.09.2020) - роста нет.
УЗИ плода I триместр: беременность 12 недель и 4 дня, без патологии. Пациентке назначена ацетилсалициловая кислота 75 мг в сутки 1 раз вдень с 12-й по 36-ю неделю беременности, препараты магния 300 мг в сутки курсами по 2 недели, препараты кальция 1,5 г в сутки курсами по 2 недели.
УЗИ плода II триместр в 21 недель -без патологии. В период с 25.11.2020 по 10.12.2020 находилась на стационарном лечении в РНПЦ «Мать и дитя» с диагнозом «Беременность 21 -22 недели беременности; угрожающий выкидыш; ОАА (оперированная матка, антенатальная гибель плода в 34 недели в анамнезе); несостоятельность РМ; анемия легкой степени, носитель золотистого стафилококка (санирована); кольпит». По данным УЗИ, толщина РМ - 2,6 мм. Пациентку беспокоили тянущие боли внизу живота, кровянистых выделений не было. Проведена терапия, направленная на пролонгирование беременности, антибактериальная терапия препаратом цефотаксим, антиагрегантная терапия -аспикард 75 мг в сутки, санация влагалища свечами румизол, антианемическая терапия препаратом ферромед 100 мг -1 таблетка 2 раза в день ежедневно.
С информированного добровольного согласия 09.12.2020 у данной пациентки на 21-22-й недели беременности в РНПЦ «Мать и дитя» проведена эксплантация жировой ткани передней брюшной стенки для получения аутологичных МСК ЖТ с целью их последующего культивирования, изготовления биомедицинского клеточного продукта (БМКП) на их основе
и закладки на криохранение клеточной биомассы. Хирургическое вмешательство по взятию ЖТ проводилось под местной анестезией из разреза 1,5 см в области предполагаемого разреза при кесаревом сечении по Пфанненштилю путем эксплантации (липэктомии) участка подкожной жировой клетчатки (2-5 г) в условиях операционной с соблюдением всех правил антисептики. Биоматериал доставлен при специальном температурном режиме в стерильной транспортировочной среде в лабораторию Института биофизики и клеточной инженерии Национальной академии наук Беларуси для приготовления БМКП (БМКП-7.103082/2012) на основе МСК (TYBY 100217351.004-2014). В стерильных условиях методом ферментативной обработки 0,2% раствором коллагеназы 2-го типа из биопсийного материала ЖТ пациентки были выделены, охарактеризованы на жизнеспособность и соответствие общепринятому иммуно-фенотипу (CD297CD447CD907CD1057 CD347CD45-) МСК, которые подвергали дальнейшей экспансии в культуре клеток. МСК культивировали в инкубаторе при 37 °С, в атмосфере 100% влажности, при постоянном давлении, с 5% содержанием СО2. Полную смену ростовой среды (питательная среда а-МЕМ, содержащая 10% аутологич-ной сыворотки пациента, 2 мМ 1-глютамина, 0,01 мл базового раствора комплексного антибиотика - антимикотика) осуществляли каждые 72 часа. После образования монослоя клетки субпассировали через каждые 8-10 дней. Для этого монослой промывали фосфатным буфером, обрабатывали 0,25% раствором трипсин-ЭДТА в течение 1-3 минут при 37 °С. При пассировании использовали посевную дозу клеток 5-7 тыс. на 1 см2 площади культурального пластикового флакона.
Учитывая толщину РМ по данным УЗИ, данные анамнеза (оперированная матка, антенатальная гибель плода в 34 недели беременности), пациентке предложена плановая госпитализация в 37-38 недель беременности для оперативного родораз-решения путем операции КС с иссечением старого рубца и интраоперационной трансплантацией БМКП на основе аутологичных МСК ЖТ с ее информированного добровольного согласия.
С 14.01.2021 по 21.01.2021 пациентка находилась на стационарном лечении в РНПЦ «Мать и дитя» с диагнозом «Беременность 29-30 недели беременности. Угрожающие преждевременные роды. ОАА (оперированная матка, ан-
Обмен опытом |
тенатальная гибель плода в 34 недели в анамнезе). Несостоятельность РМ». Пациентку беспокоили незначительные периодические тянущие боли внизу живота, без кровянистых выделений из половых путей. Беременная обследована в полном объеме. Выполнено УЗИ плода (18.01.2021): беременность 29 недель и 3 дня, маточно-плацентарный кровоток (МППК) не нарушен, толщина стенки матки в области послеоперационного рубца - 2,0 мм. Пациентке проведена терапия, направленная на пролонгирование беременности. Учитывая толщину РМ по данным УЗИ, данные анамнеза (оперированная матка, антенатальная гибель плода в 34 недели беременности), пациентке рекомендованы плановая госпитализация в 37-38 недель беременности, аспирин-кардио - 100 мг ежедневно до
36 недель, магнерот - 2 таблетки 2 раза в день курсами по 2 недели, кальций ДЗ-никомед - 1000 мг в сутки курсами.
15.03.2021 пациентка поступила для планового оперативного родоразреше-ния путем операции КС в РНПЦ «Мать и дитя» в 37-38 недель. Выполнено УЗИ плода (15.03.2021): беременность 37 недель и 3 дня, МППК не нарушен, толщина стенки матки в области послеоперационного рубца - 1,8 мм. В плановом порядке 17.03.2022 выполнена лапаро-томия по Пфанненштилю с иссечением старого рубца. КС в нижнем сегменте поперечным разрезом. Проведена трансплантация БМКП на основе аутологичных МСК ЖТ. Выполнены все этапы операции до ушивания раны матки. Патологически сформированные ткани в области рубца подлежали иссечению. Рану на матке ушили двумя рядами узловых синтетических рассасывающихся нитей Полигликолидная нить А^ат^ (ПГА) мышечно-мышечных швов с расстоянием между швами не более 1 см. БМКП на основе культивированных аутологичных МСК общим объемом 1 мл распределили равными долями на 5 инъекций клеточного материала на глубину 2-4 мм в области 1 см2 раны (объем в одной точке инъекции - 0,2 мл). Терапевтическая доза составила 20 млн клеток в 1 мл БМКП. Далее выполнили перитонизацию и последующие этапы операции КС. Родился живой, доношенный мальчик, массой тела 3180 г ростом 51 см с оценкой по шкале Апгар 8/8 баллов, закричал сразу. Продолжительность операции -
37 минут. Кровопотеря составила 700 мл. Послеоперационный период протекал без осложнений. Лактация сохранена.
В послеоперационном периоде назначен цефотаксим по лечебной схеме.
ОАМ (22.03.2021): удельный вес -1012, глюкоза, белок - отрицательные, лейкоциты - 2-3, эпителий плоский - 1-2. ОАК (22.03.2021): гемоглобин - 107 г/л, тромбоциты - 302х 109/л, лейкоциты - 5,48х 109/л, СОЭ - 26 мм/ч. БАК (22.03.2021): белок -64 г/л, глюкоза - 4,4 ммоль/л, мочевина - 2,3 ммоль/л, АСТ - 25 Е/л, АЛТ -18 Е/л, СРБ - 31,4 мг/л. Коагулограмма (22.03.2021): АЧТВ - 27,4 с, ПВ - 12,5 с, ТВ - 17,7 с, фибриноген - 5,5 г/л.
После операции выполнялись контрольные УЗИ экспертного класса на аппарате DC-70 X-Insight (МЫгеу, Китай). УЗИ ОМТ (22.03.2021): матка -104 х68х108 мм; полость матки не расширена; рубец без особенностей; передняя брюшная стенка без особенностей. УЗИ ОМТ (23.04.2021): матка - 55*41 *56 мм, положение кпереди, структура стенок без особенностей, толщина стенки послеоперационного рубца матки - 7 мм, правый яичник - 27х21х21 мм, с фолликулами до 6 мм, левый яичник -25*24*21 мм, без особенностей. УЗИ ОМТ (15.06.2021): матка - 46*34*47 мм, положение кпереди, структура стенок без особенностей, толщина стенки послеоперационного рубца матки - 4,6 мм, правый яичник - 31 *17 *20 мм, с фолликулами до 7 мм, левый яичник - 23х22х21 мм, без особенностей. УЗИ ОМТ (01.10.2021): матка - 49*36*49 мм, положение кпереди, структура стенок без особенностей, толщина стенки послеоперационного рубца матки - 5,9 мм, правый яичник - 33*21 *25 мм, с фолликулами до 7 мм, левый яичник -25х22х20 мм, с фолликулами до 6 мм. УЗИ ОМТ (16.05.2022): матка - 49*39*55 мм, положение кпереди, структура стенок без особенностей, толщина стенки послеоперационного рубца матки - 4,6 мм, правый яичник - 30*17 *23 мм, с фолликулами до 6 мм, левый яичник - 28*19 *21 мм, с фолликулами до 6 мм.
Через год после клеточной терапии пациентка жалоб не предъявляет, объективный статус и влагалищный осмотр без особенностей.
Заключение
В настоящее время для коррекции РМ существует несколько методов лечения и профилактики, одним из перспективных методов лечения и медицинской профилактики несостоятельности РМ является трансплантация БМКП на основе аутологичных МСК ЖТ в область потенциального формирования РМ. Данный метод обеспечивает формирование полноценного РМ, что подтверждают
доклинические испытания и клинические исследования. Контрольное УЗИ экспертного класса через 3, 6, 12 месяцев после реконструкции позволяют адекватно оценить результат оперативного лечения в сочетании с клеточной терапией, что и продемонстрировано на примере описанного клинического случая.
Л И Т Е Р А Т У Р А
1. Брюнин Д.В. // Aрхив акушерства и гинекологии им. В.Ф. Снегирева. - 2018. - №5 (3). - С.148-153.
2. Габидуллина Р.И. // Казанский мед. журнал. -2002. - №6. - С.424-429.
3. Глухов Е.Ю. // Российский вестник акушера-гинеколога. - 2014. - №14 (1). - С.10-18.
4. Залесный AB. // Молодой ученый. - 2011. -№2 (3). - С.72-167.
5. Итоги работы акушерско-гинекологической службы в Республике Беларусь за 2021 год -Минск, 2022.
6. Мартынов СА, Aдамян Л.В. // Гинекология. -2020. - №5. - С.70-75.
7. Международная классификация болезней 10-го пересмотра [Электронный ресурс]. - Режим доступа: http://www.Mcb-10.com. - Дата доступа: 27.06.2022.
8. Михалевич С.И., Креер СА, Полешко A.H [и др.] // Медицинские новости. - 2021. - №6. - С.77-80.
9. Михалевич С.И., Креер СА, Полешко A.H [и др.] // Медицинские новости. - 2021. - №12. - С.77-80.
10. Мяделец О.Д. Основы цитологии, эмбриологии и общей гистологии. - Н. Новгород, 2002. - 367 с.
11. Ножницева О.Н. // Журнал акушерства и женских болезней. - 2020. - №1. - С.57-61.
12. Об утверждении клинического протокола «Медицинское наблюдение и оказание медицинской помощи женщинам в акушерстве и гинекологии» [Электронный ресурс]: постановление Министерства здравоохранения Респ. Беларусь, 19.02.2018 №17. - Режим доступа: http://minzdrav.gov.by. -Дата доступа: 27.06.2022.
13. Перепелова ТА // Aкушерство. Гинекология. Репродукция. - 2016. - Т.10, №1. - С.111-118.
14. Телегина И.В. // Журнал акушерства и женских болезней. - 2013. - LLXII, вып.4. - С.61-65.
15. Телегина И.В., Нежданов И.Г. // Мед. вестник Северного Кавказа. - 2013. - №2. - С.89-92.
17. Филиппов Е.Ф. // Кубанский научный мед. вестник. - 2018. - №25 (1). - С.40-45.
16. Фаткуллин И.Ф. // Российский вестник акушера-гинеколога. - 2001. - №1. - С.5-83.
18. Эндогенный потенциал стволовых клеток. Наука и инновации. - 2018. - №11 (189). - С.65-78.
19. Donnez O. // Fertil Steril. - 2017. - N107. -Р.96-289.
20. Gubbini G. // J. Minim. Invasiv. Gynecol. -2011. - N18. - Р.7-234.
21. Minteer D.M., Marra K.G., Rubin J.P. // Clinics Plastic Surgery. - 2015. - Vol.42, N2. - Р.169-179.
22. Robson S.J. // Med. J. Aust. - 2017. - N5. -Р.186-206.
23. Shin L., Peterson D. A. // Stem Cells Translational Med. - 2013. - Vol.2, N1. - Р.33-42.
24. Tsai S. J., Ding Y W., Shih M. C. // J. Clin. Periodontol. - 2020. - Vol.47, N9. - Р.108-120.
25. Winkler M. // Obstet. Gynecol. - 2000. - N3. -P.336-366.
Поступила 22.04.2022г.
