CC BY
14
винита (Р < 0,02), а также относительный вес гипофиза (Р < 0,01) и надпочечников (Р< <0,05) при внутрибрюшинном введении хлористого калия.
При действии сильвинита, в составе которого преобладают натрий и хлориды, повышение функциональной активности гипофизарно-адреналовой системы наступает, очевидно, прежде всего из-за стимуляции деятельности гипофиза. Вслед за этим усиливается функция коры надпочечников. Об этом, кроме повышения содержания АК, свидетельствует изменение относительного веса тимуса, так как увеличение или уменьшение весового коэффициента этой железы наступает при гиперфункции гипофиза. Нельзя также не отметить, что хлорид калия стимулирует выработку альдостерона корой надпочечников. Поступление в кровь этого гормона в свою очередь усиливает активность гипофиза.
Таким образом, можно считать, что введение сильвинита и хлорида калия подопытным животным, вызывая увеличение количества ионов калия и натрия в организме, приводит к изменению активности гипофизарно-адреналовой системы. Поэтому следует полагать, что изучение функционального состояния этой системы при периодических медицинских осмотрах рабочих калийных предприятий может оказаться небесполезным.
Отмеченная нами реакция со стороны желез внутренней секреции в ответ на введение калийных соединений может рассматриваться как одно из проявлений общего адаптационного синдрома (Selye) при неблагоприятных воздействиях.
Выводы
• ' 1. Содержание АК в надпочечниках снижается, а их относительный вес увеличивается при внутрибрюшинном и ингаляционном введении крысам сильвинита и хлорида калия технического в больших концентрациях, что может расцениваться как адаптационная реакция на интоксикацию.
2. Изменение содержания АК в тимусе и гипофизе, а также относительного веса этих желез свидетельствует об их участии в реакции гипофизарно-адреналовой системы при введении сильвинита и хлористого калия.
ЛИТЕРАТУРА. Бирюкова Р. Н. К вопросу о вычислении среднего квадратичного отклонения по размаху (амплитуде). — «Гиг. и сан.», 1962, № 7, с. 43— 46. — Климов А. И. Определение аскорбиновой кислоты в надпочечниках. — В кн.: Асатиани B.C. Методы биохимических исследований. М., 1956, с. 367—369. — Петрович Ю. А., Дмитриева Е. П., Рутгейзер А. С. Влияние света на вес желез внутренней секреции кроликов в различные сезоны года. — «Бюлл. экспер. биол.», 1953, № 11, с. 61—64. —С h е 1 о р i n Н. е. a. Some interrelation between ascorbis acid and adrenocortical bunction. — «Wld Rev. Nutr. Diet.», 1966, v. 6, p. 165—168. — К e r -s ten W. e. a. Stoffwechsel der Nebenmierenringe und Biosinthese der Corticoide. IX. Mitteilung Weitere Beitrag Zum Mechanismus der Ascorbinsäurewirkung. — «Biochem. Z.», 1955, Bd. 327, S. 284—291. — Schapiro S. Ascorbic acid and corticosterone conan-tration of innervated and denervated adrenal glands. — «Endocrinology», 1963, v. 72, p. 836—837. —Slasher M. Fate of adrenal ascorbic acid: relatioship to corticosteroid secretion. — Ibid., 1957, v. 61, p. 98—105.—Selye H. The Story of the adaptation syndrome. Montreal, 1952.
Поступила 5/XI 1974 г.
УДК 613.632.4+615.917:547.551.2
Канд. мед. наук В. А. Володченко
ТОКСИКОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ДИФЕНИЛАМИНА И НЕКОТОРЫХ ЕГО ДЕРИВАТОВ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ХИМИЧЕСКОЙ СТРУКТУРЫ
Научно-исследовательский институт гигиены труда и профзаболеваний, Харьков
Дифениламин (ДФА) и его дериваты — параоксидифениламин (ПОДФА) и динитро-пароксидифениламин (ДНПОДФА) широко используются как эффективные антиокси-данты в производстве каучука и резины, стабилизаторы полиамидных и полиуретановых смол, полупродукты в органическом синтезе. В процессе получения ДФА и ПОДФА в условиях производства возможно попадание этих веществ на кожу и поступление их в организм работающих ингаляционным путем в связи с тем, что многие операции выполняются вручную и воздух рабочей зоны постоянно загрязняется пылью ДФА и ПОДФА в концентрациях, колеблющихся соответственно в пределах 3,2—25,3 и 4—12 мг/м3. Отсутствие данных о биологических особенностях веществ не позволяет дать должную гигиеническую оценку этим фактам.
Из литературы известно, что окси, метокси — некоторые нитрооксидериваты ДФА способны оказывать политропное токсическое действие на экспериментальных животных при многократном поступлении в организм (В. А. Володченко; Л. В. Мельникова). Рабочие, контактирующие с ПОДФА, предъявляют ряд однотипных жалоб,
главным образом на головные боли, быструю утомляемость, тошноту и боли в подложечной области. При объективном обследовании у них наблюдаются снижение содержания гемоглобина и эритроцитов, ретикулоцитоз, метгемоглобинемия (В. А. Володченко).
Предметом нашего экспериментального исследования являлись 3 малоизученных в токсикологическом отношении представителя вторичных аминов—ДФА, ДНПОДФА и ПОДФА, основу которых составляет дифениламин. По агрегатному состоянию—это кристаллические тела, обладающие слабым ароматическим запахом, с молекулярным весом выше 169, не растворимые в воде и растворимые избирательно в отдельных органических растворителях, с температурой плавления от 70 до 155° (см. таблицу).
На 230 крысах, 180 мышах и 27 кроликах в условиях острого и по-дострого опытов (при введении всех веществ per os) проведено экспериментальное сравнительное изучение биологических особенностей 3 указанных соединений с учетом закономерностей, обусловленных различием в их химической структуре. В качестве критериев был избран комплекс методов, позволяющих установить доступные для твердых веществ параметры токсикометрии, выявить их влияние на кровь, окислительно-восстановительный баланс организма, общие трофические процессы, функции нервной системы, печени и почек.
Помимо того, в специальных сериях опытов изучены ирритативные свойства веществ по отношению к коже и слизистой оболочке глаз, способность проникать через неповрежденную кожу и оказывать кожиорезорбтивное действие.
LD50 позволяют отнести ДФА и его дериваты к разряду малотоксичных соединений (С. Д. Заугольников и соавт.). Однако производные параметры токсикометрии, вычисленные на их основе, показали, что ДФА и ПОДФА представляют определенную опасность в отношении развития острого отравления, так как соответствующие коэффициенты превышают 0,1.
Проводя сравнительную оценку веществ, мы нашли, что по степени учитываемых эффектов ДФА и его оксипроизводное (ПОДФА) равноценны и значительно превосходят по критерию острой токсичности динитро-производное ДФА (ДНПОДФА), LD50 которого удалось установить лишь при его внутрибрюшинном введении крысам. Гибель животных в основном наступала на 1-е сутки; наиболее »характерным в клинике острого отравления ДФА и ПОДФА было поражение центральной нервной системы, протекавшее на фоне выраженного цианоза ушей, лап. хвоста и видимых слизистых оболочек.
<
=i
ы 0,25 0,28
ОТ 1,36 1,14
ь S о Ьй 4,4 2,0 Не установлен
(JH/J я) »»СП со г- . тс" 1
'и X и в О 3.2 (2,8+3,8) 3.3 (2,8+3,8) При введении per os1 установить не удалось
(JM/J я) "СП со — ci ei
BIB -IDhDcd "10 id nn «d 0 0031 0,126
BDHiahDcd li»/J") О сч 1 1
4 с a I £ в градусах ■ч- о -ч-in С- 00
1 1 1
* T3 3 1 1 м
ЭЭЯ иГШ -d В L'A H3 L'0\\' ст. 1р о СО 00 t«-— — еч
Эмпирическая формула К} I = с? to to 5 8 о: (J « -r IX"« Z Z Z of 3? зТ «О <D <D и и и
Структурная формула о о ООО 6 O D"
о ш н U V V а ДФА ПОДФА 2,4-ДНПОДФА
Через 2—7 ч после внутрижелудочного введения ДФА и ПОДФА в дозе 1/, LDW в крови крыс появлялось до 7—15% MetHb и 0,5—0,7% SfHb. Максимум содержания MetHb зарегистрирован через 30—35 ч после введения, SfHb-емия нарастала медленнее. Параллельно резко снижалось содержание общего гемоглобина (до 8—9 г % при 11—13 г% в контроле; Р < 0,05) и оксигемоглобина (до 8,5%), нарастало содержание телец Гейнца <ДО 90% на 4-е сутки). Показатели красной крови нормализовались только к 10—14-м суткам. Все это позволяет полагать, что в случае острого отравления ДФА и ПОДФА механизм повреждающего действия заключается в развитии гемической гипоксии за счет появления в крови таких патологических дериватов гемоглобина, как Met и SfHb, с последующей дегенерацией гемоглобина в виде телец Гейнца (Magos и Sziza). Патогенетическую значимость метгемоглобинемии в механизме токсического действия этих веществ косвенно подтверждает тот факт, что ДНПОДФА, не вызывающий метгемоглобинемию в остром опыте, обладает гораздо более низкой токсической активностью по сравнению с ДФА и ПОДФА.
Исследования показали, что ДФА и его дериваты относятся к биологически активным химическим соединениям, вызывающим в определенных условиях острое и подострое отравление. Для клиник острого отравления (при попаданни per os) характерно поражение нервной системы, обусловленное, по-видимому, в случае воздействия ДФА и ПОДФА появлением в крови патологических дериватов гемоглобина и последующим развитием гемической гипоксии, к которой особенно чувствительны нервные клетки. При этом образуется следующий ряд токсичности: ДФА ^ ПОДФА > ДНПОДФА. Относительно низкая летучесть ДФА и его дериватов позволяет полагать, что возможность острого ингаляционного отравления ими весьма незначительна.
ДФА и ПОДФА имеют кумулятивные свойства, если судить по эффекту смертности. При этом соответствующие коэффициенты свидетельствуют о том, что ПОДФА обладает выраженной кумулятивной активностью, тогда как у ДФА она выражена в средней степени (Ю. С. Каган).
По характеру токсического действия ДФА и ПОДФА относятся к ядрам, поражающим в первую очередь красную кровь по типу гемолитической анемии регенераторного типа с появлением в крови таких патологических дериватов гемоглобина, как MetHb и SfHb, а также продуктов дезинтеграции гемоглобина — телец Гейнца. Более патогномо-ничным для токсического действия ДНПОДФА является поражение печени, в меньшей степени — почек.
Следовательно, изменение химической структуры ДФА сказывается существенным образом на токсичности. Так, если для его оксипроизводного (ПОДФА) свойствен в первую очередь гемотоксический эффект на всех уровнях воздействия, то введение 2 нитрогрупп в молекулу ПОДФА коренным образом меняет характер действия вещества — оно становится практически нетоксичным в остром опыте и проявляет тропность к паренхиматозным органам при многократном поступлении в организм.
ЛИТЕРАТУРА. Володченко В. А. Материалы к обоснованию предельно допустимой концентрации параоксидифениламина в воздухе рабочей зоны. — «Гиг. труда», 1969, № 7, с. 28—31. — Заугольников С. Д., Лойт О. А., И в а -ницкий А. М. Токсиколого-гигиеническая классификация веществ.—В кн.: Принципы и методы установления предельно допустимых концентраций вредных веществ в воздухе производственных помещений. Под ред. А. А. Летавета, И. В. Саноцкого. М., «Медицина», 1970, с. 76—83. — Каган Ю. С. Кумуляция, критерии и методы ее оценки прогнозирования хронических интоксикаций. — В кн.: Принципы и методы .установления предельно допустимых концентраций вредных веществ в воздухе производственных помещений. Под ред. А. А. Летавета, И. В. Саноцкого. М., «Медицина», 1970, с. 49— 65.—Мельникова Л. В. Токсикологическая характеристика нёкоторых производных дифениламина в зависимости от введения в его молекулу различных радикалов I—NHj-NOj-NHCH (CH3)2J. Автореф. дис. канд. Ярославль, 1970. — Magos L., Szi-z а М. Biding von Heinz körperchen und Hämoglobinveränderung. — «Acta haemat. (Basel)», 1959, v. 22, p. 51—57.
Поступила 8/1V 1974 г
