CC BY
132Лекци/ огляди
УДК 616.36:615.28+615.065:618.1
Токсические поражения печени у онкобольных при химиотерапии
И. Л. Кляритская, Е.В. Максимова
Крымский государственный медицинский университет им.С.И. Георгиевского,г. Симферополь
Ключевые слова: онкологические заболевания, химиотерапия, побочные эффекты, токсическое поражение печени
Проблема онкологических заболевании очень актуальна для современного общества.
По данным статистики, в Украине за последние десять лет количество больных возросло на 25%, общая численность населения сократилась на 4 млн. человек. Онкологическая заболеваемость стабильно возрастает на 2,6-3% в год, и рак продолжает «молодеть».
В Украине каждыи год обнаруживается более 160 тыс. новых случав злокачественных новообразовании, почти 100 тыс. жителеи умирают от рака, причем 35% умерших — лица трудоспособного возраста. Каждыи час регистрируется более 20 новых случаев заболевания, а 10 жителеи Украины умирают от рака. По расчетам специалистов, до 2020 года количество впервые заболевших раком в Украине превысит 200 тыс. в год [1].
В современнои терапии онкологических больных ведущее место занимает химиотерапия, которая представляет собои метод лечения злокачественных новообразовании с помощью цитотоксических (токсичных для клеток, угнетающих жизнедеятельность клеток) лекарственных веществ. В онкологии может применяться два вида химиотерапии: монохимиотерапия (лечение одним препаратом), полихимиотерапия (лечение несколькими препаратами одновременно и/или последовательно). В
клиническои практике чаще используется полихимиотерапия. Она может применяться в качестве единственного метода лечения или в комбинации с другими методами - хирургическим и лучевым. В случае комбинированного лечения химиотерапия может как предшествовать другим методам, так и завершать лечение.
Успехи современнои химиотерапии позволили добиться успехов в излечении многих злокачественных новообразовании, считавшихся ранее фатальными. Повышение эффективности лечения достигнуто благодаря интенсификации режимов химиотерапии. Однако негативнои сторонои полихимиотерапии (ПХТ) являются побочные эффекты противоопухолевых лекарственных средств, обусловленные низкои селективностью большинства цитостатиков, что служит серьезным ограничением в достижении максимального лечебного деист-вия. В связи с этим, разработка и использование в клиническои практике лекарственных средств, которые уменьшают токсичность цитостати-ков на организм без снижения их противоопухолевого эффекта, являются актуальнои проблемои современ-нои онкологии.
Противоопухолевая терапия уничтожает опухолевые клетки, но одновременно повреждает и нормальные быстро делящиеся клетки, к которым относится костныи мозг, слизистая оболочка полости рта и желудочно-
кишечного тракта, волосяные фолликулы. Возникновение побочных эффектов при проведении химиотерапии онкологических больных связано со спецификои противоопухолевого эффекта препаратов, их низкои избирательностью, а также необходимостью поддерживать достаточно высокую терапевтическую дозу. Выраженность побочных эффектов зависит от типа, общеи и суммарнои дозы препарата, а также длительности химиотерапии.
В настоящее время известны следующие побочные эффекты химиотерапии со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ): поражение печени, стоматит, эзофагит, гастрит, энтероколит, тошнота, анорексия. Различают пять степенеи интенсивности побочного деиствия:
Степень 0 - нет изменении самочувствия больного и лабораторных данных.
Степень 1 - минимальные изменения, не влияющие на общую активность больного; лабораторные показатели изменены незначительно и не требуют коррекции.
Степень 2 - умеренные изменения, нарушающие нормальную активность и жизнедеятельность больного и вызывающие заметные изменения лабораторных данных, требующие коррекции.
Степень 3 - резкие нарушения, требующие активного симптоматического лечения, отсрочки или прек
Типы лекарственных поражений печени
Синдром АЛТ ЩФ АЛТ/ЩФ
Гепатоцеллюлярный тип поражения > 2 Норма > 5
Холестатический тип поражения Норма > 2 < 2
Смешанный тип поражения > 2 > 2 2-5
ращения химиотерапии.
Степень 4 - опасна для жизни; требует немедленной отмены химиотерапии.
Поражение печени, возникающее в результате приема медикаментов, является однои из самых животрепещущих проблем фармакотера-пии.Учитывая роль печени в метаболизме химических веществ, можно априори утверждать, что не существует лекарств, которые в определенных условиях не вызывали бы повреждения печени. Многочисленные сведения о гепатотоксическом деист-вии многих лекарственных препаратов позволяют сделать вывод, что медикаментозные поражения печени — одна из важнеиших проблем гепа-тологии. Средства противоопухоле-вои химиотерапии занимают лидирующие позиции по частоте и тяжести вызываемых ими гепатотоксичес-ких реакции. Хотя все врачи осведомлены о возможности развития гепа-тотоксических реакции на разнообразные препараты, в клиническои практике этот диагноз формулируется неоправданно редко. Статистика медикаментозных гепатитов в настоящее время изучена недостаточно, это в значительнои степени обусловлено тем, что непросто отличить симптомы собственно заболевания от побочных эффектов лечения. По данным литературы, частота лекарственных гепатитов составляет от 1 до 28% от всех побочных деиствии, связанных с медикаментознои терапиеи. Согласно данным клиники Меио (США), побочные эффекты лекарственных средств выступают в роли причинного фактора желтухи у 2-5%% госпитализированных больных. Это обусловлено не столько частотои возникновения таких реакции (лекарственные вещества являются причинои развития паренхиматознои желтухи лишь в 5% случаев), сколько довольно большои вероятностью их неблагоприятных исходов. По этим же данным, 40%% гепатитов у пациентов старше 40 лет и 25% случаев фу-льминантноипеченочнои недостаточности (ФПН) обусловлены лекарст-веннои гепатотоксичностью. В Запа-днои Европе острые лекарственные гепатиты (ОЛГ) составляют 15-20% молниеносных гепатитов, в Японии -10%, в России - 5% и менее (А.И. Ха-занов, 2007). Соотношение острых вирусных гепатитов и ОЛГ составляет 4-6:1.
Установлено, что у 20%% больных ОЛГ с желтухои существует риск раз-
вития фульминантнои формы гепатита (D. Larrey, 2000).Расширяется спектр лекарств, вызывающих поражение печени: в 1991 г. имелись сведения о 748 таких лекарственных средствах, в 1992 г.— о 808, к началу 2000 г.— примерно о 1000, и список таких лекарственных средств постоянно увеличивается [2, 3].Повреждение печени — от субклинических форм до ФПН — описано приблизительно для 1000 лекарственных средств. В последние годы наблюдается четкая тенденция к росту числа лекарственных поражении, вызванная постоянным расширением фармацевтического рынка. Так, в Японии за 30-летнии период констатирован 11-кратныи (!) рост лекарст-веннои гепатотоксичности. В евро-пеиских странах и США острые гепа-тотоксические реакции на фармацевтические средства являются основ-нои причинои трансплантации печени.
Сегодня лекарственные поражения печени (ЛПП) — одна из серьезных проблем гепатологии. В экономически развитых странах ЛПП занимают существенное место в структуре заболеваемости и смертности населения. Из миллионов известных химических веществ более 63 тыс.широко используются, из них около 55 тыс.соединении - лекарства, представляющие опасность для человека. Ежегодно более 1 млн. человек страдает от побочных эффектов фармакотерапии и около 180 тыс. -умирают от них.
Экономическии ущерб составляет более 136 млрд долларов в год. Истинная частота ЛПП неизвестна ввиду отсутствия широкомасштабных фармако-эпидемиологических исследовании. Вместе с тем практически все исследователи подчеркивают, что истинную распространенность лекарственных поражении печени оценить весьма затруднительно. Это обусловлено, с однои стороны, нередкими случаями сокрытия побочных эффектов лекарств врачами, с другои — недостаточнои осведомленностью об их клинических проявлениях.
Особо сложную задачу для врача представляет развитие лекарствен-нои гепатотоксичности у пациентов, которым «причинньш» препарат назначен по витальным показаниям, как в случае проведения полихимиотерапии у онкологических больных. С однои стороны, в этих ситуациях отмена лечения невозможна из-за опасности прогрессирования основного
заболевания, с другои — продолжение его нежелательно ввиду риска развития тяжелого гепатита. Кроме того, многокомпонентная терапия, представляющая собои комплекс потенциально гепатотоксичных субстанции, нередко не позволяет конкретизировать вещество, вызвавшее патологическую реакцию. «Безболезненного» выхода из даннои ситуации нет, но можно предпринять попытку уменьшить или даже минимизировать риск тяжелого повреждения печени.
Вследствие поражения печени тормозятся все ее функции, а особенно детоксикационная. Цитостатики блокируют функцию детоксикации и регенерации клеток, а это способствует накоплению лекарственного средства и усилению повреждающего деиствия на печень.
Особое внимание относительно гепатотоксичности необходимо обратить на 6-меркаптопурин, метотрек-сат, циклофосфан, адриамицин и другие противоопухолевые средства.
Поскольку характер патогенного влияния лекарств на печень может быть разнообразным и сопровождаться развитием различных пато-морфологических изменении (от дистрофии и холестаза до фульминант-ного гепатита), всю группу лекарственных поражении печени обозначают общим термином "гепатопатии".
В зависимости от степени повышения уровня АЛТ и щелочнои фос-фатазы (ЩФ) выделяют три типа медикаментозных поражении печени [4] (табл. 1)
Терапия больных, нуждающихся в применении цитостатических препаратов, является значительнои меди-ко-социальнои проблемои Данная группа медикаментозных средств характеризуется большим потенциалом негативного влияния на структурно-функциональное состояние печени [5]. Так, метотрексат, азатиоп-рин и циклофосфамид могут обусловливать некроз гепатоцитов зоны 3, фиброз, цирроз, а в ряде случаев -первичныи рак печени. После лечения леикоза цитостатиками может наблюдаться развитие умеренного склероза некоторых портальных зон, приводящего к возникновению картины идиопатическои портальнои гипертензии [6]. Лечение циклофос-фамидом и бусульфаном в конечном итоге может приводить к возникновению веноокклюзионнои болезни [7], ципротероном и этопозидом- к острому гепатиту [8]. Флутамид -
антиандрогенныи препарат, приме- веноокклюзионная болезнь наи-
няемыи для лечения рака предстате- более часто ассоциирована с приемом льнои железы, может вызывать как цитостатиков (циклофосфана, произ-
гепатит, так и холестатическую жел- водных мочевины) и характеризуется
туху [9]. При приеме цитарабина от- повреждением, в первую очередь,
Таблица 1, Факторы риска лекарственного поражения печени
Фактор Лекарственный препарат Влияние
Возраст Изониазид, нитрофурантоин, галотан, троглитазон, вальпроевая кислота, сали-цилаты Возраст старше 60 лет: увеличение частоты, тяжести Чаще у детей
Пол Галотан, миноцикпин, нитрофурантоин Чаще у женщин, особенно хронический гепатит
Амоксициплин/кпавулановая кислота, азатиоприн Чаще у мужчин
Доза. Парацетамол, ацетилсалициловая кислота, некоторые растительные препараты Уровень в крови напрямую связан с гепатотоксичностью
Тетрациклин, такрин, оксипенициллин Идиосинкразические реакции, но частично зависимые от дозы
Метотрексат, витамин А Общая доза, частота и продолжительность приема соотносятся с риском печеночного фиброза
Генетические факторы Галотан, фенитоин, сульфаниламиды Множественные семейные случаи (Н1_А-ассоциация)
Амоксициплин/кпавулановая кислота Вальпроевая кислота Семейные случаи, ассоциации с дефицитом мигохондоиаль-ных ферментов
Анамнез других лекарственных. реакций Изофлуран, галотан, энфлуран, эритромицин, дикпофенак, ибупрофен, тиапро-феновая Кислота, сульфоНИламИды, ингибиторы циклооксигеназы-2 Случаи перекрестной чувствительности, встречается редко
Другие лекарства Парацетамол Изониазид, зодовудин, низкие пороговые дозы фенитоина
Вальпроевая кислота Другие противосудорожные препараты повышают риск гепа-тотоксичности
Противоопухолевые препараты Сосудистая токсичность
Злоупотребление алкоголем Парацетамол Более низкие пороговые дозы, плохой прогноз
Изониазид, метотрексат Повышенный риск повреждения печени, фиброз печени
Ожирение ГалотаН, троглитазон, таМоКсИфен, метотрексат Повышенный риск повреждения печени, фиброз печени
Голодание Парацетамол Повышенный риск гепатотоксичности
Сопутствующее заболевание печени Пемолин Повышенный риск повреждения печени
П роти вотубе ркулезные п реп араты, и бу-профен Повышенный риск повреждения печени у лиц с ХГВ и ХГС
Сахарный диабет Метотрексат Повышенный риск фиброза печени
ВИН/СПИД Сульфаниламиды Повышенный риск гиперчувствительности
ХПН Тетрациклин, метотрексат Повышенный риск повреждения и фиброза печени
Трансплантация Азатиоприн,тиогуанин, бусульфан Повышенный риск сосудистой токсичности
ХГВ - хронический гепатит В; ХГС-хронический гепатит С; ХПН - хроническая почечная недостаточность
мечается развитие холестаза. Лечение азатиоприном может осложниться развитием гепатоканаликулярного холестаза. При лечении половыми или анаболическими стероидными гормонами наблюдаются расширение синусоидов, пелиоз, развитие опухо-леи печени. Цитостатики в высоких дозах могут вызывать повышения уровня трансаминаз, длительныи их прием приводит к хроническому гепатиту, фиброзу и портальнои гипер-тензии [5, 7, 10]. Комбинации различных медикаментов характеризуются усилением токсичности (например, эффекты 6-меркаптопурина усиливаются доксорубицином).
В зависимости от вида повреждения, продолжительности и интенсивности повреждающего воздеиствия выделены многочисленные морфологические варианты лекарственных поражений печени. Для препаратов, используемых в химиотерапии опухолеи, характерны следующие из них [11,12]:
фиброз (цитостатики), стеатогепатит (синтетические эстрогены),
поражение сосудов расширение синусоидов в основном локализуется в I зоне (половые стероиды и азатиоприн),
пелиоз - морфологическии вариант лекарственного поражения печени, характеризующиися образованием крупных полостеи, заполненных кровью (синтетические эстрогены, андрогены, антиэстрогеновые препараты (тамоксифен), антигонадотроп-ные препараты),
мелких печеночных вен III зоны аци-нуса, которые особенно чувствительны к токсическим агентам,
острый гепатит (андрогены (флу-тамид)),
канальцевьшхолестаз (андрогены, эстрогены),
склерозирующии холангит (5-фторурацил, цисплатин).
Лекарственные поражения печени зависят от своиств лекарственного препарата, особенностеи больного и прочих факторов. За последнее десятилетие выделены многие факторы риска ЛПП [2,3,13,14] (табл.2). Их можно разделить на две основные группы: генетические и факторы окружа-ющеи среды. Гепатотоксичность развивается преимущественно вследствие деиствия метаболитов, а не самого лекарственного препарата (ЛП), поэтому факторам, влияющим на реакции метаболитов, уделяется особое внимание. К ним относят: гене-тическии полиморфизм и индукцию (подавление) ферментов, метаболи-зирующих ЛП, а также факторы окружающеи среды. Известно, что вероятность побочных реакции возрастает с увеличением количества одновременно принимаемых лекарств. Уставлено, что если больнои принимает одновременно шесть или более препаратов, вероятность побочного деиствия у него достигает 80%. Наличие ряда факторов повышает риск развития лекарственного поражения печени. Безусловно, значимыми являются доза препарата, а также продолжительность приема лекарственного средства, концентрация пре-
парата в сыворотке крови. Однако для реализации побочных деиствии лекарств на печень гораздо большее значение имеют особенности самого организма человека (табл. 2).
Генетическая предрасположенность определяется дефектами структуры или количеством ферментов, участвующих в метаболизме лекарственных средств, что приводит к осо-бои биотрансформации лекарств у лиц с индивидуальнои чувствительностью. Имеются данные о стоикои связи некоторых форм лекарственного поражения печени с определенными классами человеческого леико-цитарного антигена (Ш,А).
Генетические дефекты, которые предрасполагают к развитию ОЛГ при приеме препаратов:
• дефицит цитохрома Р-450 D6 (СYР2 D6) - пергексиленовыи ОЛГ;
• дефицит цитохрома Р-450 2С19 (СYР2 С19) - натрии-фенобарбитал, фебарбамат, дифебарбамат;
• дефицит сульфоксидации - фено-тиазины;
• дефицит глутатионсинтетазы (1:10 000) - парацетамол (оксипро-линурия и гемолитическая анемия);
• дефицит глутатион^-трансферазы - такрин.
Фоновое заболевание печени. Наличие любого острого или хронического заболевания печени является фактором риска развития и лекарственного поражения печени. Зачастую присоединение лекарственного поражения остается нераспознанным и трактуется как обострение или декомпенсация основного заболевания, что связано с объективными трудностями в диагностике данного состояния.
Пол. Считается, что три четверти пациентов с лекарственно-индуцированнои болезнью печени -женщины. Пол пациента может влиять как на выраженность прямого повреждающего деиствия ЛП на печень, так и на чувствительность к гепатотоксичным факторам. Женщины в большеи степени предрасположены к развитию лекарственного гепатита. Одинаковое половое распределение наблюдается при медикаментозных холестатических реакциях.
Возраст. Лекарственные поражения печени наиболее часто развиваются у детеи младше трех лет и у взрослых старше 40 лет. С возрастом увеличивается не только частота встречаемости, но и тяжесть поражения печени.У пожилых людеи выведение лекарственного средства из организма замедляется из-за уменьшения объема печеночнои паренхимы и снижения в неи интенсивности кровотока.У детеи реакции на лекарства встречаются преимущественно в случае передозировки.
Рекомендации ВОЗ и Международного противоракового союза для учета токсичности
Побочные проявления Степень 0 Степень 1 Степень 2 Степень 3 Степень 4
Билирубин !,25хЫ2* !,26-2,5хЫ2 2,6-5хЫ2 5,1-10хЫ2 >10хЫ2
Аминотрансферазы (ДЩ АЛТ) < !,25хЫ2 !,26-2,5хЫ2 2,6-5хЫ2 5,1-10хЫ2 >10хЫ2
Щелочная фосфатаза < !,25хЫ2 !,26-2,5хЫ2 2,6-5хЫ2 5,1-10хЫ2 >10хЫ2
^N2 - верхняя граница нормального значения
Алкоголь. Хроническое злоупотребление алкоголем приводит к тому, что гепатотоксические реакции возникают при более низких дозах, а также увеличивают степень тяжести лекарственного поражения печени, вызванного, например, парацетамолом, изониазидом или никотинами-дом.
Одновременное применение нескольких лекарственных препаратов. Поражение печени с большеи вероятностью следует ожидать у пациентов, принимающих не одно, а несколько фармакологических препаратов.
Предшествующий анамнез. Риск развития лекарственного поражения печени повышен у лиц, имеющих указания в анамнезе на побочные реакции от применения данного препарата или его аналога.
Трофологический статус. У пациентов, страдающих ожирением, повышен риск развития гепатита при применении галотана, а употребление метотрексата или тамоксифена является независимым фактором риска развития неалкогольного стеа-тогепатита и фиброза печени. В то же время голодание предрасполагает к развитию гепатотоксичности при приеме парацетамола и изониазида.
Другие заболевания. Среди прочих заболевании, при которых повышен риск развития лекарственного поражения печени, выделяют ревма-тоидньш артрит, диабет, ожирение, хроническую почечную недостаточность, ВИЧ-инфекцию и СПИД, трансплантированную почку и ряд других.
Беременность, стресс, бедное белками питание также увеличивают риск токсичности медикаментов. Медикаменты, которые являются энзи-матическими индукторами, могут потенциировать деиствие другого препарата.Предрасполагающие метаболические и иммунологические факторы риска могут объяснять редкие реакции идиосинкразическои гепато-токсичности [15].
У онкобольных выделены следующие факторы гепатотоксичности:
■ основнои злокачественныи процесс, любая локализация
■ первичные и метастатические злокачественные процессы в печени
■ фоновые неопухолевые процессы общие
■ фоновые неопухолевые заболевания печени (циррозы, хр. гепатиты, синдром Жильбера)
■ дозы химиопрепаратов
■ пол
■ возраст
■ этнос
■ химиотерапия (системная, регионарная, моно-, поли-)
■ операционныи стресс
■ поддерживающая терапия
■ лучевая терапия
До настоящего времени отсутствуют четкие критерии клинико-лабораторнои и морфологическои диагностики лекарственных гепатитов, недостаточно выяснены вопросы патогенеза, отсутствует единая классификация и подходы к лечению.Кроме того, до сих пор не разработано специфических диагностических тестов медикаментозного поражения печени.
Диагностика медикаментозных гепатитов представляет сложную проблему. Предлагается несколько критериев, позволяющих уточнить диагноз и подтвердить ее лекарст-венныи характер:-хронология возникновения осложнении;-регресс кли-ническои симптоматики после отмены лечения;-рецидив осложнения после повторного введения препара-та;-отсутствие другои возможнои этиологии;-результаты лабораторно-инструментальных исследовании.
Хронологическии критерии очень показателен, хотя время появления осложнении после приема лекарства краине разнообразна - от несколько днеи (иногда нескольких часов) до нескольких недель и месяцев. В случае полипрагмазии хронологическии фактор очень трудно оценить.Регресс клинических признаков осложнения после отмены лечения - довольно четкии диагностическии признак. Регресс может быть длительным (более месяца), при этом учитывается нормализация уровня аминотранс-фераз. При повторном применении лекарства, ранее уже вызвавшего гепатит, рецидив осложнения рассматривается как результат деиствия данного лекарства.В ряде работ указывается на необходимость диффе-ренциальнои диагностики между медикаментозными гепатитами и вирусными гепатитами, первичным билиарным циррозом печени, алкогольным гепатитом. Кроме того, важно исключить поражение печени вследствие тяжелого инфекционного заболевания, шока, сердечно-сосудистои недостаточности, глистных инвазии, заболевании желчных путеи.К исследованиям, позволяющим проводить дифференциальную
диагностику лекарственного гепатита с другои возможнои патологиеи печени, относятся биохимические исследования сыворотки крови (спектр печеночных ферментов), им-муноферментныи анализ (маркеры вирусных гепатитов и опухолевого процесса) и инструментальные методы исследования (УЗИ, КТ, лапароскопия с биопсиеи печени, ЭРХПГ). Интенсивная желтушная окраска кожи и слизистых оболочек является симптомом, требующим срочнои госпитализации больного для выяснения причины желтухи. Необходимость точного этиологического диагноза объясняется большим диапазоном взаимоисключающих мероприятии при желтухах различного происхождения.
Использование противоопухолевых препаратов в 40-50% случаев сопровождается развитием гепатото-ксических реакции.Предполагая ге-патотоксичность ЛС, необходимо прежде всего провести исследование функциональных проб печени и правильно их интерпретировать. Наиболее часто в диагностике ЛПП приходиться обращать внимание на изменение таких показателеи, как тран-саминазы и билирубин, поскольку доказано, что если уровень трансми-назы повышен на 2-3%%, то билирубин превышает 1,5 N ("Hy'sLaw"). Подтверждением печеночно-клеточнои недостаточности также будет повышение уровнеи трансаминаз, нарушения экскреторнои функции печени-уровня билирубина, билиарнои обструкции-уровня щелочнои фос-фатазы (ЩФ). Повышение уровня трансаминаз (3N или выше), билирубина и ЩФ служит основанием, при совокупности анамнестических данных, предположить ЛПП. Следует отметить, что у некоторых пациентов данные о ЛПП могут включать только повышение уровня билирубина без признаков билиарнои обструкции (повышение уровня ЩФ).
Оптимальным считается проводить мониторинг функциональных проб печени на протяжении 2-4 недель. Существенное повышение уро-внеи трансаминаз (в 8-10 раз и выше) требует контроля всех параметров гемостаза [16, 17].
Оценка гепатотоксичности химиотерапии проводится по уровню трансаминаз, щелочнои фосфатазы и билирубина в крови. Степень гепато-токсичности определяется согласно рекомендациям ВОЗ (табл.3) и ^¡С
Критерии токсичности по шкале NCIC-CTC
Степень Вид 0 1 2 3 4
ЩФ ВПН* <2.5хвН** 2.6-5.0хвН 5.1 -20.0 х вН > 20.0 х вН
АЛТ ВПН <2.5хвН 2.6 -5.0 х вН 5.1 -20.0 х вН > 20.0 х вН
ACS ВПН <2.5хвН 2.6 -5.0 х вН 5.1 -20.0 х вН > 20.0 х вН
билирубин ВПН - < 1.5 х вН 1.5-3.0х вН > 3.0 х вН
ЛДГ ВПН <2.5хвН 2.6 -5.0 х вН 5.1 -20.0 х вН > 20.0 х вН
клиника нет - > прекома печеночная кома
другие нет слабые умеренные сильные угрожающие жизни
(табл.4) .
Существует совокупность критериев, руководствуясь которыми можно подтвердить медикаментозную природу нарушении функции печени.
Повышение уровня трансаминаз в 3 и более раз свидетельствует о токсическом поражении печени. При лекарственном поражении печени, как правило, наблюдается соответствие временного интервала между приемом препарата и развитием ге-патотоксическои реакции. Длительность интервала от 5 до 90 днеи с большои вероятностью указывает на лекарственную этиологию поражения. При сроке более 90 днеи проявление токсичности медикаментозного происхождения сомнительно. Снижение уровня ферментов цитолиза на 50% от избыточного в течение 8 днеи после отмены препарата свидетельствует в пользу возможного лекарственного повреждения печени. Снижение этого показателя в течение 30 днеи характерно для гепатоцел-люлярного, 180 днеи - холестатичес-кого поражения печени. Двукратное повышение трансаминаз в ответ на повторное введение препарата является аргументом в пользу гепатоток-сичности применяемого лекарства. Повышение уровня билирубина и щелочнои фосфатазы без признаков билиарнои обструкции может свидетельствовать о наличии у препарата холестатического эффекта.
В России была разработана собственная шкала гепатотоксичности (Шапошников А. В., 2004) (табл. 5)
Степень гепатотоксичности оценивалась в баллах: 0 степень = 0-3 балла; I степень = 3-8 баллов; II степень = 9-14 баллов;
III степень = 15-20 баллов; IV степень = 21-25 баллов.
Кроме того, существуют следующие критерии оценки лекарственных поражении печени (Guidelines in the Recognition and Prevention of Hepatotoxicity in Clinical Practic, 2001):
1. Временнои интервал между приемом препарата и развитием ге-патотоксичнои реакции: возможныи - от 5 до 90 днеи; сомнительныи - 90 днеи и более. 2. Исключение альтер-нативнои причины ЛПП путем тщательного обследования, включая биопсию печени. 3. Течение реакции
после отмены препарата: «возможное ЛПП» - снижение уровня печеночных ферментов на 50% от исходного в течение 8 дней; «определенное ЛПП»
- снижение уровня печеночных ферментов на 50% в течение 30 днеи -для гепатоцеллюлярного и 180 днеи
- для холестатического поражения печени. 4. Положительныи ответ на повторное введение препарата - повышение уровня ферментов в 2 и более раза.
Установление диагноза ЛПП предполагает исключение любои другои причины, способнои вызвать поражение печени (алкоголь, вирусы, аутоиммунные, холестатические, метаболические заболевания и гемодина-мические расстроиства). Биопсия печени не является обязательнои в диагностике ЛПП, особенно тогда, когда доказана гепатотоксичность известного ранее ЛС. Однако в ситуациях, при которых имеются сомнения относительно диагноза или опасения относительно гепатотоксичности (ранее не установленнои) предполагаемого ЛС, целесообразно проведение биопсии [14, 16].
Диагностика ЛПП в большинстве случаев затруднительна, особенно у пациентов, которые имеют диффузные заболевания печени. Это связано с отсутствием каких-либо специфических клинических и морфологических признаков, указывающих на лекарственную этиологию поражения печени, а также четкои зависимости доза—ответ. Кроме того, под влиянием одного лекарственного препарата могут возникать различные клинические и морфологические варианты поражения печени. Наличие этого факта требует от врача необходимости тщательного сбора анамнеза пациента с развившимся заболеванием, хорошеи ориентации в его клинических и морфологических проявлениях. При постановке диагноза ЛПП необходимо учитывать основные этапы: ■ тщательныи сбор анамнеза заболевания пациента: выяснение принимаемых им лекарственных препаратов, их химического строения, фа-рмакокинетики; оценивается длительность и доза принимаемых лекарственных препаратов; выясняется возможность их приема пациентом в прошлом;
■ оценка временнои связи выявленных клинико-лабораторных синдромов, характеризующих ЛПП, с приемом лекарственного препарата;
■ оценка динамики выявленных клинико-лабораторных синдромов, характеризующих ЛПП, с отменои лекарственного препарата;
■ исключение других возможных причин повреждения печени (вирусные гепатиты, аутоиммунныи гепатит, механическая желтуха, первич-ныи склероз ирующии холангит, гра-нулематозы);
■ тщательная оценка состояния больного после повторного (случаи-ного) приема препарата;
оценка морфологического исследования печеночного биоптата имеет ограниченное значение в дифферен-циальнои диагностике ЛПП, так как имеется широкии спектр гистологических изменении, возникающих под влиянием лекарств, схожих с повреждением печени другои этиологии.
Таким образом, диагноз ЛПП должен основываться на данных тщательно собранного анамнеза, результатах клинического, лабораторного и (при необходимости) морфологического исследования, однако наибольшее значение имеет положительная динамика клинических симптомов после отмены лекарственного препарата. В некоторых случаях лишь при повторном его применении удается установить лекарственную этиологию поражения печени.
В большинстве случаев острых лекарственных поражении печени отмена «причинного» препарата — достаточное условие для обратного развития патологических изменении. Однако в случае применения химиотерапии у онкологических больных отмена гепатотоксичного препарата невозможна без создания непосредс-твеннои или отсроченнои угрозы для жизни пациента. В данных случаях целесообразным представляется назначение лекарственных средств, обладающих защитным деиствием на клетки печени.
Большое значение в решении проблемы гепатотоксичности также имеет разработка эффективных методов профилактики гепатотоксиче-ских реакции, к которым можно отне
Шкала гепатотоксичности по Шапошникову
Показатель Баллы при различных отношениях к норме (превышение нормы в разы)
АЛТ 1б (1,25-2,5) Зб (>2,5-5) 6б (>5-10) 9б (>10)
ЩФ 1б (1,25-2,5) 2б (>2,5-5) Зб (>5-10) 4б (>10)
Билирубин 1б (>1-1,5) 4б (>1,5-2,5) 8б (>2,5-5) 12б ( >5)
сти такие:
■ идентификация гепатотоксичности в предрегистрационных исследованиях новых лекарственных веществ и в клиническои практике;
■ контроль нежелательных реакции со стороны печени у больных группы риска (контроль активности АЛТ и АСТ ежемесячно в первые 6 мес. и своевременная отмена препарата при нарушении печеночных проб);
■ одновременное назначение препаратов с гепатопротекторным деис-твием при использовании лекарственных средств с доказаннои гепато-токсичностью.
Профилактика прогнозируемых гепатотоксических реакции должна проводиться путем дифференцированного назначения гепатопротекто-рных средств, что является эффективным методом снижения риска развития медикаментозных гепатитов.
Следует отметить, что даже при негативном сочетании факторов (например, пожилои возраст, наличие фоновых заболевании печени, полифармакотерапия сопутствующеи патологии, необходимость длительного назначения препаратов и т. д.) у онкологических больных остается реальная клиническая необходимость проведения адекватного лечения основного заболевания. В качестве выхода из ситуации, когда не возможен отказ от необходимои потенциально гепатотоксическои фармакотерапии, можно рассматривать сервисную гепатопротекцию. При этом ге-патопротектор для сервиснои терапии должен влиять/блокировать как непосредственные механизмы гепа-
тотоксического действия лекарств, так и корригировать модифицируемые факторы человеческого организма, обусловливающие возникновение и степень выраженности лекарственных реакции печени.
Таким образом, проблема возникновения побочных реакции при проведении химиотерапии у онкологических больных, в частности, развитие токсического поражения печени, является актуальнои проблемои как онкологии, так и гастроэнтерологии. Целью реабилитационных мероприятии при проведении химиотерапии является уменьшение токсического деиствия на организм химиотерапев-тических препаратов при достаточ-нои их эффективности. Исследования в этом направлении могут не только расширить границы толерантности организма к специальным методам лечения, повысить эффективность уже существующих методов химиотерапии, а также позволит при применении гепатопротекторов повысить разовые и суточные дозы химиопре-паратов с целью дальнеишего повышения эффективности лечения онкологических больных без развития побочных эффектов.
Литература
1. Peto R. The causes of cancer. European Journal of Cancer Vol 35, Suppl. 4 September 1999, page 125 Abstract: 446
2. Лопаткина Т.Н., Бурневич Э. З. Лекарственные поражения печени. Врач. № 12- 2003. - С. 18 -20.
3. Ларионова В. Б., Горожанская Э. Г., Коломейцев О. А. Гепатотоксичность лекарственных препаратов у онкологических больных. Вестн. интенсив. тер. 2004; 3: 1—10.
4. Бабак О.Я.//Лки Украти. - 2008. - №2. -С.96-99.
5. Городецкий В.М. Осложнения противоопухолевой терапии // Гематология и трансфузиология. - 1998.
- № 1. - С. 11-15.
6. Shepherd P., Harrison D.J. Idiopathic portal hypertension associated with cytotoxic drugs // J. Clin. Pathol. - 1990. - Vol. 43. - P. 206.
7. Шерлок Ш., Дули Д. Заболевания печени и желчных путей / Под ред. З.Г. Апросиной, НА. Мухина. - М.: гэотар-мед, 2002. - С. 386-423.
8. Blake J.C., Sawyerr A.M., Dooley J.S. et al. Severe hepatitis caused by cyproterone acetate // Gut. - 1990. -Vol. 31. - P. 556.
9. Dourakis S.P., Alexopoulou AA., Had^iyannis S.J. Fulminant hepatitis after flutamide treatment / / Hepatology. - 1994. - Vol. 20. - P. 350.
10. Скрипник И.Н., Невойт А.В., Ворошилова ТА. Медикаментозный гепатиту онкогематологиче-ских больных: патогенетические механизмы и корригирующая роль урсодезоксихолевой кислоты // Хворо-би печтки в практищ клтщиста: Матер. наук.-практ. конф. з мiжнародною участю (Харкав, 1-2.III.07). - Харюв, 2007. - С. 272-273.
11. Ларионова В.Б., Горожанская Э.Г., Коломейцев О.А. Гепатотоксичность лекарственных препаратов у онкологических больных. Вестник интенсивной терапии, № 3, Интенсивная терапия в онкологии, -2004 г
12. Andrade R.J., Lucena M.I., Fernandez M.C., et al. Drug-induced liver injury: an analysis of 461 incidences submitted to the Spanish registry over a 10-year period // Gastroenterology. - 2005. - Vol. 129. - Р. 512-521
13. Иванников И.О. Общая гепатология. - М.: Медпрактика, 2003. - 197 с.
14. Питер Р. Мак Нелли. Секреты гастроэнтерологии.— М.: ЗАО «Издательство БИНОМ», С-Петербург: Невский диалект, 1999.— 1022 с.
15. Marino G., Lmmerman H.J. Management of druge-induced liver disease // Cur. Gastr. Reports. - 2007. -Vol. 3. - P. 38-48.
16. Drug-related hepatotoxicity / M.E. McDonnell, L.E. Braverman, K.P. Patel et al. // N. Engl. J. Med.
- 2006. -№ 354. - Р. 2191-2193.
17. Navarro V.J., Senior J.R. Drug-Related Hepatotoxicity // N. Engl. J. Med. - 2006. - № 354 (7). - Р. 731-739.
To^mm ypaжeння течшки у oнкoxвopиx ^и xiмioтepaпiï
I. Л. Кляритська, О. В. Максимова
У статт пpeдcтaвлeнi фaктopи pизикy та вapiaнти тoкcичниx ypaжeнь течшки у oнкoxвopиx ^и xiмioтepaпiï, мoжливocтi ïx дiaгнocтики та мeдикaмeнтoзнoï кopeкцiï.
Kлючoвi cлoвa: oнкoлoгiчнi зaxвopювaння, xiмioтepaпiя, пoбiчнi eфeкти, токшчш ypaжeння течшки
Toxic liver injury in cancer patients during chemotherapy
I.L. Klyaritskaya, E.V. Maksimova
The article presents the risk factors and variants of toxic liver lesions in cancer patients during chemotherapy, the possibility of their diagnostics and medical treatment. Key words: cancer, chemotherapy, side effects, toxic liver lesions
