CC BY
62
10. Megraud F., Coenen S., Versporten A., Kist M., Lopez-Brea M., Hirschl A.M. et al. Helicobacter Pylori resistance to antibiotics in Europe and its relationship to antibiotic consumption. Gut. 2012; doi: 11.1136/gutjnl-2012-302254.
11. Ткаченко Е.И. Барышникова Н.В., Денисова Е.В. и др. Эпидемиологическое исследование резистентности Helicobacter pylori к кларитромицину у жителей Санкт-Петербурга с язвенной болезнью. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2009; 5: 73-76.
12. Корниенко Е.А., Суворов А.Н., Ткаченко Е.И., Успенский Ю.П., Барышникова Н.В. Критический рост резистентности Helicobacter pylori к кларитромицину в педиатрической и взрослой гастроэнте-
рологической практике. Справочник поликлинического врача. 2010; 12: 54-56.
13. Asaka M., Sepulveda A.R., Sugiyama T, Graham D.Y Gastric Cancer. Helicobacter pylori: Physiology and Genetics. Washington (DC): ASM Press; 2001. Chapter
14. Calvet X, Lario S, Ramirez-Lazaro M.J. et al. Accuracy of monoclonal stool tests for determining cure of Helicobacter pylori infection after treatment. Helicobacter. 2010; 15: 201-205.
15. Маев И.В., Голубев Н.Н. Принципы диагностики и рациональной фармакотерапии хронического гастрита. Рус. мед. журн. Болезни органов пищеварения. 2010; 28: 1702-1706.
Диагностика и тактика ведения пациентов с лекарственными поражениями печени
Т.Е.Полунина Кафедра пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии МГМСУ
В статье представлены эпидемиология, патогенез, классификация, алгоритм диагностики и лечения лекарственных поражений печени. Большое внимание уделено взаимодействию лекарственных препаратов. В статье раскрыт алгоритм диагностического поиска, этапы диагностики, дифференциальной диагностики, разбираются современные подходы к терапии лекарственных поражений печени.
Ключевые слова: лекарственные поражения печени, гепатотоксическое действие, острая печеночная недостаточность, гепатоциты, некроз, стеатоз, холе-стаз, цитохромы, метаболизм, лекарственная идиосинкразия, желтуха.
Diagnostics and approaches to the treatment of drug-induced liver injury
T.E.Polunina Department of Internal Medicine Propaedeutics and Gastroenterology, MSMDU
The article presents epidemiology, pathogenesis, classification, approaches to diagnostics and treatment of drug-induced liver injury. Much attention is paid to the drug interactions. The paper describes diagnostic algorithm, differential diagnosis, and current approaches to the treatment of drug-induced liver injury.
Keywords: drug-induced liver injury, hepatotoxicity, acute liver failure, hepatocytes, necrosis, steatosis, cholestasis, cytochromes, metabolism, drug idiosyncrasy, jaundice.
Лекарственные поражения печени (ЛПП) - клинические и морфологические изменения печени, вызванные прямым или опосредованным негативным воздействием лекарственных препаратов или их метаболитов. ЛПП составляют более 10% от всех побочных реакций, связанных с применением лекарств. В последние годы значение ЛПП существенно возросло, что объясняется повышением количества лекарственных средств на фармацевтическом рынке, отпускаемых без рецепта, несоблюдением способов и режимов приема препаратов, а также высоким распространением среди населения хронических диффузных заболеваний печени.
В настоящее время в США ЛПП стали главной причиной развития острой печеночной недостаточности (ОПН). Побочные эффекты лекарственных препаратов выступают в роли причинного фактора желтухи у 2-5% стационарных больных, 40% гепатитов - у пациентов старше 40 лет и 25% случаев -фульминантной (острой) печеночной недостаточности [1-3]. В России острые медикаментозные поражения печени выявляются у 2,7% госпитализированных больных. Чаще всего ЛПП связаны с применением противотуберкулезных, антибактериальных препаратов, анальгетиков, гормональных, цитоста-тических, гипотензивных и антиаритмических средств [4, 5]. Во фтизиатрии частота медикаментозных поражений печени составляет от 15 до 20% [6].
Так как ЛПП могут имитировать симптомы различных острых и хронических заболеваний печени, верификация диагноза может вызывать серьезные затруднения. Установление точного и своевременного диагноза в данном случае играет ведущую роль в тактике ведения пациента [7].
Основные факторы развития ЛПП
Характер лекарственного поражения печени зависит от свойств лекарственного препарата, особенностей больного и прочих факторов (рис. 1). Известно, что вероятность побочных реакций возрастает с увеличением количества одновременно принимаемых лекарств. Уставлено, что если больной одновременно принимает шесть или более препаратов, вероятность побочных эффектов может достигать 80%.
В современной клинической практике широко распространено комбинированное применение лекарственных средств, что связано с наличием у пациента нескольких заболеваний или недостаточной эффективностью монотерапии. При комбинированной терапии возможно взаимодействие лекарств. Более одного лекарства принимают пример-
Сведения об авторе:
Полунина Татьяна Евгеньевна - д. м. н., профессор кафедры пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии МГМСУ
ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ
I ГЕПАТОПРОТЕКТОРНАЯ ТЕРАПИЯ
m
н
е
а
_Q
н
р
Рис. 1. Основные факторы, определяющие развитие побочных лекарственных реакций
Основные факторы, определяющие развитие ______побочных лекарственных реакций_____|
[ Свойства препарата Особенности больного
Физико-химические характеристики Г енетическая предрасположенность
Лекарственная форма Особенности метаболизма
Доза
Путь введения
Возраст, пол
Особенности
патологии
Прочие факторы Беременность
Идиосинкразия
Одновременный прием алкоголя
Экологические
факторы
Рис. 2. Взаимодействие лекарственных препаратов
Препараты, действие которых изменяется Препараты -индукторы
Варфарин и другие антикоагулянты кумаринового ряда Барбитураты — Карбамазепин Рифампицин
Рифампицин —• Стероидные гормоны
Преднизолон, гидрокортизон
Оральные контрацептивы Рифампицин Барбитураты
Влияние
Снижение
антикоагулянтного
действия
Снижение эффекта ГКС
к
Снижение
эффекта
контрацепции
но 56% пациентов в возрасте до 65 лет и 73% - старше 65 лет. Одновременный прием двух лекарств приводит к их взаимодействию у 6% пациентов. Назначение 5 лекарств повышает частоту взаимодействий до 30, а 10 - до 60% соответственно.
Потенциально опасные комбинации лекарств являются серьезной клинической проблемой. Имеются данные, что от 17 до 23% назначаемых врачами комбинаций лекарств являются потенциально опасными. Только в США из-за непредусмотренного взаимодействия лекарств умирают 48 тысяч больных в год. FDA сняло с регистрации несколько лекарств (включая прокинетик цизаприд) по причине их потенциально опасных взаимодействий с другими лекарствами, приводивших в том числе и к летальным исходам [1].
Основные механизмы лекарственных взаимодействий связаны с изменением их фармакокинетики или фармакодинамики при одновременном применении. Наиболее существенными, согласно современным представлениям, являются изменения фармакокинетики при метаболизме лекарств с участием цитохромов Р450 (CYP).
Примером опасного взаимодействия является недавно обнаруженное взаимодействие ингибиторов протонной помпы (ИПП) и клопидогрела, широко применяемого при лечении больных ишемической болезнью сердца. Для уменьшения риска гастроинтестинальных осложнений больным, получающим ацетилсалициловую кислоту в комбинации с клопи-догрелом, назначают ИПП. Поскольку биоактивация клопидогрела происходит с участием CYP2C19, прием ИПП, метаболизируемых этим цитохромом, может снижать активацию и антиагрегантный эффект клопидогрела. В мае 2009 г. на конференции Общества сердечно-сосудистой ангиографии и вмешательств (SCAI) были представлены данные, свидетельствующие, что одновременное использование клопидогрела и ИПП значительно повышает риск возникновения инфаркта миокарда, инсульта, не-
стабильной стенокардии, необходимости повторных коронарных вмешательств и коронарной смерти [8].
Примеры взаимодействия лекарственных препаратов, обусловленных индукцией ферментов печени, представлены на рис. 2.
На рис. 3. представлен пример опасного взаимодействия (ингибирования-замедления метаболизма) антигистаминного препарата терфенадина с антибиотиком эритромицином [9]. Антигистаминный препарат терфенадин метаболизируется с помощью цитохрома Р-450 (СУР 3А4). В случае монотерапии терфенадином в дозе 60 мг его концентрация в крови составляла 6 нг/мл. Однако при приеме терфена-дина 60 мг одновременно с антибиотиком эритромицином его концентрация в крови составляла уже 60 нг/мл. Ингибирование активности СУР3А4 эритромицином вызывало опасное накопление терфена-дина в крови.
Список лекарств, вызывающих лекарственные поражения печени довольно значительный, но лекарственно-индуцированные гепатиты встречаются сравнительно редко. Гепатотоксические реакции, возникающие при применении салицилатов, тетра-циклинов и антиметаболитов, зависят от дозы лекарств. Поражения печени, обусловленные лекарственной идиосинкразией, могут возникать при воздействии любых медикаментов. Так, например, га-лотан, изониазид и парацетамол могут вызывать массивный некроз печени; метилдофа - острый или хронический гепатит. Повреждения печени, связанные с лекарствами, обычно проявляют себя бессимптомным повышением печеночных ферментов, то есть протекают субклинически, часто являясь «биохимической находкой» (безжелтушный вариант течения ОЛГ). Дальнейший прием препаратов, вызывающих безжелтушный ОЛГ, может приводить к развитию тяжелых лекарственных гепатитов, сопровождающихся желтухой.
Гепатотоксический эффект лекарственных препаратов подразделяется на дозозависимый, который усиливается при увеличении дозы того или иного препарата, и дозонезависимый, связанный с идиосинкразией.
У одних пациентов развитие лекарственных поражений печени более предсказуемо, чем у других. Это зависит от наследственных и приобретенных факторов риска. Было выдвинуто предложение, что хронические заболевания печени такие как гепатиты В и С, а также вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) увеличивают гепатотоксичность некоторых препаратов, например, таких как изониазид [5, 7]. Механизм гепатотоксичности до сих пор остается не ясным, но, возможно, это следствие нарушения работы иммунной системы, вызванное вирусом. Также замечено, что хронический алкоголизм является фактором риска для развития лекарственных поражений печени, вызванных приемом метотрексата, изониазида и ацетаминопрофена. Сочетание ри-фампицина и пиразинамида с изониазидом или фенобарбитала с вальпроевой кислотой увеличивает гепатотоксичность [10, 11]. Классификация лекарственных реакций печени представлена в табл. 1 [10].
Диагностика
Диагностика ЛПП печени вызывает множество трудностей, так как их клиническая картина может имитировать различные заболевания печени другой этиологии. Для точной установки диагноза необходимо иметь определенную настороженность и тщательно собирать анамнез (с уточнением всех принимаемых лекарств, биодобавок и продуктов питания)
Таблица 1. Классификация лекарственных реакций печени
Тип реакции Особенности гепатотоксического действия Клинико-фармакологическая группа
Холестаз
Канальцевый Зависит от дозы ЛС, обратим Антибиотики
Развитие желтухи с «псевдохирургической» симптоматикой Гормоны Противоязвенные препараты Антиаритмики Иммунодепрессанты
Паренхиматоз-ноканальцевый Обратимая желтуха средней степени тяжести Антибиотики Уроантисептики Цитостатики Пероральные сахароснижающие препараты
Дуктулярный Развитие желтухи с «псевдохирургической» симптоматикой Антитиреоидные препараты Туберкулостатики
Сладж-синдром Бессимптомное течение. Возможен приступ желчной колики Антибиотики цефалоспоринового ряда
Цитолиз
Некроз зоны 3 Зависит от дозы. Безжелтушная форма течения НПВП Антибиотики Гормоны Противорвотные средства Активаторы образования тромбопластина
Стеатогепатит Дозозависимый, обратим. Желтуха средней тяжести Гормоны Антибиотики Противопротозойные препараты
Острый гепатит Мостовидные некрозы. Различные нарушения пигментного обмена Статины Противотуберкулезные препараты Нейролептики Противогрибковые препараты Транквилизаторы и антидепресанты Нейролептики Мочегонные препараты
Аллергические реакции Часто сопровождаются гранулематозом Антиаритмики Сульфаниламиды НПВП
Фиброз Портальная гипертензия. Цирроз Антитиреоидные препараты Противоподагрические препараты Антихолинэстеразные препараты
Сосудистые реакции
Пелиоз Тромбоз Половые гормоны Антиандрогены Антиэстрогены Антигонадотропные препараты
Неопластические реакции
Гепатоцеллюлярная аденома Носит доброкачественный характер Антигонадотропные препараты Половые и анаболические гормоны
[12]. Важно также уточнить, какие лекарства принимались пациентом последние несколько месяцев, так как действие некоторых антибиотиков (таких как амоксициллин с клавулановой кислотой и эритромицин) может быть отсрочено, а латентный период - составлять до 6 нед [13]. При возникновении подозрения на другую патологию печени необходимо провести серологические тесты на вирусный гепатит, антинуклеарные антитела, антитела к гладкой мускулатуре и антимитохондриальные антитела. В некоторых случаях проводятся исследования на содержание железа в крови, церулоплазмина и определение фенотипа а1-антитрипсина. Для исключения заболеваний желчевыводящих путей проводится ультразвуковое исследование. Артериальная гипотензия, сепсис, ишемическая болезнь сердца и алкоголизм должны быть исключены или выявлены до установки окончательного диагноза. Также необходимо исключить наследственную недостаточность ферментной системы печени. Предлагаются несколько критериев, позволяющих
уточнить диагноз и подтвердить лекарственную причину поражения печени:
• хронология возникновения осложнений (симптомов поражения печени);
• регресс клинической симптоматики после отмены лекарственной терапии;
• рецидив симптоматики после повторного применения препарата;
• отсутствие другой возможной этиологии поражения печени;
• результаты лабораторно-инструментальных исследований.
Хронологический критерий очень показателен, хотя время проявления побочных эффектов после приема лекарства может составлять от нескольких дней (иногда нескольких часов) до нескольких недель и даже месяцев. В случае полипрагмазии хронологический фактор бывает очень трудно оценить [2].
Диагноз лекарственного гепатита устанавливается в том случае, если аланинаминотрансфераза (АЛТ) >2 норм или соотношение АЛТ и щелочной фосфа-
I ГЕПАТОПРОТЕКТОРНАЯ ТЕРАПИЯ
m
н
е
а
_Q
н
нду
р
Рис. 3. Взаимодействие антигистаминного препарата терфенадина и антибиотика эритромицина (адаптировано из [9])
Концентрация терфенадина в крови 60 нг/мл (превышение терапевтической концентрации)
Терфенадин 60 мг л
Эритромицин
Рис. 4. Патогенетический механизм действия препарата Резалют®
Таблица 2. Критерий Roussel-Uclaf (RUCAM) определения связи повреждения печени с применением лекарственного препарата/биологически активной добавки
Показатель Балл
Время начала НР (нежелательной реакции) ЛПП: момент выявления лабораторного феномена или клинического проявления 0-2
Длительность НР (ЛПП) -2-3
Факторы риска 0-2
Ответ на повторное назначение ЛС -2-3
Исключение несвязанного с ЛС ЛПП -3-2
Вероятность связи ЛПП с ЛС 0-2
Применение других препаратов 0-3
тазы (ЩФ) 5; показатели холестаза - ЩФ >2 норм или АЛТ и ЩФ меньше или равно 2. Для смешанного поражения печени характерно повышение АЛТ и ЩФ >2 норм и соотношение АЛТ и ЩФ от 2 до 5.
Биопсия печени не играет большой роли для выявления действия лекарственного средства, но может внести свой вклад в диагностику заболевания, если неинвазивные исследования оказываются малоинформативны [14]. Проба с отменой препарата является одним из наиболее эффективных тестов.
Для оценки вероятности связи заболевания печени с приемом лекарственного препарата рекомендуется использовать критерии Roussel Uclaf Causality Assessment Method (RUCAM) [15, 16]: чувствительность - 86%, специфичность - 89%, положительная прогностическая ценность- 93% (табл. 2).
Время начала НР ЛПП и ее длительность варьируют, находясь в зависимости от характера внутри-печеночного поражения: гепатоцеллюлярное, холе-статическое, смешанное. В последнем случае сроки увеличиваются. Диапазон результирующий суммы от -8 до 14.
Окончательный результат распределяется на 5 категорий, описывающих вероятность связи приема ЛС с поражением печени: I) связь высоковероятна (>8 баллов); II) связь вероятна (6-8); III) связь возможна (3-5); IV) связь маловероятна (1-2); V) связь исключена (0).
Алгоритм диагностики ЛПП основан на рациональной последовательности действий врача, которую можно разделить на 2 этапа. На первом этапе проводятся общеклинические методы исследования (выяснение жалоб и анамнеза больного, осмотр), лабораторно-инструментальный скрининг. На втором этапе предполагается выбор специальных лабораторно-инструментальных методов исследования и анализ их результатов. Установление диагноза осуществляется путем сопоставления данных, получен-
ных при общеклинических и лабораторно-инструментальных исследованиях.
На первом этапе клинического обследования необходимо систематизировать признаки проявления заболевания.
Анамнез и объективное обследование:
1. Контакт с больными ОВГ, инъекции и инвазивные процедуры, особенно во внебольничных условиях (введение наркотиков, переливание плазмы крови, экстракция зубов, татуаж), сексуальные связи, а так же наличие продромального периода, астении, диспепсических явлений, гепатомегалии, различной интенсивности желтушного окрашивания кожных покровов и слизистых оболочек.
2. Перенесенные операции на желчевыводящих путях с развитием в последующем интенсивных болей в правом подреберье, лихорадки.
3. Длительное употребление алкоголя, сопровождающееся похуданием, тремором рук, гепатомегалией.
4. Прием медикаментов, их переносимость с выяснением дозы, способа введения, длительности приема, сочетания с другими лекарственными средствами. Развития слабости, анорексии, «псевдохирургической» симптоматики на фоне применения гепатотоксичных лекарственных препаратов.
5. Перенесенный ранее ОВГ и наличие гепатолие-нального синдрома, асцита, телеангиоэктазий, гинекомастии и других «печеночных» знаков.
6. Периодически возникающие желтухи у близких родственников.
7. Заболевания сердечно-сосудистой системы, ведущие к развитию недостаточности кровообращения и формированием «застойной печени», проявляющиеся клинически цианозом, одышкой, отеками, асцитом, застойными шейными венами.
Всех больных с конъюгированной гипербилируби-
немией объединяет желтушность кожных покровов, различной степени выраженности гепатомегалия. При объективном обследовании важно выявить наличие или отсутствие:
• чувства тяжести в правом подреберье, выраженной слабости, характерных для больных с ОВГ;
• интенсивной болезненности в правом подреберье, лихорадки, зуда кожи, т.е. симптоматики, характерной для синдрома холестаза, который может быть обусловлен опухолью, желчно-каменной болезнью, паразитарными заболеваниями;
• тремора рук, похудания у больных с АГ;
• гепатолиенального синдрома, асцита, «печеночных» знаков у больных с циррозом печени;
• анорексии, похудания у больных с алкогольным гепатитом;
• цианоза слизистых оболочек и кожных покровов, набухших шейных вен, асцита, то есть «застойной печени» у больных с правожелудочковой недостаточностью кровообращения;
• неравномерного увеличения печени, бугристости, болезненности при пальпации печени, похудания у больных с онкологическими и паразитарными заболеваниями.
Проведение лабораторных методов исследования: общий анализ крови, биохимический анализ крови. К основным биохимическим пробам относятся: исследование уровня билирубина, необходимое для дифференциальной диагностики желтух -общий коньюгированный и неконьюгированный билирубин; исследование активности ферментов для выяснения и оценки типа поражения. Индикаторами цитолиза гепатоцитов являются АЛТ, аспар-татаминотрансфераза (АСТ), гамма-глутамилтран-сфераза (ГГТ), сорбитолдегидрогеназа (СДГ).
На втором этапе планируется проведение специальных лабораторно-инструментальных методов исследования и установление диагноза.
Дифференциальная диагностика заболеваний, сопровождающихся желтухой с преимущественным повышением коньюгированного билирубина в сыворотке крови, начинается с определения маркеров острых вирусных гепатитов, так как ОВГ является наиболее частой причиной возникновения желтух. Наличие хотя бы одного маркера вирусных гепатитов А, В, С, D, G, а также гепатотропных вирусов: цитомегаловируса (CMV), ТТУ, герпеса (HSV), исследуемых методом иммуноферментного анализа и полимеразноцепной реакцией (ПЦР), является подтверждением вирусной инфекции. Отсутствие маркеров вирусных гепатитов методом ПЦР достоверно отвергает наличие острых и вирусных гепатитов [17].
Гипербилирубинемия, боли в правом подреберье, лихорадка, увеличенный желчный пузырь, лейкоцитоз предполагают проведение УЗИ, КТ / ЯМР органов гепатопанкреатобилиарной зоны.
Выявление конкрементов в билиарной зоне позволяет установить диагноз ЖКБ. При необходимости УЗИ и КТ дополняются ретрохолангиопанкреа-тографией (РХПГ) и операционной холангиографи-ей. Отсутствие конкрементов нацеливает врача на исключение стриктуры желчевыводящих путей, которая хорошо диагностируется при использовании УЗИ и КТ. При расположении стриктуры в дистальных отделах билиарного дерева в комплекс обследования рационально включить РХПГ, которая выявляет патологию большого дуоденального соска.
Опухоль может привести к нарушениям проходимости желчевыводящих путей. В случае диагностики на УЗИ и КТ очаговых изменений, положительной реакции альфа-фетопротеина и карцино-эм-брионального антигена проводится прицельная биопсия печени под контролем УЗИ и КТ или лапароскопия. Выясняется морфология образования (ге-патома или холангиома, опухоль поджелудочной железы). УЗИ визуализирует узел и наличие в нем некроза или полости распада. КТ/ЯМР дает более четкий контур внешней границы. На этом основании считают, что результаты обоих методов дополняют друг друга.
Очаговые изменения, подобные опухолевым образованиям, при УЗИ и КТ / ЯМР чаще характерны для абсцесса печени. Томографическая картина абсцесса характеризуется отсутствием четких границ от окружающей паренхимы печени, гетерогенной плотностью очага. Уточнение диагноза проводится с помощью прицельной биопсии печени под контролем УЗИ или КТ/ЯМР. Очаг некроза, содержащий клеточный дейтрит, нейтрофильные гранулоциты в биоптате, подтверждает диагноз абсцесса печени.
I ГЕПАТОПРОТЕКТОРНАЯ ТЕРАПИЯ
m
X
CD
TO
_Q
X
.Ci
Кистозное поражение печени (поликистоз или со-литарная киста) практически безошибочно устанавливается при помощи КТ. Патогномоничными признаками кистозного поражения являются хорошо выраженные контуры очагов с гомогенным содержанием и абсолютные цифры денситометрии, приближающиеся к нулю. С применением КТ повысилась надежность выявления эхинококковых кист. Живая эхинококковая киста поглощает рентгеновское излучение в значительно меньшей степени, чем окружающая паренхима (5-15 единиц), но в большей, чем непаразитарная киста (0 единиц). Такая характеристика плотности связана с содержанием в кисте неорганического вещества. Проведение имму-ноферментного анализа - определение антител с положительным результатом - подтверждает наличие эхинококкоза.
При наличии диффузных изменений печени проводится эзофагогастродуоденоскопия (ЭГДС) для исключения варикозно-расширенных вен пищевода, наличие которых при сопоставлении с клиническими данными дает возможность подтвердить диагноз цирроза печени. Отсутствие цирроза печени и наличие диффузных изменений органа у больных с гипербилирубинемией ведет к решению сложной диагностической задачи, позволяющей отвергнуть или установить диагноз цирроза печени, ХГ, застойной печени, доброкачественной гипербилирубине-мии (ДГ), ОЛГ, поражений печени при инфекционных заболеваниях, аутоиммунного гепатита.
В этом процессе большое значение имеет правильно собранный анамнез и сопоставление его с данными биопсии печени, проведенных специальных методов исследования - бактериологического, серологического, микроскопического.
Дифференцирование инфекционной патологии от других форм желтух, протекающих с повышением уровня прямого билирубина, проводится с использованием специальных методов исследования: выделением чистой культуры из крови, мочи, кала; реакцией непрямой гемагглютинации (РНГА), реакцией торможения гемагглютинации (РТГА), реакцией нейтрализации.
Ранее перенесенный ОВГ с эпизодами периодических обострений, характеризующихся высокими показателями цитолитического, холестатического и ме-зинхимально-воспалительного синдрома при наличии в биоптате печени мостовидных некрозов, нарушения пограничной пластинки гепатоцитов, вероятнее всего соответствует ХГ. При наличии маркеров аутоиммунного процесса (антинуклеарные антитела -ANA, антитела к гладкой мускулатуре-SMA, антитела к митохондриям -AMA, антитела к микросомам печени и почки - LKM или аутоиммунному гепатиту, ставится диагноз аутоиммунного гепатита [17].
Указание в анамнезе на связь развития желтухи с употреблением алкоголя и наличие телец Меллори в биоптате печени является характерным для алкогольного гепатита.
Периодически возникающие желтухи у пациента, его ближайших родственников, протекающие при удовлетворительном общем самочувствии и наличие бурого пигмента в гепатоцитах подтверждает диагноз наследственной гипербилирубинемии.
Наличие заболеваний сердечно-сосудистой системы, недостаточности кровообращения с расширением центральных вен, синусоидов, фиброз и некрозы гепатоцитов при морфологическом исследовании подтверждают диагноз правожелудочковой недостаточности кровообращения - застойной печени.
Развитие гипербилирубинемии на фоне приема гепатотоксичных медикаментов или в ближайшее время после их отмены, морфологическая картина -некроз гепатоцитов, жировая дистрофия, диффузная инфильтрация портальных трактов лимфоцитами, гистиоцитами, эозинофилами, холестаз, т.е., подобно ОГ, свидетельствует в пользу острого лекарственного гепатита (ОЛГ).
Рациональная диагностическая тактика врача в каждом конкретном случае состоит в выявлении этиологической причины возникновения гиперби-лирубинемии. Установление диагноза ОЛГ возможно при отсутствии другой патологии со стороны гепатобилиарной системы и при наличии указаний в анамнезе на прием медикаментов. От правильно поставленного диагноза зависит и дальнейшая я тактика врача. Лечение лекарственных гепатитов основано на отмене медикаментов, вызвавших поражение печени, и назначении современных гепатопротекторов.
Тактика ведения пациентов
Лечение ЛПП в основном заключается в отмене гепатотоксического лекарственного средства. В случаях, когда нельзя точно определить препарат, вызвавший поражение печени, отмена всех препаратов, необходимых пациенту для лечения сопутствующих заболеваний, особенно в случае их долговременного предшествующего применения, не рекомендована. Следует по очереди отменять наиболее гепатотоксические препараты, наблюдая в динамике клинико-лабораторные данные. В то же самое время необходимо проведение исследований, которые позволяют подтвердить или опровергнуть другую этиологию заболевания печени. До момента улучшения должно проводиться мони-торирование «печеночных» ферментов, синтетической функции печени, определение концентрации билирубина и величины протромбинового времени. При большинстве лекарственных гепатитов улучшение наступает через 1-2 нед после отмены препарата. Напротив, холестаз, вызванный приемом лекарственного средства, разрешается гораздо медленнее. Как уже говорилось раньше, большей массе пациентов достаточно только отменить лекарственный препарат, вызвавший поражение печени, проведения стационарного лечения не требуется. Однако для устранения нарушений функции печени рекомендуется назначение гепатопро-текторов [18].
В настоящее время наиболее изученными гепато-протекторами являются: флавоноиды (силимарин); антиоксиданты (адеметионин); производные урсоде-оксихолевой кислоты (УДХК), фосфолипиды (ФЛ).
Интересным примером современных технологических разработок гепатопротекторов является препарат Резалют®.
Резалют® - представитель фофолипидных препаратов современного поколения, который производится по технологии, исключающей контакт субстанции с кислородом и водяными парами воздуха, упаковывается в герметичные мягкие желатиновые капсулы. Это позволяет сохранить все заданные полезные свойства фосфолипидов и избежать добавления красителей, стабилизаторов и ароматизаторов. При этом препарат Резалют® проявляет основные свойства ФЛ.
На основании накопленных данных выделяют следующие функции фосфолипидов [19]:
• формируют липидный бислой клеточных мембран, определяя такие свойства мембран как теку-
честь и гибкость, обеспечивая тем самым проницаемость и барьерные функции клеточных мембран;
• встраиваются напрямую в структуру клеточных мембран, замещая дефекты;
• участвуют в нормализации липидного профиля и уменьшении жировой инфильтрации гепатоци-тов;
• обладают антиоксидантным действием (способность блокировать свободные радикалы путем разрыва двойных связей);
• стабилизируют физико-химические свойства желчи;
• оказывают антифибротический эффект, который объясняют воздействием на звездчатые (коллаген-продуцирующие) клетки печени (введение ФЛ снижает уровень активации звездчатых клеток и, следовательно, продукцию проколлагена);
• обладают противовоспалительными свойствами: снижают уровень активации клеток Купфера и увеличивают синтез противовоспалительных ци-токинов ^-1р и Т№-а.
Механизм гепатопротективного действия препарата Резалют®, предположительно, обеспечивается встраиванием полиненасыщенных фосфолипидов (ФЛ) в дефекты мембраны гепатоцита и дальнейшим восстановлением структуры клеток печени (рис. 4). Таким образом, нормализуется транспорт веществ через мембрану клетки и восстанавливается функция гепатоцита.
Гепатопротекторный и гипохолестеринемический эффекты препарата Резалют® были подтверждены в национальном, мультицентровом, проспективном исследовании RESALUT-01, в рамках которого определялась клиническая эффективность, переносимость и приверженность к лечению при использовании препарата Резалют® у пациентов с различными заболеваниями печени, в том числе, токсическими (алкогольная болезнь печени, ЛПП).
Схема назначения препарата Резалют® при лечении ЛПП - 2 капсулы 3 раза в день до нормализации «печеночных» ферментов.
Таким образом, диагностика медикаментозных поражений печени осуществляется, как правило, на стадии, проявляющейся желтухой и гепатомегали-ей. Возникает настоятельная необходимость систематического выявления лекарственных препаратов, применяемых в России и обладающих гепатотокси-ческим эффектом, описания клинических вариантов течения лекарственных поражений печени, усовершенствования алгоритма дифференциальной диагностики лекарственных гепатитов и схем их лечения.
Литература
1. Abboud G., Kaplowitz N. Drug-induced liver injury. Drug Saf. 2007; 30 (4): 277-294.
2. Andrade R.J., Robles M., Fernandez-Castaner A., Lopez-Ortega S., Lopez-Vega M.C., Lucena M.I. Assessment of drug-induced hepatotoxicity in clinical practice: a challenge for gastroenterologists. World J Gastroenterol. 2007; 13 (3): 329-340.
3. Mindikoglu A.L., Magder L.S., Regev A. Outcome of liver transplantation for drug-induced acute liver failure in the United States: analysis of the united network for organ sharing database. Liver Transpl. 2009; 15: 719-29.
4. Полунина ТЕ. Лекарственные гепатиты. Тер. архив. 1999; 71: 12: 46-49.
5. Полунина ТЕ., Маев И.В. Лекарственный гепатит. Consilium medi-cum. Приложение к журналу Consilium medicum. Гастроэнтерология. 2008; 1: 3-10.
6. Суханов Д.С., Романцов М.Г Эффекты гепатопротектора при поражении печени у больных туберкулезом органов дыхания. Успехи современного естествознания. 2008; 10: 40-50.
7. Gunawan B., Kaplowitz N. Chapter 119 Drug-induced liver disease. Advanced therapy in gastroenterology and liver disease. 2005; 689-693.
8. Бордин Д.С. Что следует учитывать при выборе ингибитора протонной помпы больному ГЭРБ? Медицинский альманах. 2010; 1 (10): 127-130.
9. Bode C. Dangerous Liaisons. The Scientist. 2010; 5: 320-343.
10. Шерлок Ш., Дули Дж. Заболевание печени и желчевыводящих путей: Практич. Рук.: Пер.с анг / Под редакцией З.ГАпросиной, Н.А.Мухина. М.: Гэотар Медицина. 1999; 864.
11. Clark J.M., Brancati F.L., Diehl A.M. The prevalence and etiology of elevated aminotransferase levels in the United States. Am J Gastroenterol. 2003; 98: 960-7.
12. Jalan R., Hayes P.C. Review article: quantitative tests of liver function. Aliment Pharmacol Ther. 1995; 9: 263.
13. Lee W.M. Drug-induced hepatotoxicity. N. Engl. J. Med. 2003; 349: 474-485.
14. Poordad F.F. Laboratory evaluation and liver biopsy assessment in liver disease Chapter105. Advanced therapy in gastroenterology and liver disease. 2005;604-611.
15. Белоусов Ю.Б. Лекарственные поражения печени, ассоциируемые с макролидами. Очевидна ли связь? РМЖ. 2011; 18: 1118-121.
16. Danan G. Benichou C. Causality assessment of adverse reactions to drugs.1 Anovel method based on the conclusions of international consensus meetings: application to druq - induced liver injuries. Journal of clinical epide-mioloqy. 1993; 46 (11): 1323-30.
17. Арутюнов А.Т, Иваников И.О., Сюткин В.Е. Диагностика и лечение хронических заболеваний печени. Руководство: М.: «Принт-Ателье» 2005; 304.
18. Ковтун А.В., Яковенко А.В., Иванов АН., Обуховский Б.И., Солуянова
И.П., Краснолобова Л.П., Яковенко Э.П. Лекарственно-индуцированные поражения печени. Диагностика и лечение. Гастроэнтерология. Коллоквиум. Лечащий врач. 2011; 2.
19. Бакулин И.Г, Сандлер Ю.Г Возможности применения гепатопротек-торов в практике врача-терапевта. Consilium medicum. Гастроэнтерология. 2010; 8: 72-76.
О
го
_Q
X
