CC BY
27Оригiнальнi досл '!дження
УДК: 616.36:618.19-006.6:618.11-006.6:615.28+615.065
Лекарственные поражения печени у больных раком молочной железы и раком яичников при различных режимах химиотерапии
Е.В. Максимова
ГУ «Крымский государственный медицинский университет им. С.И. Георгиевского», Симферополь Ключевые слова: лекарственные поражения печени, химиотерапия, факторы риска
Успехи современной химиотерапии позволили добиться излечения многих онкологических заболеваний, считавшихся ранее фатальными [1, 2]. Повышение эффективности лечения достигнуто благодаря интенсификации режимов химиотерапии. Однако негативной стороной полихимиотерапии (ПХТ) являются побочные эффекты противоопухолевых лекарственных средств [3,4], обусловленные низкой селективностью большинства цитостатиков, что служит серьезным ограничением в достижении максимального лечебного действия [5,6]. Средства противоопухолевой химиотерапии занимают лидирующие позиции по частоте и тяжести вызываемых ими гепатотоксических реакций [7].
Диагностика ЛПП в большинстве случаев затруднительна, так как клинические проявления лекарственного поражения печени разнообразны и по существу не отличаются от таковых при других заболеваниях [8,9].
Предотвращение развития лекарственных поражений печени - сложная и не решенная до конца проблема. В большинстве случаев острых лекарственных поражений печени отмена «причинного» препарата — достаточное условие для обратного развития патологических изменений [10,11]. Однако в случае применения химиотерапии у онкологических больных отмена гепатотоксичного препарата невозможна без создания непосредственной или отсроченной угрозы для жизни пациента [12]. В такой ситуации целесообразным представляется
назначение лекарственных средств, обладающих защитным действием на клетки печени [13].
Цель работы
Выявить частоту и вариабельность лекарственных поражений печени (ЛПП) при различных режимах химиотерапии (ХТ) у больных раком молочной железы и раком яичников.
Материал и методы
В исследовании приняли участие 78 пациенток с раком молочной железы (РМЖ) и 53 пациентки с раком яичников (РЯ) и лекарственными поражениями печени, которые находились на стационарном лечении в КРУ «Клинический онкологический диспансер» в городе Симферополь в 2008-2010 гг. Возраст больных - от 39 до 68 лет. Средний возраст -50,8 ± 2,3 года.
В зависимости от режима химиотерапии группы были поделены на подгруппы: группа РМЖ на подгруппу СMF (п=27), пациентки в которой получали лечение по схеме СMF (циклофосфан, метотрексат, фторурацил), подгруппу АС (п=26) - лечение по схеме АС (доксорубицин, циклофосфан), подгруппу ECF (п=25) - лечение по схеме ECF (эпирубицин, циклофосфан, фторурацил), а группа РЯ - на следующие подгруппы: подгруппа ТР (п=26) - лечение по схеме ТР (паклитаксел, цисплатин), подгруппа СС (п=27) - лечение по схеме СС (карбоплатин, циклофосфа-мид).
Диагноз лекарственного поражения печени уста-
Табл. 1.
Шкала гепатотоксичности по А.В. Шапошникову (2004)
Показатель Баллы при различных отношениях к норме (превышение нормы в разы)
АЛТ 1б. (1, 25-2,5) 3 б.(>2,5-5) 6 б. (>5-10) 9 б. (>10)
ЩФ 1б. (1, 25-2,5) 2 б.(>2,5-5) 3 б. (>5-10) 4 б. (>10)
Билирубин 1 б. (>1-1,5) 4 б. (>1,5-2,5) 8 б. (>2,5-5) 12 б.( >5)
Степень гепатотоксичности оценивалась в баллах: 0 степень = 0-3 балла; I степень = 3-8 баллов; II степень = 9-14 баллов; III степень = 15-20 баллов; IV степень = 21-25 баллов.
навливался на основании следующих критериев: анамнез (четкая временная связь между началом проведения химиотерапии и клинико-лаборатор-ной картиной заболевания, регресс симптоматики после ее отмены), исключение другой возможной этиологии поражения печени (исключение вирусных и наследственных заболеваний печени, исключение употребления алкоголя в клинически значимых дозах), данные клинико-лабораторных методов исследования (гепатоцеллюлярный, холе-статический или смешанный тип поражения пече-
ведение УЗИ органов брюшной полости (ОБП), тест на критическую частоту мельканий (на выявление печеночной энцефалопатии).
Результаты и их обсуждение
При анализе частоты встречаемости побочных эффектов (ПЭ) при проведении ХТ было выявлено, что ПЭ со стороны печени являются достаточно распространенными; наиболее часто наблюдается повышение уровня АЛТ, АСТ, причем в группе РЯ оно встречаются достоверно чаще, чем в группе РМЖ
Табл. 2.
Частота встречаемости повышения биохимических показателей при различных режимах химиотерапии
Повышение биохимических показателей Рак молочной железы (n=78) Всего Рак яичников (n=53) Всего
dMF (n=27) AC (n=26) EFC (n=25) РМЖ TP (n=26) CC (n=27) РЯ
АЛТ, АСТ 22 (81,5%) 5 (19,2%) 23 (92%) 50 (64,1%) 19 (73,1%) 23 (85,2%) 42 (79,2%)
ЩФ 7 (25,9%) 22 (84,6%) 6 (24%) 35 (44,9%) 21 (80,7%) 7 (25,9%) 28 (52,8%)
Билирубин 5 (18,5%) 4 (15,4%) 7 (28%) 16 (20,5%) 7 (26,9%) 7 (25,9%) 14 (26,4%)
ни в зависимости от повышения уровня АЛТ и щелочной фосфатазы (ЩФ)). Так, гепатоцеллюлярным считалось ЛПП при отношении АЛТ/ЩФ>5 или изолированном повышении АЛТ более 2 норм, холе-статическим - при АЛТ/ЩФ<2 или изолированном повышении ЩФ более 2 норм и смешанным - при
(79,2% против 64,1%, р< 0,05). Также была выявлена зависимость повышения уровня биохимических показателей от режима проводимой ХТ (табл.2): так, повышение уровня АЛТ, АСТ чаще всего наблюдалось при режимах EFC и СС (92% и 85,2%, соответственно), а ЩФ -при режиме АС (84,6%).
Рис. 1. Типы ЛПП в зависимости от режима ХТ
АЛТ/ЩФ>2, но <5. Оценка гепатотоксичности химиотерапии проводилась с использованием шкалы Шапошникова по уровню печеночных трансами-наз, щелочной фосфатазы и билирубина в крови (табл.1).
В комплекс обследования также включались про-
Соответственно, и тип ЛПП зависит от режима ХТ (рис.1): так, гепатоцеллюлярный тип ТПП чаще развивается у пациентов, получающих лечение по схеме CMF (74,1%), ECF (76%) и СС (63%); холеста-тический - у пациентов на режиме АС (80,7%). У пациентов на схеме ТР чаще всего регистрируется
Табл. 3.
Выраженность гепатотоксичности в зависимости от нозологии и наличия факторов риска
Показатель РМЖ (п=78) РЯ (п=53)
Ст.0 (п=5) Ст.1 (п=26) Ст.2 (п=44) Ст.3 (п=3) Ст.0 (п=25) Ст.1 (п=27) Ст.2 (п=1)
Нет ФР 4 (80%) - - - 6 (24%) - -
> 1 ФР 1 (20%) 3 (11,5%) 2 (4,5%) - 15 (60%) 1 (3,7%) -
> 2 ФР - 13 (50%) 6 (13,6%) - 4 (16%) 11 (40,7%) -
> 3 ФР - 7 (26,9%) 28 (63,7%) - - 14 (51,9%) -
> 4 ФР - 2 (7,7%) 5 (11,4%) 1 (33,3%) - 1 (3,7%) 1 (100%)
> 5 ФР - 1 (3,9%) 3 (6,8%) 2 (66,7%) - - -
смешанный тип ТПП (69,3%).
Также была проведена оценка гепатотоксичности режимов химиотерапии по шкале Шапошникова (рис.2), в ходе чего были обнаружены следующие закономерности: наибольшей гепатотоксичностью обладают режимы, состоящие из 3 препаратов, включая циклофосфан (СMF и ECF) -у 74,1% и 76% пациентов, соответственно, развилась гепатоток-
ХТ, использующиеся в лечении рака молочной железы, по сравнению с режимами для лечения рака яичников.
Выводы
Таким образом, режим химиотерапии оказывает влияние на вид лекарственного поражения печени и степень гепатотоксичности, что необходимо учитывать при разработке профилактических ме-
еМР АС ЕРС ТР сс
■ 3 степень 3.70% 3,90% 4% 0% 0%
42 степень 74,10% 19,20% 76% 0% 3,70%
■ 1 степень 14.80% 69.20% 16% 34.60% 66,70%
»0 степень 7,40% 7,70% 4% 65,40% 29,60%
Рис. 2. Гепатотоксичность различных режимов химиотерапии (по шкале Шапошникова)
сичность II степени, а наименьшей - режим ТР (па-клитаксел, цисплатин) - у большинства пациентов этой подгруппы (65,4%) отмечалась гепатотоксичность 0 степени.
Также был проведен анализ степени выраженности гепатотоксичности в зависимости от количества факторов риска (ФР). Для анализа были выбраны наиболее значимые ФР: сахарный диабет, ожирение, гипертоническая болезнь, возраст > 50 лет, ранее проведенная ХТ, сопутствующие заболевания печени (табл.3)
Как видно из табл.3, степень выраженности ге-патотоксичности зависит не только от количества факторов риска развития гепатотоксичности (прямо пропорционально), но и от локализации опухолевого процесса, и, соответственно, режима ХТ. Так, большей гепатотоксичностью обладают режимы
роприятий и назначении терапии сопровождения вместе с химиотерапией. Кроме режима химиотерапии, на гепатотоксичность влияют локализация опухолевого процесса и наличие факторов риска. Причем, наличие двух и более факторов риска является неблагоприятным прогностическим фактором в отношении степени гепатотоксичности.
Литература
1. Городецкий В.М. Осложнения противоопухолевой терапии. Гематология и трансфузиология. 1998. № 1. С. 11-15.
2. Клиническая онкогематология / Под ред. МА. Волковой. М., Медицина. 2001. 572 с.
3. Богуш ЕА. Снижение гепатотоксичности противоопухолевой химиотерапии путем коррекции монооксигеназ печени. Автореф. канд. мед. наук.. М., 1997.
4. Болезни печени и желчевыводящих путей / Под ред. В.Т. Ивашкина. М, 2002. 432 с.
5. Гершанович МЛ. Осложнения при химио- и гормонотерапии злокачественных опухолей. М, 1982. 224 с.
6. Ивашкин В.Т. Клеточная и молекулярная биология воспаления печени. Современные аспекты мембранной терапии печени. М., 1998. С. 5-8.
7. Паровичникова Е.Н., Савченко В.Г. Энтеропатии в гематологической клинике // Терапевтический архив. 1991. Т. 63. № 7. С. 129-134.
8. Agazamova GS. Experience in treatment of chronic toxic hepatitis by ursodeoxicholic acid. Med Tr Prob Ekol 2001;1:39-42.
9. Gitlin N. Subclinical portal-systemic encephalopathy. Am J Gastroenterol 1988828.
10. Healy HG, Clarkson AR. Renal complications of cytotoxic therapy. Aust
N Z J Med 1983;13(5): 531-39.
11. Fowler R, Imrie K. Thalidomide - associated hepatitis: a case report. Am J Hematol 2001;66(4):300-2.
12. Ивашкин В.Т., Маевская М.В., Фисенко В.П. Основные принципы метаболизма лекарств и безопасное применение парацетамола // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 1999. № 2. С. 86-87.
13. Pessayre D, Freneaux E. Mechanismes des hepatitics medicametoses. Acta Gastroenterol 1988;51(1):65-82.
Лшарсью ураження печшки у хворих на рак молочно! залози та рак яечниюв при рiзних режимах хiмiотерапii
О. В. Максимова
У статп був проведен анатз частоти зус^чальносл лжарських уражень печшки у хворих на рак молочно! залози та рак яечниюв при pi3HHX режимах ымютерапп, була виявлена залежшсть виду лжарських поразок печшки, а також гепатотоксичносп вщ режиму проведено! хiмютерапи. Кр1м того, було доведено вплив фактор1в ризику i локал1зац1! пухлинного процесу на стутнь гепатотоксичносп.
Drug-induced liver lesions in patients with breast cancer and ovarian cancer in different regimes of chemotherapy
E.V. Maksimova
The frequency of drug-induced liver lesions in patients with breast cancer and ovarian cancer in different regimes of chemotherapy was analyzed in the article, the dependence of the type of drug-induced liver lesion and hepatotoxicity from the treatment of chemotherapy was found. Furthermore, it was proven the influence of risk factors and localization of tumor process on the degree of hepatotoxicity.
