Тактика ведения пациентов с онкологическими заболеваниями и лекарственными поражениями печени Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

Кримський терапевтичний журнал -

OpuaiHanbHi досп '!дження

УДК: 616.36:615.065:618.19-006:618.11-006:616-08

Тактика ведения пациентов с онкологическими заболеваниями и лекарственными поражениями печени

И.Л. Кляритская, Е.В. Максимова

Clinical management of cancer patients and drug-induced liver disease

I.L. Klyarytskaya, E.V. Maksymova

Государственное учреждение «Крымский государственный медицинский университет имени С.И. Георгиевского», Симферополь

Ключевые слова: гепатотоксичность, лекарственные поражения печени, химиотерапия, гепатопротекторы

Актуальность темы

Лекарственные поражения печени (ЛПП) - одна из серьезных проблем гепатологии. Это обусловлено тем, что потенциальная гепатотоксичность возможна при применении всех лекарственных препаратов при введении их в терапевтических дозах, клиническое течение и исходы ЛПП непредсказуемы [1].

Лидирующие позиции по частоте и тяжести вызываемых ими гепатотоксических реакций занимают средства противоопухолевой химиотерапии (ХТ), в частности цитостатики [2]. Побочные эффекты противоопухолевых лекарственных средств обусловлены низкой селективностью большинства цитостатиков [3], спецификой противоопухолевого эффекта препаратов [4], а также необходимостью поддерживать достаточно высокую терапевтическую дозу [5].

Возникновение гепатотоксичности в период противоопухолевой терапии диктует необходимость более активных лечебных мероприятий, направленных на профилактику и лечение данного осложнения. С точки зрения доказательной медицины, к

числу наиболее эффективных препаратов для лечения ЛПП, внутрипеченочного холестаза относятся препараты урсодезоксихолевой кислоты (УДХК) и адеметионин [6-10], так как они обладают многогранным спектром действия, который обеспечивает терапевтические возможности их использования.

До настоящего времени определение препарата выбора в лечении токсических поражений печени остается предметом изучения в связи со сложностью и разнообразием патогенетических механизмов, которые привели к развитию гепатотоксично-сти. Кроме того, даже в случаях назначения терапии сопровождения гепатопротекторами при проведении ХТ не учитывается тип развившегося ЛПП, что может служить ограничением в достижении максимального терапевтического эффекта.

Цель работы

Изучить влияние гепатопротекторов разных групп на проявления гепатоцеллюлярного и холе-

195006, Украина, Симферополь, Крым, бульв. Ленина 5/7, [email protected]

Табл.1

Шкала гепатотоксичности по Шапошникову

Показатель Баллы при различных отношениях к норме (превышение нормы в разы)

АЛТ 1б. (1, 25-2,5) 3 б. (>2,5-5) 6 б. (>5-10) 9 б. (>10)

ЩФ 1б. (1, 25-2,5) 2 б. (>2,5-5) 3 б. (>5-10) 4 б. (>10)

Билирубин 1 б. (>1-1,5) 4 б. (>1,5-2,5) 8 б. (>2,5-5) 12 б.(>5)

Степень ГТ оценивалась в баллах: 0 степень = 0-3 балла; I степень = 3-8 баллов; II степень = 9-14 баллов; III степень = 15-20 баллов; IV степень = 21-25 баллов. При этом биохимические параметры и клинические проявления оценивались до начала лечения (на 0 неделе), а затем на 4 и 8 неделе. Остальные показатели определялись исходно (на 0 неделе) и по окончанию исследования (на 8 неделе).

статического типов ЛПП у больных раком молочной железы (РМЖ) и раком яичников (РЯ).

Материал и методы

В исследование было включено 100 пациенток с РМЖ и РЯ, у которых химиотерапия (ХТ) впервые сопровождалась развитием гепатотоксичности (ГТ). Пациентки находились на стационарном лечении в КРУ «Клинический онкологический диспансер» в городе Симферополь в 2008-2010 гг. Возраст больных - от 39 до 68 лет. Средний возраст составил 50,4 ± 2,2 года.

Диагноз ЛПП устанавливался на основании следующих критериев: анамнез (четкая временная связь между началом проведения ХТ и клинико-ла-бораторной картиной заболевания, регресс симптоматики после ее отмены), исключение другой возможной этиологии поражения печени (исключение вирусных и наследственных заболеваний печени, исключение употребления алкоголя в клинически значимых дозах), данные клинико-лабораторных методов исследования (гепатоцеллюлярный, холе-статический или смешанный тип поражения печени в зависимости от повышения уровня АЛТ и щелочной фосфатазы (ЩФ)). Так, гепатоцеллюлярным считалось ЛПП при отношении АЛТ/ЩФ>5 или изолированном повышении АЛТ более 2 норм, холе-статическим - при АЛТ/ЩФ<2 или изолированном повышении ЩФ более 2 норм и смешанным - при АЛТ/ЩФ>2, но <5.

В зависимости от зависимости от выбранной стратегии лечения пациенты были разделены на следующие группы:

1) в 1 группу (n=35) вошли пациенты с холе-статическим вариантом ЛПП, которые получали терапию оригинальным препаратом УДХК - Урсо-фальком из расчета 23 мг/кг массы тела в течение 2 месяцев (суточная доза препарата делилась на 3 приема - утро, обед, вечер);

2) во 2 группу (n=32) мы включили пациентов с гепатоцеллюлярным типом ЛПП, которые в качестве терапии сопровождения получали S-аденозилметионин (оригинальный препарат, зарегистрированный на нашем рынке - «Гептрал») per os в дозе 400 мг х 3 раза в день в течение 2 месяцев;

3) в 3 группу (n=33) - группу контроля - вошли пациенты с гепатоцеллюлярным типом ЛПП, ко-

торые во время проведения курсов химиотерапии не получали гепатопротекторную терапию.

Эффективность выбранных стратегий лечения оценивалась по следующим параметрам: влияние 8-недельного курса лечения исследуемым препаратом на клинические проявления токсических поражений печени; изменение качества жизни (КЖ) по опроснику EORTC - QLQ - С 30; изменение степени гепатотоксичности (по шкале Шапошникова) (табл. 1); динамика биохимических показателей (АЛТ и ЩФ); динамика степени печеночной энцефалопатии (по данным теста на критическую частоту мельканий); возможность проведения курса химиотерапии в полном объеме/перенос курса на более поздний срок /снижение дозы химиопрепаратов/ отмена химиотерапии в связи с гепатотоксично-стью.

Результаты и их обсуждение

Клинические проявления

До начала лечения в обеих группах примерно с одинаковой частотой встречались астено-веге-тативный, диспептический и болевой синдромы (табл.2). При объективном обследовании обращали на себя внимание бледность кожных покровов (более чем у половины пациентов во всех исследуемых группах) и гепатомегалия (59,38% в группе 2 против 48,57% и 51,52% в группе 2 и группе контроля). Кроме того, во всех исследуемых группах до начала лечения были отмечены изменения психического состояния в основном в виде чувства подавленности и беспокойства.

Как видно из представленных в табл. 2 данных, симптомы астено-вегетативного синдрома (общая слабость, повышенная утомляемость, снижение работоспособности) имели тенденцию к снижению (на 4 неделе) и почти полностью исчезли к окончанию лечения (на 8 неделе) в группе пациентов, получавших, помимо ХТ, дополнительно терапию сопровождения гепатопротекторами (Урсофальком и Гептралом), по сравнению с группой контроля. Схожая тенденция наблюдалась и в отношении диспеп-тического синдрома: к моменту окончания лечения тошнота беспокоила пациенток в группе 1 в 2,13 раз реже, а в группе 2 - в 2,57 раз реже, чем на 0 неделе, по сравнению с группой контроля, в которой частота встречаемости тошноты на 8 неделе осталась практически на прежнем уровне.

Табл. 2

Сравнительная динамика клинических проявлений у больных РМЖ и РЯ по группам до и после лечения

Клинические симптомы 1 группа (п=35) 2 группа (п=32) 3 группа (п=33)

0 нед. 4 нед. 8 нед. 0 нед. 4 нед. 8 нед. 0 нед. 4 нед. 8 нед.

п % п % п % п % п % п % п % п % п %

Общая слабость 24 68,57 11 31,43 4 11,43 25 78,13 12 37,50 3 9,38 23 69,69 20 60,61 21 63,64

Повышенная утомляемость 27 77,14 13 37,14 5 11,29 28 87,50 12 37,50 4 12,50 25 75,76 22 66,67 22 66,67

Снижение работоспособности 23 65,71 11 31,43 3 8,57 25 78,13 11 34,38 3 9,38 24 72,73 22 66,67 22 66,67

Снижение аппетита 19 54,29 15 42,86 6 17,14 17 53,13 13 40,63 5 15,63 18 54,55 18 54,55 17 51,52

Тошнота 17 48,57 13 37,14 8 22,86 18 56,25 14 43,75 7 21,88 18 54,55 17 51,52 17 51,52

Кожный зуд 22 62,86 9 25,71 1 2,86 11 34,38 9 28,13 7 21,88 12 36,36 12 36,36 10 30,30

Боли в правом подреберье 25 71,43 10 28,57 2 5,71 24 75,00 12 37,50 1 3,13 24 72,73 26 78,79 28 84,85

Бледность кожных покровов 20 57,14 18 51,43 15 42,86 19 59,38 17 53,13 14 43,75 20 60,61 21 63,64 23 69,69

Увеличение печени 17 48,57 10 28,57 3 8,57 19 59,38 11 34,38 3 9,38 17 51,52 17 51,52 17 51,52

Напряженность 13 37,14 4 11,43 1 2,86 12 37,50 5 15,63 2 6,25 13 39,39 12 36,36 12 36,36

Беспокойство 26 74,23 12 34,23 4 11,43 27 84,37 9 28,13 2 6,25 26 78,79 29 87,88 29 87,88

Раздражение 3 8,57 1 2,86 0 0 2 6,25 0 0 0 0 5 15,15 5 15,15 5 15,15

Подавленность 28 80,00 10 28,57 4 11,43 27 84,37 7 21,88 1 3,13 26 78,79 27 81,82 29 87,88

т; тз

п

о-

*

ч

п> тз

О) ^

п> ш

н

^

X I

< тз

I

О)

VI

ы

Табл. 3

Оценка качества жизни у больных РМЖ и РЯ до и после лечения (по опроснику ЕОЯТС - QLQ - С 30)

Точки контроля Стат. показатель 1 г» (п= (Урсос ппа 35) эальк) 2 группа (п=32) (Гептрал) 3 группа (п=33) (группа контроля)

Баллы % 5аллы % Баллы %

0 неделя М±т 90,74±1,42 72,02±1,13 £58,41±1,64 70,17±1,30 87,33±1,88 69,31±1,49

Р >0,05 >0,05 >0,05 >0, 05

Р1 >0,05 >0,05 >■0,05 >0,05

8 неделя М±т 109,17±1,15 -3,64±0,91 107,441±:1 ,,4,4 £5£;,2!7':10,83 85,76±1,60 68,06±1,27

Р <0,001 <0,001 <0,001 <0,001

Р1 >0,05 >0,05 >0,05 >0,05

р2 е0,001 <0,001 <0,001 <0,001 >0,05 >0,05

Примечания: р - достоверность различий с группой контроля; р1 - достоверность различий между показателями в 1 и 2 группе; р2 - достоверность различий между показателями в начале течения и на8 неделе

/

Рис. 1 РаспределениестепенейГТ погруппамубольных РМЖ и РЯдоначалалечения

Табл. 4

Динамиказреднихзнатетей АЛТ(ммолъ/л) по группам у ттлънъзх РМЖ и РЯ л протесте лееения

Точки контроля Статистический показатель 1 группа (п=35) (Урсофальк) 2 группа (п=32) (Гептрал) 3 группа (п=33) (группа контроля)

0 неделя М±т 1,20±0,07 2,95±0,10 2,89±0,11

р <0,001 >0,05

р1 <0,001 <0,001

4 неделя М±т 0,86±0,05 1,47±0,08 2,98±0,11

р <0,001 <0,001

р1 <0,001 <0,001

р2 <0,001 <0,001 >0,05

8 неделя М±т 0,54±0,03 0,63±0,04 3,03±0,09

р <0,001 <0,001

р1 >0,05 >0,05

р3 <0,001 <0,001 >0,05

р4 <0,001 <0,001 >0,05

Примечания: р - достоверность различий с группой контроля; р1 - достоверность различий между показателями в 1 и 2 группе; р2 - достоверность различий между показателями в начале лечения и на 4 неделе; р3 - достоверность различий между показателями в начале лечения и на 8 неделе; р4- достоверность различий между показателями на 4 неделе и на 8 неделе лечения

100% 80% 60% 40% 20% 0%

1 группа 2 группа 3 группа

0,00% 0,00% 57,58%

42,86% 40,62% 39,39%

57,14% 59,38% 3,03%

-■ 2 степень

1 степень

= 0 степень

Рис.2 Распределение степенейгепатотоксичностипогруппамубольныхРМЖиРЯпосле лечения

Чувство беспокойства сохранялось к моменту окончания терапии гепатопротекторами лишь у 6,25% пациентов, получавших дополнительно Геп-трал, и у 11,43%) больных, принимавших Урсофальк, по сравнению с 90,91% пациентов в контрольной группе. Подавленность на 8 неделе исследования отмечали всего 1 пациент (3,13%) 2 группы^ 4 пациента (11,43%) в Н группе и Нольшинство пациентов группы1 контроля (29 человек -а 87,88%), что поднер-кивает необхлдннесть терапии гепатопротекторами во ваемя проведения нураов хиниотерапии.

Качество жизни

В ходе проведенного исследования мы оценивали КЖ (по опро снику Е (ЖТС - Q Ьф - С 30) у пациенток исходно (на 0 неделе), а затем по окончанию терапии гепатопротекторами (на 8 неделе).

На 0 неделе у пациенток всех исследуемых групп наблюдалось снижение КЖ: до 72,02±1,13% в 1-й группе, 70,17±1,30% во 2 группе и 69,31±1,49% в

Динамика средних значений ЩФ (е/л)по группам в про

группе контрюля. После окончания лечения (на 8 неделе) показатель КЖ п 1 группе превышал соответствующий показатель в контрольной группе на 18,58% (р<0,001) и составлял 86,64±0,91%, что быыо достлпеьно выше, чем исходно, на 0 неделе лечкния (р40,НЛ1) (табл.3). ехожая тенденция отмечалась и в отношенил динамики поканателя КЖ вл 2 группе: так, к моменту оквнчания лечения вн пре-непиал с44тветствуюш,ий поплзатель в группе кол-троля на 1е,21% (р<Л,001) и быва достнлерне выше показотеня КЖ в своей группн на момплт наеала лечения (85,27±0,83% против 70,17±1,30%, р<0,001). В контрольной группе не было обнаружено достоверных отличий между показателем КЖ на 0 и 8 неделе исследования.

Степени гепатотоксичностп

Согласно рекомендациям ВОЗ, выделяют пять степеней интенсивности побоч ного действия противоопухолевый препаратов, в частности, проявле-

Табл. 5

есселечен ия

Точки контроля Статистический 1 группа 2 группа 3 группа

показатель (n=35) (n=32) (n=33)

0 неделя M±m 594,35±33,39 231,78±21,07 264,24±18,23

р <0,001 >0,05

р1 <0,001 <0,001

4 неделя M±m 244,74±20,14 115,12±9,95 266,39±18,31

р >0,05 <0,001

Р1 <0,001 <0,001

р2 <0,001 <0,001

8 нлделн M±m 124,91±5,47 85,99±6,16 267,49±14,13

р <0,0 01 <0,001

р1 <0,001 <0,001

р3 <0,001 <0,001 >0,05

р4 <0,001 <0,001 >0,05

Примечания: р - достоверность различий с группой контрося; р1 - достоверность различий между показателями в 1 и 2 группе; р2 - достоверность различий между показателями в начале лечения и на 4 неделе; р3 - достоверность различий между показателями в начале лечения и на 8 неделе; р4- достоверность различий между показателями на 4 неделе и на 8 неделе лечения

100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0%

3 группа

2 группа

1 группа

ПЭ 2 ст. ПЭ 1 ст. мин. ПЭ ПЭ 0 ст.

3,03% 51,52% 30,30% 15,15%

6,25% 53,13% 25,00% 15,62%

5,71% 51,43% 28,57% 14,29%

Рис. 3. Распределение степенейпеченочной энцефалопатиипогруппам убольныхРМЖи РЯ до лечения

ний ГТ: от 0 степени, что соответствует отсутствию проявлений, до 4 степени, что соответствует печеночной коме. Определение степени гепатотоксич-ности при проведении ХТ у онкологических больных является очень важным параметром, с учетом которого принимается решение о возможности проведения ХТ в полном объеме, необходимости в снижении доз химиопрепаратов либо отмены проводимого курса ХТ.

Как следует из рис.1, до начала лечения степени ГТ по группам распределились следующим образом: в 1 группе преобладали пациенты с 1 степенью ГТ (65,72%). Во 2 и 3 группе примерно у половины пациентов (у 50,00% в группе 2 и 48,49% в контрольной группе) была зарегистрирована ГТ 2 степени.

После 8 недель терапии сопровождения гепато-протекторами (рис.2) ни у одной из исследуемых пациенток в группе 1 и 2 не была зарегистрирована ГТ 2 степени по сравнению с группой контроля, в которой у большинства пациенток сохранялась выявленная на 0 неделе исследования 2 степень ГТ. В 1 и 2 группе к моменту окончания исследования в большинстве случаев определялось отсутствие ГТ (у 57,14% больных в группе 1 и у 59,38% пациенток в группе 2, соответственно).

Динамика биохимических показателей

До начала лечения во всех исследуемых группах отмечалось повышение среднего значения уровня

Необходимость коррекции режима химиотерапии по ¿

АЛТ, причем, в группах с гепатоцеллюлярным типом ЛПП это среднее значение (2,95±0,10 ммоль/л в группе 2 и 2,89±0,11 ммоль/л в группе контроля) было достоверно выше, чем в группе 1 - с холестати-ческим типом ЛПП, среднее значение АЛТ в которой составило 1,20±0,07 ммоль/л. К 4 неделе исследования в 1 группе исследования средний уровень АЛТ снизился в 1,4 раза (р<0,001), а к 8 неделе - в 2,22 раза по сравнению с исходным уровнем (р<0,001). В группе 2 в период с 0 по 8 неделю произошло снижение среднего значения АЛТ в 2 раза (р<0,001), а в период с 4 по 8 неделю - в 4,68 раз (р<0,001). В группе контроля не только не возникло уменьшения среднего значения показателя АЛТ к 8 неделе исследования, но, наоборот, была отмечена отрицательная динамика, заключающаяся в повышении среднего значения АЛТ, однако это повышение было статистически недостоверным (р>0,05).

Также в ходе исследования мы определяли динамику средних значений ЩФ по группам (табл.5). Так, на 0 неделе исследования во всех группах отмечалось повышение среднего значения ЩФ, однако в группе с холестатическим типом ЛПП оно было достоверно выше (р<0,001), чем в группах 2 и 3 - с гепатоцеллюлярным типом ЛПП, и составило 594,35±33,39 е/л.

В процессе лечения (на 4 неделе) была отмечена положительная динамика в группах 1 и 2, заключающаяся в снижении среднего значения уровня ЩФ

Табл. 6.

■уппаму больных РМЖ и РЯ

1 группа 2 группа 3 группа

(п=35) (п=32) (п=33)

Урсофальк Гептрал Группа контроля

п % п % п %

Отсрочивание курсов ХТ 1 2,86 1 3,13 3 9,09

Снижение доз химиопрепаратов 2 5,71 1 3,13 8 24,24

Химиотерапия в полном объеме 32 91,43 30 93,74 22 66,67

100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0%

■"■3 группа

2 группа

^ 1 группа

ПЭ 2 ст. ПЭ 1 ст. мин. ПЭ ПЭ 0 ст.

6,06% 60,61% 30,30% 3,03%

0% 18,75 31,25% 50,00%

0% 20,00% 31,43% 48,57%

Рис. 4. Распределение степеней печеночнойэнцефалопатиипо группампослелечения

в группе 1 - в 2,4-3 раза (р<0,001), а в группе 2 - в 2,01 раза (р<0,001) по сравнению с исходными значениями в данный группах. В последующие 4 недели лечения (с 4 по 8 неделю исследования] также было выявлено снижение сроднего уровня ЩФ, более выражонное в зрупзе 1. Так, в 1 группе проиио-шло снижение уровня ЩФ в 1,96 раз (р<0,001), а в группе 2 - в 1,34 раза (р<0,001) по сравнению со значениями, полученными на 4 неделе исследования. В контрольной группе ни на 4, ни на 8 неделе не было зарегистрировано статистически достоверных различий с исходными уровнями ЩФ, полученными на 0 неделе исследования.

Степени печеночной энцефалопатии

По результатам теста на критическую частоту мельканий в начале исследования (на 0 неделе) было вышвлено практичоски одинаковое распределение степеней ПЭ по группам (рис.3). Так, у большинства пациентек во всех группах быеа зереги-стрироуона ПЭ 1 степени (ус 51,52% - в 1 группе и у 53,13% и 51,43% в группах 2 и 3, соответствзнно). Примерно у трети больных была выявлена минимальная ПЭ (рис.3).

Повторный тест на критическую частоту мельканий мы1 провели на 8 неделе исследования, результата которого представлены1 на риа.4.

Так, после лечения (на 8 ееделе) при мерно уз половины! пациентов в груепах, которы-з дополнительно получали терепию гепатопротекторами, Рыели получены нормальные результаты- теста на критическую частоту мельканпй, что говорит об отсутствии ПЭ (у 48,57% пациенток - рруппы1 и у 50,00% 2 группы). Кроме того, ни у одной ьз исследузмых пациенток группы1 1 и 2 к моменту окончания терапии не было зарегистрировано 2 степени ПЭ. Если говорить о контрольно й группе, то лишь у 1 пациентки (3,03%) результата теста на критическую частоту мельканий! свидетельствовали об отсутствии ПЭ, а у большинства (60,61%) пациенток быта зарегистри-

рована 1 степенл ПЭ.

Кроме ззго, мы1 определили соотношение пациенток по группзм, которьне нуждались в изменении режим а ХТ, отмене курса ХТ или необходимо сти снижения дезы хи миопрепаратов (табл. 6).

о гру<нз 1, которая получнва в качестве терапви сопровождения «Урсофальк», всего одной пациентке (2,86%) пришлось отсрочить курс ХТ, 2 (5,71%) пациентки нуждались в снижении доз химиопрепа-ратов. В группе 2, получавших «Гептрал» в качестве гепатопротектора, 1 (3,13%) пациентке пришлось прервать курс ХТ и 1 (3,13%) пациенке - снизить дозы химиопрепаратов, в то время как в группе контроля, которая не принимала дополнительно гепа-топротекторы, у 3 (9,09%) пациенток ХТ пришлось прервать и отложить в связи с гепатотоксичностью и побочными эффектами, а 8 (24,24%) пациенток нуждалиеь е снижении док химиопрепаратов.

Выводы

1. Препарат УДХК «Урсофальк» и адеметионин («Гептрал») оказались эффективными средствами для медикаментозной коррекции ЛПП у пациенток с онкзаогическими заболевавиями, окары-воя понс-жительное сувяние нл КЖ больных и способствуя более быстрому ьотранению симптомов нстено-вь-гетативнооо, диспептического и болееоло виндро-мов.

2. Терапия сопровождения гепатопротекторами («Урсофальком» и «Гептралом») приводит к снижению енеьени гепатотоксичьасти химиотерапьи, а тькже к снвженвю степени печеночной энцофалв-патии.

3. Гепатопротекторная терапия во время химиотерапии способствует улучшению психического состояния больных, что выражается в уменьшении частоты встречаемости чувства тревоги и подавленности.

4. Использование Гептрала при гепатоцеллю-

лярном типе ЛПП и препаратов УДХК («Урсофаль-ка») при холестатическом типе ЛПП на протяжении 8 недель в качестве сопроводительной терапии у пациентов с раком молочной железы и раком яичников позволяет достичь быстрого снижения уровня биохимических показателей (АЛТ, ЩФ) и провести запланированную химиотерапию без отклонений от протокола.

Литература

1. Ушкалова ЕЕА. Лекарственные поражения печени / ЕЕА. Ушкалова // Врач.. - 2007. - № 3. - С. 22-26.

2. Ларионова В. Б. Гепатотоксичность лекарственных препаратов у онкологических больных / В. БЛарионова, Э.Г. Горожанская, О.А. Коломейцев // Вестник интенсивной терапии. - 2004. - №3 (Интенсивная терапия в онкологии). - С.1 - 10.

3. FloydJ. Hepatotoxicity of chemotherapy / J. Floyd, I. Mirza, B. Sachs, M.C. Perry // Semin. Oncol.. - 2006. - Vol.33 (I). - P. 50 - 67.

4. Семиглазов В.Ф. Адъювантное химиолучевое лечение рака молочной железы / В.Ф. Семиглазов, В.В. Семиглазов // Практическая онкология. - 2008. - №1. - С.9- 15

5. Казюлин А.Н. Лекарственная гепатотоксичность при проведении противоопухолевой химиотерапии онкологических заболеваний и возможности ее коррекции / А.Н. Казюлин, Л.З. Вельшер, Н.Н. Данилевская, ЕА. Маевская // Фарматека.. - 2012. - № 8. - С. 37- 44.

6. Буеверов А.О. Возможности клинического применения урсодезоксихо-левой кислоты / А.О. Буеверов // Consilium medicum. - 2005. - Т. 7, № 6. - С. 28-34.

7. Снеговой А.В. Эффективность Гептрала в лечении печеночной токсичности, обусловленной цитостатической химиотерапией / А.В. Снеговой, Л.В. Манзюк // Фарматека. - 2010. - № 6. - С. 1-5.

8. Beuers U. Drug insight: mechanisms and sites of action of ursodeoxycholic acid in cholestasis / U. Beuers // Nat. Clin Pract Gastroenterol Hepatol. -2006. - Vol. 3. - Р.318 - 328.

9. Fiorelli G. S-adenosylmetionine in treatment of intrahepatic cholestasis of chronic liver disease: A field trial. / G. Fiorelli // Curr Ther Res. - 1999. - Vol. 60 (6). - P. 335 - 348.

10. Lara^idis K.N. Ursodeoxycholic acid: «mechanisms of action and clinical use in hepatobiliary disorders» / K.N. Larazidis, G.J. Gores, K.D. Lindor // J. Hepatology. - 2001. - Vol. 35. - P. 134 - 136.

Тактика ведения пациентов с онкологическими заболеваниями и лекарственными поражениями печени

И.Л. Кляритская, Е.В. Максимова

Ключевые слова: гепатотоксичность, лекарственные поражения печени, химиотерапия, гепатопротекторы

Актуальность темы. Возникновение гепатотоксичности в период противоопухолевой терапии диктует необходимость более активных лечебных мероприятий, направленных на профилактику и лечение данного осложнения. С точки зрения доказательной медицины, к числу наиболее эффективных препаратов для лечения лекарственных поражений печени (луп), внутрипеченочного холестаза относятся препараты урсодезоксихолевой кислоты (УДХК) и адеметионин.

Цель: изучить влияние гепатопротекторов различных групп на проявления гепатоцеллюлярного и холестатического типов луп у больных раком молочной железы (РМЖ) и рак яичников (РЯ).

Материал и методы. В исследование было включено 100 пациенток с РМЖ и РЯ, в которых химиотерапия (ХТ) впервые сопровождалась развитием гепатотоксичности.

В зависимости от выбранной стратегии лечения пациенты были разделены на следующие группы: в 1 группу (п = 35) вошли пациенты с холестатическим вариантом луп, получавших терапию урсофальк из расчета 23 мг / кг массы тела в течение 2 месяцев; в 2 группу (п = 32) мы включили пациентов с гепатоцеллюлярной типом луп, которые в качестве терапии сопровождения получали S-аденозилметионин рег os в дозе 400 мг 3 раза в день в течение 2 месяцев; в 3 группу (п = 33) - группу контроля - вошли пациенты с гепатоцеллюлярной типом ЛПП, которые во время проведения курсов химиотерапии не получали гепатопротекторную терапию. Эффективность выбранных стратегий лечения оценивалась по следующим параметрам: клинические проявления, изменения качества жизни по опроснику EORTC - QLQ - С 30; изменения степени гепатотоксичности (ГТ); динамика биохимических показателей (АлАТ и ЩФ) динамика степени печеночной энцефалопатии (по данным теста на критическую частоту мелькания), возможность проведения курса ХТ в полном объеме.

Результаты и их обсуждение. Симптомы астено-вегетативного и диспептического

синдромов имели тенденцию к снижению (на 4 недели) и почти полностью исчезли до окончания лечения (на 8 неделе) в 1 и 2 группах пациентов), по сравнению с группой контроля. Чувство беспокойства и подавленность к моменту окончания исследования почти не беспокоила пациенток 1 и 2 групп. В группах 1 и 2 отмечалось статистически достоверное увеличение показателя качества жизни (86,64 ± 0,91% против 72,02 ± 1,13%, р <0,001 - в 1 группе 85,27 ± 0,83% против 70,17 ± 1,30%, р <0,001 - во 2 группе на 8 и 0 неделях, соответственно) по сравнению с группой контроля, в которой не было выявлено достоверных различий между показателем качества жизни на 8 и 0 неделях исследования.

На 8 неделе в одной из исследуемых пациенток в группе 1 и 2 не была зарегистрирована ГТ 2 степени по сравнению с группой контроля, в которой у большинства пациенток сохранялась обнаружена на 0 неделе исследования 2 степень ГТ. В 1 и 2 группе к моменту окончания исследования в большинстве случаев определялось отсутствие ГТ (в 57,14% больных в группе 1 и в 59,38% пациенток в группе 2, соответственно).

Использование в качестве терапии сопровождения препаратов «Урсофальк» и «Гептрал» позволило достичь нормального уровня АЛТ до 8 недели лечения в 77,14% в группе 1 и в 71,87% в группе 2. Достоверное снижение уровня ЛФК и нормализация этого показателя наблюдалась в 85,71% пациентов в группе 1 и в 87,50% в группе 2.

По результатам теста на критическую частоту мелькания, на 0 неделе у большинства пациенток во всех группах была зарегистрирована печеночная энцефалопатия (ПЭ) 1 степени. После лечения у 48,57% пациенток 1 группы и у 50,00% 2 группы были получены нормальные результаты теста на критическую частоту мелькания, что говорит об отсутствии ПЭ.

Химиотерапию в полном объеме смогли провести 91,43% пациентов 1 группы и 93,74% пациентов 2 группы против 66,67% пациентов группы контроля (р <0,05). Выводы: Препарат УДХК «Урсофальк» и адеметионин («Гептрал») оказались эффективными средствами для медикаментозной коррекции луп у больных раком молочной железы и рак яичников, что позволило провести запланированную химиотерапию без отклонений от протокола.

Тактика ведення пащен^в з онколопчними захворюваннями та лжарськими ураженнями печшки

1.Л. Кляритська, О.В. Максимова

Актуальшсть теми. Виникнення гепатотоксичносп в перюд протипухлинно! терапп' диктуе необхщшсть бшьш активних лжувальних заход1в, спрямованих на профилактику та лжування даного ускладнення. З точки зору доказово! медицини, до числа найбшьш ефективних препарат1в для лжування лжарських уражень печшки (ЛУП), внутршньопечшкового холестазу вщносяться препарати урсодезоксихолево! кислоти (УДХК) 1 адеметюнш. Мета: вивчити вплив гепатопротектор1в р1зних груп на прояви гепатоцелюлярного 1 холестатичного титв ЛУП у хворих на рак молочно! залози (РМЗ) 1 рак яечниюв (РЯ).

Матер1али 1 методи. У дослщження було включено 100 пащенток з РМЗ 1 РЯ, у яких х1мютератя (ХТ) вперше супроводжувалася розвитком гепатотоксичносп. Залежно вщ обрано! стратеги лжування пащенти були роздшеш на наступш групи: в 1 групу (п = 35) увшшли пащенти з холестатичним вар1антом ЛУП, яю отримували терашю Урсофальком з розрахунку 23 мг/кг маси тша протягом 2 мюящв; в 2 групу (п = 32) ми включили пащент1в з гепатоцелюлярним типом ЛУП, яю в якосп терапп' супроводу отримували S-аденозiлметiонiн рег os в доз1 400 мг х 3 рази на день протягом 2 м^ящв; у 3 групу (п = 33) - групу контролю -увшшли пащенти з гепатоцелюлярним типом ЛПП, яю шд час проведення курав хiмiотерапii' не отримували гепатопротекторну тератю. Ефектившсть обраних стратегш лжування оцшювалася за наступними параметрами: клтчш прояви; змши якосп життя за опитувальником ЕО-етс - фЬф - С 30; змши ступеня гепатотоксичносп (ГТ); динамжа бiохiмiчних показниюв (АЛТ i ЛФ); динамжа ступеня печшково! енцефалопатп (за даними тесту на критичну частоту миготшня) ; можлив^ть проведення курсу ХТ в повному обсязь

Результати та !х обговорення. Симптоми астено-вегетативного i диспептичного синдромiв мали тенденщю до зниження (на 4 тижня) i майже повшстю зникли до

закшчення лжування (на 8 тижш) в 1 i 2 групах пащенпв), у порiвняннi з групою контролю. Почуття неспокою i пригнiченiсть до моменту закшчення дослщження майже не турбувала пащенток 1 та 2 груп.

У групах 1 i 2 вщзначалося статистично достовiрне збшьшення показника якостi життя (86,64 ± 0,91% проти 72,02 ± 1,13%, р <0,001 - в 1 груш 85,27 ± 0,83% проти 70,17 ± 1,30%, р <0,001 - у 2 груш на 8 i 0 тижнях, вщповщно) у порiвняннi з групою контролю, в якш не було виявлено достовiрних вщмшностей мiж показником якосп життя на 8 i 0 тижнях дослщження.

На 8 тижш у жодно'1 з дослщжуваних пащенток у грут 1 i 2 не була зареестрована ГТ 2 ступеня у порiвняннi з групою контролю, в якш у бшьшосп пащенток зберталася виявлена на 0 тижш дослщження 2 ступшь ГТ. У 1 i 2 грут до моменту закшчення дослщження в бшьшосп випадюв визначалося вщсутшсть ГТ (у 57,14% хворих в грут 1 i у 59,38% пащенток у грут 2, вщповщно). Використання в якосп терапп супроводу препара™ «Урсофальк» i «Гептрал» дозволило досягти нормального рiвня АЛТ до 8 тижня лжування у 77,14% у грут 1 i у 71,87% в грут 2. Достовiрне зниження рiвня ЛФ i нормалiзацiя цього показника спостерталася у 85,71% пащенпв у грут 1 i у 87,50% в грут 2. За результатами тесту на критичну частоту миготшня, на 0 тижш у бшьшосп пащенток у bcíx групах була зареестрована печшкова енцефалопапя (ПЕ) 1 ступеня. Шсля лiкування у 48,57% пащенток 1 групи i у 50,00% 2 групи були отримаш нормальнi результати тесту на критичну частоту миготшня, що говорить про вщсутшсть ПЕ. Хiмiотерапiю в повному обсязi змогли провести 91,43% пащенпв 1 групи i 93,74% пащенпв 2 групи проти 66,67% пащенпв групи контролю (р <0,05). Висновки: Препарат УДХК «Урсофальк» i адеметюшн («Гептрал») виявилися ефективними засобами для медикаментозно! корекци ЛУП у хворих на рак молочно! залози та рак яечник1в, що дозволило провести заплановану хiмiотерапiю без вщхилень вiд протоколу. Ключовi слова: гепатотоксичшсть, лiкарськi ураження печiнки, хiмiоте-ратя, гепатопротектори

Clinical management of cancer patients and drug-induced liver disease

I.L. Klyarytskaya, E.V. Maksymova

Background. Occurrence of liver toxicity during cancer therapy necessitates a more active therapeutic measures aimed at prevention and treatment of this complication. From the point of view of evidence-based medicine, the most effective drugs for the treatment of DILD and intrahepatic cholestasis are Ursodeoxycholic acid and S-adenosylmethionine.

Aim: To study the effect of different hepatoprotectors on manifestations of hepatocellular and cholestatic types of DILD in patients with breast cancer (BC) and ovarian cancer (OC).

Materials and methods. We included 100 patients with ВС and OC who had chemotherapy first followed by the development of hepatotoxicity in the study. Depending on the chosen strategy of treatment, patients were divided into the following groups: Group 1 (n = 35) included patients with cholestatic type of DILD, who had been receiving Ursodeoxycholic acid 23 mg/kg for 2 months; Group 2 (n = 32) included patients with hepatocellular type of DILD, who had been receiving S-adenosylmethionine per os 400 mg 3 times a day for 2 months; Group 3 (n = 33) - the control group - consisted of patients with hepatocellular type of DILD, who did not receive hepatoprotectors during the course of chemotherapy.

The effectiveness of the treatment strategies was assessed by the following parameters: clinical manifestations, changes in quality of life (QL) by questionnaire EORTC - QLQ - C 30, changes in the degree of hepatotoxicity (HT), the dynamics of biochemical parameters (ALT and ALP), the dynamics of the degree of hepatic encephalopathy (HE) (according to the test on the critical flicker frequency), possibility to hold chemotherapy in full.

Results. Symptoms of astheno-vegetative and dyspeptic syndromes tended to decrease (on week 4) and almost completely disappeared by the end of treatment (on week 8) in groups 1 and 2, compared with control group. Anxiety and depression was not registered in groups 1 and 2 by the end of the study.

There was a statistically significant increase in QL in groups 1 and 2 (86,64 ± 0,91% vs. 72,02 ± 1,13%, p <0.001 - in group 1; 85,27 ± 0,83% vs. 70,17 ± 1.30%, p <0.001 - in group 2, and 0 for 8 weeks, respectively) compared with the control group, with no significant differences between QL on 0 and 8 weeks of the study. 2 degree of HT was

registered in none of the studied patients in group 1 and 2 on 8 week vs. control group, in which 2 degree of HT was registered in the majority of patients. Absence of HT was determined in most patients in groups 1 and 2 by the end of the study (in 57.14% of patients in group 1 and 59.38% of patients in group 2, respectively). Maintenance therapy with Ursodeoxycholic acid and S-adenosylmethionine allowed to achieve normal ALT levels in 77.14% patients in group 1 and 71.87% patients in group 2 on 8 week of treatment. Significant decrease in alkaline phosphatase, and the normalization of this parameter was observed in 85.71% of patients in group 1 and 87.50% in group 2.

1 degree of HE was registered in most patients in all groups on 0 week according to results on the critical flicker frequency test. Normal test results and the absence of HE were observed in 48.57% of patients in group 1 and 50.00% of patients in group 2 after treatment.

91.43% of the patients in group 1 and 93.74% in group 2 vs. 66.67% patients of the control group (p <0.05) were able to hold chemotherapy in full.

Conclusions: Ursodeoxycholic acid and S-adenosylmethionine have been effective tools for medical correction of DILD in patients with breast cancer and ovarian cancer, which allowed holding courses of chemotherapy without deviation from protocol. Keywords: liver toxicity, drug-induced liver disease (DILD), chemotherapy, hepatoprotectors